Prionen, Kalzium, Mikrobiota, Nahrungshormone und Alzheimer

Der Kampf gegen das Altern hat mehrere Richtungen. Eine davon sind altersbedingte neurodegenerative Pathologien, Alzheimer und Parkinson. Trotz der aktiven Untersuchung ihrer molekularen Mechanismen haben sie noch nicht gelernt, sich ihnen zu widersetzen. Und dies wird zu einem großen Problem für ältere Menschen, die am anfälligsten für Neurodegeneration sind. Misserfolge bei der Therapie gegen Neurodegeneration regen Wissenschaftler dazu an, nach anderen Schlüsselfaktoren zu suchen, die an der Pathogenese von Neuropathologien beteiligt sind. Wir werden einige von ihnen bei dieser Überprüfung berücksichtigen.

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form der Demenz bei älteren Menschen mit klinischen Manifestationen einer fortschreitenden kognitiven und funktionellen Beeinträchtigung. Nach offiziellen Angaben gibt es heute weltweit 47,5 Millionen Menschen mit Demenz. Jährlich werden 7,7 Millionen neue Fälle registriert. Und es wird erwartet, dass die Zahl der Demenzkranken bis 2030 auf 75,6 Millionen und bis 2050 auf 135,5 Millionen ansteigen wird. Heute wird das Alter als Hauptfaktor für die Erhöhung des AD-Risikos angesehen.

Pathologie AD ist normalerweise durch extrazelluläre Akkumulationen von β-Amyloidpeptiden (Aβ) in senilen Plaques und intrazellulären Ablagerungen von hyperphosphoryliertem Tau-Protein gekennzeichnet, das neurofibrilläre Verwicklungen bildet. Genetisch gesehen tragen Apolipoprotein E-Allele (APOE) (ε2, ε3 und ε4) verschiedene Risiken für die Entwicklung von AD. Personen mit dem ε-4-Allel haben ein erhöhtes Risiko im Vergleich zu Personen mit dem häufigeren ε3-Allel, während das ε2-Allel mit einem verringerten Risiko verbunden ist [1]. Vor nicht allzu langer Zeit stellte sich heraus, dass die Pathogenese von AD eine lange Geschichte haben kann und die Ablagerung von Amyloid im Gehirn den klinischen Symptomen um 10 bis 20 Jahre vorausgehen kann [2]. Es gibt Hinweise darauf, dass AD sowohl im Zentralnervensystem als auch in der Peripherie mit chronischen Entzündungen assoziiert ist [3-5]. Trotz einer langen Studie gibt es noch keine Behandlung für AD. Alle Versuche, eine wirksame Therapie zu schaffen, sind bisher gescheitert. Daher suchen Wissenschaftler nach neuen Ansätzen für diese Krankheit.



Abb. 1 Das charakteristische Fortschreiten spezifischer Proteinläsionen bei neurodegenerativen Erkrankungen, bestimmt aus Post-Mortem-Gehirntests. Amyloid-Beta-Ablagerungen bei Alzheimer-Krankheit; Tau-Protein bei Alzheimer; α-Synuclein bei Parkinson; und TDP-43 für Amyotrophe Lateralsklerose. Drei Stadien progressiver Neurodegeneration von links nach rechts mit weißen Pfeilen, die auf die angebliche Ausbreitung von Läsionen hinweisen [54].

Calcium und mitochondriale Dysfunktion

Im August dieses Jahres erschien in Nature Communications ein Artikel von John W. Elrod et al., "Die Verletzung des mitochondrialen Kalziumabflusses trägt zum Fortschreiten der Krankheit in Modellen der Alzheimer-Krankheit bei". Darin stellten die Autoren auf der Grundlage der erhaltenen Ergebnisse die Hypothese auf, dass mitochondriale Dysfunktion und Kalziumüberladung für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit von größter Bedeutung sind [6].

Als nächstes folgt ein Zitat aus der Veröffentlichung des Gesundheitssystems der Temple University zu diesem Artikel.

„Manchmal wird es umso schlimmer, je mehr eine Person versucht, ein scheinbar unbedeutendes Problem zu lösen. Es stellt sich heraus, dass die Zellen ähnlich verhalten und der Versuch, das zu kompensieren, was als geringfügiger Mangel oder Funktionsstörung beginnt, schrecklich werden kann.
Im Fall von Alzheimer zeigten die Forscher, dass die Umgestaltung des mitochondrialen Kalziumtransports - was ein Versuch der Zellen zu sein scheint, die verringerte Energieproduktion und metabolische Dysfunktion zu kompensieren - zunächst nützlich sein kann und schließlich nicht adaptiv wird und zu einer Verringerung der Mitochondrienfunktion und der kognitiven Fähigkeiten beiträgt .

Eine neue Studie, die in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurde, ist die erste, die nicht adaptive Veränderungen des Kalziumtransports in Mitochondrien - Energie erzeugenden Zellen - mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit in Verbindung bringt.
So erklärt der Studienleiter John W. Elrod das Wesentliche der Entdeckung: „Amyloidablagerung und Tau-Pathologie werden als Hauptursachen für die Alzheimer-Krankheit angesehen und sind daher die Hauptrichtung für die Entwicklung der Therapie. Wichtige klinische Studien, die auf diese Wege abzielen, sind jedoch überall gescheitert. “

„Bisher hat jedoch niemand die Auswirkungen eines veränderten Kalziumtransports untersucht
zu und von Mitochondrien über das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit. Unsere aktuelle Studie liefert die fehlende Verbindung zwischen diesen beiden Hypothesen für die Pathogenese von Alzheimer. “

Der Calciumtransport in Mitochondrien spielt eine wichtige Rolle in vielen zellulären Funktionen und erfordert die effektive Beteiligung mehrerer Proteine. Einer der Schlüsselregulatoren dieses Prozesses ist ein als NCLX bekanntes Protein, das zuvor im J. Elrod-Labor als Teilnehmer an der Regulation des Calciumtransports aus Herzzellen entdeckt wurde. Die NCLX-Expression ist auch wichtig für den mitochondrialen Calciumtransport in Neuronen.

In einer neuen Studie untersuchten John W. Elrod und Kollegen die Rolle der mitochondrialen Calciumaufnahme durch Neuronen bei der Alzheimer-Krankheit. Zu diesem Zweck verwendete das Team ein Mausmodell der Alzheimer-Krankheit, bei dem Tiere drei Genmutationen besaßen, die eine altersbedingte Pathologie verursachen, die mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit beim Menschen vergleichbar ist.

Als Mäuse mit drei Mutationen älter wurden, beobachteten die Forscher eine stetige Abnahme der NCLX-Expression. Diese Abnahme ging mit einer Abnahme der Expression von Proteinen einher, die die Akkumulation von mitochondrialem Calcium begrenzen, was zu einer verheerenden Calciumüberladung führt. Der Verlust von NCLX war auch mit einer erhöhten Produktion von zellschädigenden Oxidationsmitteln verbunden.

Um die physiologische Bedeutung des NCLX-Verlusts besser zu verstehen, unterdrückten die Wissenschaftler die Expression von NCLX im Gehirn von Alzheimer-Mäusen vollständig. Die Analyse des Gehirngewebes dieser Mäuse zeigte, dass eine Abnahme von NCLX und ein anschließender Verlust des Calciumabflusses aus Mitochondrien die Akkumulation von Amyloid-Beta und Tau-Pathologie beschleunigen.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine schlecht angepasste Umgestaltung von Pfaden zum Ausgleich der Dysregulation von Kalzium, die zur Aufrechterhaltung der Energieproduktion in Zellen entwickelt werden kann, zu neuronalen Dysfunktionen und zur Pathologie der Alzheimer-Krankheit führt. Darüber hinaus weisen unsere Daten darauf hin, dass die Amyloid-Beta-Akkumulation und die Tau-Pathologie beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit tatsächlich unter der mitochondrialen Dysfunktion liegen, was eine neue therapeutische Richtung eröffnet. “ [7]

Darmmikrobiota und Ernährung

Neben Mitochondrien und Kalzium beeinflussen möglicherweise auch eine Diät und Darmmikrobiota die Entwicklung von AD signifikant. Seit 2014 haben Forscher die potenzielle Rolle pathogener Mikroben, einschließlich des Darms, bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von AD gezeigt. Wie bereits heute bekannt, ist die Darmmikrobiota ein wichtiger Bestandteil der menschlichen Gesundheit. Darmmikroben erfüllen Schlüsselfunktionen für die menschliche Gesundheit, einschließlich Energieextraktion, Biosynthese von Vitaminen, Schutz vor übermäßigem Wachstum von Krankheitserregern usw. Die mikrobielle Besiedlung des Darms erfolgt während der Geburt, ist im Säuglingsalter sehr dynamisch und entwickelt sich im Alter von etwa 3 Jahren zu einer erwachsenen Struktur.

Es wurde festgestellt, dass Veränderungen in der Zusammensetzung eines komplexen mikrobiellen Ökosystems mit der Entwicklung verschiedener Magen-Darm- und Stoffwechselerkrankungen verbunden sind, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, Fettleibigkeit, Insulinresistenz und Diabetes [8]. In jüngster Zeit wurde dem Einfluss der Darmmikrobiota auf die Funktion des Zentralnervensystems, das oft als Darmachse - das Gehirn - bezeichnet wird, große Aufmerksamkeit gewidmet. Veränderungen im Darmmikrobiom sind mit neurologischen Zuständen verbunden, einschließlich Autismus-Spektrum-Störungen, Multipler Sklerose und Parkinson-Krankheit [9-11].

Studien an AD-Tiermodellen haben gezeigt, dass Veränderungen der Darmmikrobiota die Amyloidablagerungsrate beeinflussen können [12, 13]. Bei Menschen mit AD beobachteten Wissenschaftler eine Abnahme der mikrobiellen Vielfalt des Darmmikrobioms im Gegensatz zu einer Kontrollgruppe, die aus Menschen jeden Alters und Geschlechts bestand. Es wurden Unterschiede zwischen den Bakterientypen festgestellt, einschließlich einer Abnahme der Firmicutes und Actinobacteria (einschließlich Bifidobacteriaceae) und einer Zunahme der Bacteroidetes im Mikrobiom von Menschen mit AD [14].

Zusammen mit anderen Faktoren kann die Ernährung eine Rolle bei der AD-Pathologie spielen. Ein erhöhtes Risiko, an Demenz zu erkranken, ist mit einer Ernährung verbunden, die reich an gesättigten Fetten und einfachen Kohlenhydraten ist, was als „westliche“ Ernährung bezeichnet wird. Umgekehrt sind Diäten mit einem hohen Gehalt an einfach und mehrfach ungesättigten Fetten, Gemüse, Obst und fettarmen Proteinen mit einem verringerten AD-Risiko verbunden [15-17].

2013 hat die UNESCO die Mittelmeerdiät in die „Repräsentantenliste des immateriellen Kulturerbes der Menschheit“ aufgenommen [18]. Die mediterrane Ernährung ist eine ausgewogene Ernährung, die sich durch eine hohe Aufnahme von Ballaststoffen, Olivenöl, Obst, Nüssen, Gemüse und Getreide auszeichnet. mäßiger Verzehr von Fisch und Geflügel; geringer Verbrauch von Milchprodukten, rotem Fleisch, Fleischprodukten und Süßigkeiten. Sowie der Konsum von Wein in Maßen [19]. Es wurde festgestellt, dass die Mittelmeerdiät mit einer Abnahme der Häufigkeit bestimmter chronischer Krankheiten wie Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, Krebs, Herz-Kreislauf- und neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer, verbunden ist [17, 20, 21].

Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen unklar bleiben, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass die Modulation des Darmmikrobioms und der mikrobiellen Metaboliten einer der möglichen Faktoren ist, die die gesundheitlichen Auswirkungen der Mittelmeerdiät vermitteln [20, 22].

Bei Menschen mit leichten Kongestivitätsstörungen haben Wissenschaftler herausgefunden, dass bestimmte Bakterien mit Markern der Alzheimer-Krankheit in der Liquor cerebrospinalis assoziiert sind. Eine modifizierte mediterrane ketogene Diät (MMKD) veränderte die Darmmikrobiome und verringerte die Spiegel eines der Hauptmarker von AD, Aß42. MMKD wurde auf Kohlenhydrate reduziert, wobei der Hauptteil der Ernährung Fette und Proteine ​​aus Olivenöl und Fisch waren. Verschiedene Mechanismen der Wirkung der ketogenen Diät, einschließlich einer Abnahme der neuronalen Hypererregbarkeit, einer Zunahme des mitochondrialen Metabolismus, einer Abnahme des oxidativen Stresses und einer Hemmung von mTOR, können pathologische Prozesse bei AD beeinflussen [23].

Nach 6-wöchiger MMKD-Diät zeigten Teilnehmer mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, die häufig der AD vorausgehen, eine Abnahme des Laktats und eine Zunahme des Butyrats sowie positive Veränderungen des Darmmikrobioms und eine Abnahme der Cerebrospinalflüssigkeit Aß42 [24].

Zur Bestätigung der wichtigen Rolle von Darmmikrobiota bei der Pathogenese von AD wurden in diesem Jahr sofort drei Studien zur Transplantation von Stuhlmikrobiota veröffentlicht. Normale Darmmikrobiota von gesunden Mäusen wurden mit dem AD-Modell in transgene Mäuse transplantiert. In allen Fällen trat eine deutliche Verbesserung des Zustands von Tieren mit AD auf: „Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Verwendung von FMT (fäkale Mikrobiota-Transplantation) das kognitive Defizit verbessern und die Ablagerung von Amyloid (Aβ) im Gehirn von transgenen (Tg) APPswe / PS1dE9-Mäusen verringern kann. Diese Verbesserungen gingen mit einer Abnahme der Tau-Protein-Phosphorylierung und der Aβ40- und Aβ42-Spiegel einher. Wir beobachteten eine Zunahme der synaptischen Plastizität bei Tg-Mäusen, während die PSD-95-Proteinexpression und die Synapsin I-Expression nach FMT zunahmen. Wir beobachteten auch eine Abnahme der COX-2- und CD11b-Spiegel bei Tg-Mäusen nach FMT. Wir fanden auch, dass die Verwendung von FMT Veränderungen in der Darmmikrobiota und den SCFAs (kurzkettigen Fettsäuren) verursachte. Daher kann FMT eine potenzielle therapeutische Strategie für AD sein “[42-44].

Prionennatur von Neuropathologien

Auch in diesem Jahr gab es eine weitere wichtige Neuigkeit zu Alzheimer. Die erste prospektive Studie wurde veröffentlicht, die ein erhöhtes AD-Risiko nach einer Bluttransfusion zeigt. Die Studiengruppe bestand aus 63.813 Patienten, bei denen eine Bluttransfusion durchgeführt wurde, und der gleichen Anzahl von Personen in der Kontrollgruppe. Die Nachbeobachtungszeit betrug 10 Jahre. Die Ergebnisse zeigten, dass Menschen, die sich einer Bluttransfusion unterzogen haben, ein 1,73-fach höheres Demenzrisiko und ein 1,37-fach höheres Alzheimer-Risiko haben als diejenigen, die dies nicht getan haben. Patienten, die eine Transfusion gewaschener roter Blutkörperchen erhielten, hatten ein 2,37-mal höheres Risiko, an Demenz zu erkranken, als Patienten, die dies nicht taten [45].

Obwohl die Autoren in ihren Schlussfolgerungen vorsichtig sind, kann einer der möglichen Gründe für diese wichtige Entdeckung die Prionnatur der Alzheimer-Krankheit sein. Und das ist es wert, näher erläutert zu werden.

Eine der ersten bahnbrechenden Arbeiten zu diesem Thema wurde bereits 2015 in der Zeitschrift Nature veröffentlicht. Sebastian Brandner und Kollegen untersuchten post mortem Gehirnproben von Menschen, die an der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder der "Rinderwahnsinnskrankheit" gestorben waren. Diese Krankheit hat eine Prionennatur. Menschen, deren Gehirn von Wissenschaftlern untersucht wurde, wurden durch Injektionen von mit Prion infiziertem Wachstumshormon infiziert. Sie hatten ein Durchschnittsalter von 36-51 Jahren und neben Prionen enthielt ihr Gehirngewebe Ansammlungen von Amyloid Beta. Alle diese Menschen hatten keine genetische Veranlagung für die Alzheimer-Krankheit. Darüber hinaus untersuchten die Wissenschaftler 116 Patienten mit anderen Prionkrankheiten des gleichen Alters und über 10 Jahren. Keiner der untersuchten zeigte Amyloid-Beta-Akkumulationen im Gehirn. Dies ermöglichte es Wissenschaftlern anzunehmen, dass Amyloid Beta im Gehirn von Menschen mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit aus demselben Grund wie Prionen auftrat - als Folge einer Infektion mit Wachstumshormonen durch infizierte Injektionen [46].

Im Jahr 2018 kamen zwei weitere Arbeiten dieses Wissenschaftlerteams heraus. Nature veröffentlichte ihren Artikel, in dem sie die Ergebnisse einer Studie über Wachstumshormonproben aus der menschlichen Hypophyse berichteten, die die Entwicklung einer Prionkrankheit verursachten. „Angesichts der Bedeutung unserer Hypothese für die öffentliche Gesundheit haben wir mit der Identifizierung und biochemischen Analyse von Archivfläschchen mit c-hGH (Wachstumshormon) begonnen. Hier zeigen wir, dass bestimmte Chargen von c-hGH, die von Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Pathologie und Aβ-Clustern verwendet wurden, signifikante Mengen an Aβ40-, Aβ 42- und Tau-Proteinen aufweisen. Und dieses Material kann bei Mäusen, die das humane Amyloid-Vorläuferprotein exprimieren, die Bildung von Aβ-Plaques und eine cerebrale Amyloid-Angiopathie verursachen. Diese Ergebnisse bestätigen das Vorhandensein von Aβ in archivierten c-hGH-Fläschchen und stimmen mit der angeblichen iatrogenen (dh durch medizinische Verfahren vermittelten) Übertragung der Aβ-Pathologie auf den Menschen überein “, schließen die Autoren der Studie [47].

In der zweiten Arbeit des gleichen Jahres haben S. Brandner et al. lieferte Daten, die die Möglichkeit einer Infektion mit Beta-Amyloiden während neurochirurgischer Operationen zeigen. „Hier stellen wir vier Patienten vor, die sich im Kindes- oder Jugendalter neurochirurgischen Eingriffen unterzogen haben und etwa drei Jahrzehnte später eine intrazerebrale Blutung erhielten, die durch eine schwere cerebrale Amyloid-Angiopathie (CAA) verursacht wurde. Keiner dieser Patienten hatte pathogene Mutationen im Zusammenhang mit der frühen Entwicklung der Aβ-Pathologie. Darüber hinaus haben wir in der Literatur vier Patienten mit neurochirurgischen Eingriffen in der Vorgeschichte und anschließender Entwicklung von CAA identifiziert “[48].

Ein Jahr zuvor war eine sensationelle Studie chinesischer Wissenschaftler eine Sensation. Der Blutfluss wurde in gesunden und transgenen Mäusen mit AD kombiniert, was zu Amyloid-Beta-Ansammlungen bei normalen Wildtieren im Gehirn führte. Tatsächlich trat eine Amyloidinfektion durch das Blut von einem kranken Tier zu einem gesunden auf. „In dieser Studie fanden wir unter Verwendung eines Parabiosemodells zwischen transgenen APsswe / PS1dE9-AP-Mäusen und ihren wilden Gegenstücken, dass menschliches Aβ, das von transgenen AD-Modellmäusen stammt, in den Blutkreislauf gelangt und sich im Gehirn von Wildtyp-Mäusen angesammelt hat und sich eine cerebrale Amyloid-Angiopathie gebildet hat und Aβ-Plaques nach einer 12-monatigen Parabiose. Pathologien vom Typ AD, die mit der Akkumulation von A & bgr; assoziiert sind, einschließlich Tau-Hyperphosphorylierung, Neurodegeneration, Entzündung und Mikrohämorrhagien, wurden im Gehirn von parabiotischen Wildtyp-Mäusen gefunden. Soweit wir wissen, ist unsere Studie die erste, die zeigt, dass aus dem Blut stammendes Aβ in das Gehirn eindringen, mit Aβ assoziierte Pathologien bilden und ein funktionelles Defizit an Neuronen verursachen kann “[49].

Das Gewicht dieser Hypothese über die Möglichkeit einer Infektion und die weitere Ausbreitung von Beta-Amyloid nach dem Prion-Prinzip ergibt sich aus der Tatsache, dass sie vom Entdecker der Prionen, dem Nobelpreisträger Stanley Pruziner, unterstützt wird. 2019 erschien die Arbeit von S. Pruziner und seinen Kollegen in Science Translational Medicine, in der sie neue Beweise für diese Hypothese lieferten [50].

Was Aufmerksamkeit erregt: Die zweit- und dritthäufigste Neuropathologie nach AD, die Parkinson-Krankheit und die amyotrophe Lateralsklerose, sind möglicherweise auch prionartig im Körper verteilt. Und dazu gibt es eine Reihe von Studien [51, 52]. So treten Cluster von Alpha-Synuclein, dem Hauptteilnehmer der Parkinson-Krankheit, wie in einer kürzlich erschienenen Arbeit aus dem Jahr 2019 beschrieben, zuerst im Darm auf und bewegen sich dann durch andere Gewebe wie Prionen. , - , , 20 . “ , . , , , , , — . — , . , , , , ” — , P. Borghammer [53].

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