Epigenetische Stunden des Alterns - und doch ticken sie! ...

Was ist eine epigenetische Uhr, die ich einmal geschrieben habe ? Kurz gesagt, heute ist es der beste Indikator für das Bio-Alter, der den Pass genauer wiedergibt, wie viel wir noch zu leben haben. Warum sind epische Stunden so wichtig? Weil ich glaube, dass Altern ein epigenetisches Programm ist. Jemand nennt das meinen Glauben religiös. Ja, kein Problem, ich bin bereit, diese These als mein "Glaubensbekenntnis" zu betrachten. Na ja, oder "Symbol des Juras" - ich glaube, dass Altern das epigenetische Programm ist und den Tee bricht.

Schließlich glaube ich daran nicht nur so, sondern auf der Grundlage all der Daten, die heute in meinen Kopf passen. An dieser Stelle wird der epigenetischen Methylierungsuhr ein besonderer Platz eingeräumt. Es ist besonders, weil mit zunehmendem Alter bei Säugetieren die DNA - Methylierung nicht nur stochastisch "ausgewaschen" wird, wie man es von der Zufälligkeit dieses Prozesses erwarten kann, sondern sich häufig im Gegenteil verstärkt , was normalerweise mit einer Verringerung der Expression verschiedener benötigter Gene korreliert ( notwendig, weil dass sie, wenn sie nicht gebraucht würden, zumindest nach der Pubertät zunächst ausgeschaltet und mit zunehmendem Alter nicht reibungslos ausgeschaltet würden).

Im Allgemeinen tauchen im Bereich der Untersuchung der biologischen Mechanismen des Alterns ständig Beobachtungen einer altersbedingten Abnahme der Expression gewünschter Gene auf. Ein wenig später werde ich auf dieses Thema zurückkommen und einige Arbeiten vorstellen, die einen solchen Rückgang bei verschiedenen Arten zeigten.

Gleichzeitig wird auch der umgekehrte Vorgang beobachtet: Einige für uns völlig unnötige Gene, wie böswillige Retransposons, werden nicht nur in jungen Jahren ausgeschaltet, sondern in sieben Siegeln aufbewahrt. Aus irgendeinem Grund werden die Abzüge gedruckt, und diese „fünfte Spalte“ beginnt ihre Aktivität. unsere Gene mit ihren Kopien bombardieren. Dies führt zu einer Hyperaktivierung der angeborenen Immunität, dh zu der berüchtigten "Entzündung" - einer sterilen altersbedingten Entzündung -, die bei älteren Menschen und Tieren beobachtet wird.

Warum lässt unser Körper Transposons nach einem bestimmten Alter frei? In der Tat sehen wir am Beispiel anderer Gene, dass er durchaus in der Lage ist, die DNA-Methylierung mit zunehmendem Alter zu unterstützen oder sogar zu erhöhen. Und für Keimzellen, die nach der Befruchtung gezwungen sind, ihre Methylierung auf Null zu setzen, verfügt der Körper über einen weiteren Abwehrmechanismus gegen schädliche „Scherengene“ - die piRNA . Warum dürfen Transposons bei Sonnenuntergang im reproduktiven Alter aus dieser Kontrolle geraten? Was ist das für eine gleichgültige Konnektivität von Genen in Bezug auf den „verbrauchbaren Wels“, der seine Fortpflanzungsfunktion oder gezielte Phenoptose erfüllt hat?

Es scheint mir, dass der zweite. Ich werde erklären warum. In der Natur gibt es ein sehr aufschlussreiches Beispiel für soziale Tiere: Bienen, Ameisen, Termiten. Lassen Sie mich daran erinnern, dass die Fortpflanzungskaste bei einigen Termitentypen 80-120-mal länger lebt als ihre eineiigen Zwillinge, die den Arbeitsweg des Lebens beschritten haben. So zeigten die Autoren in einer Arbeit, dass der Uterus die gleiche Mega-Abwehr gegen Transposons hat, piRNA, die seit vielen Jahren aktiv ist und bei arbeitenden Personen innerhalb weniger Monate abnimmt:

"Es ist erstaunlich, dass die Gene aus dem PIWI-Interaktions-RNA (piRNA) -Pfad, von denen bekannt ist, dass sie [Transposons] in der Keimbahn von mehrzelligen Tieren zum Schweigen bringen, nur bei älteren Arbeitern unterdrückt wurden, nicht jedoch in der königlichen Kaste."

Okay, Transposons sind ein Thema für einen separaten Beitrag, und hier möchte ich auf die Methylierungsstunden zurückkommen und eine interessante Arbeit aus der Gruppe von Vadim Gladyshev im Detail analysieren, in der sie gründlich analysierten, was mit Methylierung passiert, wenn sie älter und älter werden (Mäuse). Zu diesem Zweck haben sie das Methylierungsprofil der Maus bereits zu 16 Zeitpunkten aufgenommen - dh fast alle 2 Monate eines kurzen Mauslebens. Und zwar nicht nur ein „Methylierungsprofil“ von einhundert oder zwei Stellen, sondern es wurden bis zu 800.000 verschiedene Methylierungsstellen untersucht, von denen sich etwas mehr als 20% mit dem Alter signifikant änderten.

Übrigens ist es erwähnenswert, dass die Autoren für ihren Artikel Daten zu altersbedingten Veränderungen des Maus-Methyloms verwendet haben, die von ihren Kollegen aus demselben Labor in einer früheren Arbeit erhalten wurden . In dieser ersten Arbeit wurde zum einen eine Mausmethylierungsuhr entwickelt, und zum anderen wurde gezeigt, dass diese Uhr von verschiedenen bereits bekannten Eingriffen zur Verlängerung der Lebensdauer der Maus (Kalorieneinschränkung und so weiter) verlangsamt wird. Diese Maus Gladyshev Methylierungsuhren wurden übrigens von Steve Horvath selbst , dem berühmtesten epigenetischen Uhrmacher, gelobt .

Ein wichtiger Artikel aus der Gladyshev-Gruppe

Wofür war mein „gläubiger“ Blick in dieser Arbeit zuallererst gefangen? Für diese Zeilen:

Unter den Promotoren fanden wir 102 Genkaskaden, die signifikant mit einer altersbedingten Abnahme der Methylierung assoziiert waren, und 1162 Kaskaden, die mit ihrer Zunahme assoziiert waren. Unter den Kaskaden mit reduzierter Methylierung befanden sich Kaskaden, die mit DNA-Reparatur, Immunprozessen und Entzündungen verbunden waren. In der wachsenden Gruppe waren die häufigsten Kaskaden mit Entwicklungsprozessen verbunden. Die mit dem Altern und lebensverlängernden Eingriffen verbundenen Kaskaden, wie Reaktionen auf Wachstumsfaktoren, insulinähnlichen Wachstumsfaktor und TGFβ, die MAPK-Kaskade, WNT- und Notch-Signalwege, die Stammzellregulation, die Reaktion auf Estradiol und die Regulation des Fettsäurestoffwechsels, wurden ebenfalls signifikant angereichert. sowie Transkriptionsregulationswege.

Wir untersuchten auch die Methylierung der Gene selbst und fanden 39 signifikante Kaskaden, die mit zunehmendem Alter an Methylierung verloren, und 987 Kaskaden, deren Methylierung zunahm . In den Genen beobachteten wir ähnliche Muster im Vergleich zu Promotoren. Kaskaden mit abnehmender DNA-Methylierung umfassten DNA-Reparatur, Immunfunktion und entzündungsbedingte Kaskaden. Zu den verstärkten Methylierungskaskaden gehörten verschiedene Entwicklungskaskaden sowie altersbedingte Kaskaden, einschließlich der Regulation der Zellalterung und -alterung, der Reaktion auf Wachstumsfaktoren wie TGFβ, Stammzellproliferation und -differenzierung, die MAPK-Kaskade, WNT, Notch-Signalisierung und metabolische Kaskaden Fettsäuren. Zusätzlich wurde [in dieser Gruppe] ein Weg entdeckt, der die DNA-Methylierung selbst, einschließlich des DNMT1-Gens, beinhaltete.

Das heißt, was sehen wir? Was die Genkaskaden betrifft, bei denen die Methylierung mit dem Alter zunimmt (was, wie ich mich erinnere, normalerweise mit einer Abnahme der Genexpression korreliert), so ist sie zehnmal höher als bei denen, bei denen die Methylierung abnimmt. Gleichzeitig ist es interessant zu sehen, dass die Methylierung einiger "Zahnräder" des Methylierungsmechanismus selbst, wie z. B. DNMT1, zunimmt, wobei eine der Funktionen darin besteht, Methylmarkierungen zu duplizieren, wenn DNA vom Anfangsstrang zum Strang repliziert wird. Vielleicht werden deshalb verschiedene schädliche Elemente, die in einem frühen Alter unter strenger Kontrolle stehen, allmählich „freigesetzt“, wenn die Wirksamkeit der Systeme, die ihre Methylierung unterstützen, abnimmt. Gleichzeitig ist es doppelt seltsam zu sehen, dass der Körper aus irgendeinem Grund genug Energie und Aufmerksamkeit hat, um zuvor aktive Gene wiederzuerkennen. Es ist eher seltsam für diejenigen, die nicht glauben, dass Gene gezielt versuchen können, genau diesen Organismus abzutöten. Für uns, die Zeugen der Phenoptose, ist alles logisch.

Aber weißt du was lustig ist? Dass die Autoren dieser Arbeit von der Stochastik überzeugt sind, dh von Menschen, die Altern nicht als Programm, sondern als zufällige Anhäufung von Schaden betrachten. So interpretiert einer der Mitautoren des Artikels Alexander Tyshkovsky:

Über die Uhr [Methylierung] und ihren Determinismus. Bei der Analyse spezifischer Änderungen des Methylierungsprofils mit dem Alter wurden zwei Hauptmuster festgestellt.

Der erste ist die Zunahme der Entropie (erklärt die Änderung des Methylierungsstatus mit dem Alter für mehr als die Hälfte der Stellen). Unbedingt wahrgenommene Stellen beginnen mit zunehmendem Alter zu demethylieren und umgekehrt. Sind diese Änderungen feststellbar? Ja natürlich Sind sie programmiert? Nein, weil sie durch reine Stochastik erklärt werden: Der Methylierungsgrad von vollständig wahrgenommenen Stellen kann nicht noch höher werden, er kann nur fallen (was passiert), dasselbe gilt auch für die Gegenseite. Mit anderen Worten, ihr Methylierungsstatus bewegt sich von verschiedenen Seiten in Richtung des Durchschnitts, was auf einen Rückgang der Kontrolle über den Methylierungsstatus zurückzuführen ist.

Das zweite Muster ist eine Abnahme der Methylierung (und eine Zunahme der Aktivierung) von Genen, die mit der Aufrechterhaltung des Körpers und der Reparatur von Schäden (z. B. DNA-Reparatur- und Immunantwortgene) verbunden sind. Ist das ein Programm? Ja Aber nicht altern, sondern mit zunehmendem Alter zunehmenden Schaden reparieren. Wenn das Auto defekt ist, bringt ihn der „programmierte“ Besitzer zur Autowerkstatt. Dies bedeutet jedoch nicht, dass es ein Autopannenprogramm gibt.

Wieder Entropie

Oh, diese Entropie. Hin und wieder taucht im Gespräch über das Altern auf. Nun, ja, ja, mit zunehmendem Alter nimmt die Entropie zu - und aus irgendeinem Grund mit sehr unterschiedlichen Geschwindigkeiten in verschiedenen Formen -, aber, wie ich bereits schrieb , nicht, weil sie aufgrund eines physikalischen Gesetzes dazu gezwungen ist, sondern weil es ihr die Gene erlauben und sogar in jeder Hinsicht helfen. Wenn Gene die Entropie des Körpers reduzieren müssen, können sie dies sehr gut - zum Beispiel während der Embryogenese oder wenn sie reifen. Einige Arten, sogar im Erwachsenenalter abgeschnittene Gliedmaßen, können wachsen, einschließlich des Kopfes, wie Planarier. Es wird jedoch einen separaten Beitrag zu diesem Phänomen geben, und wir kehren zu Alexanders These über Entropie zurück. Auf der Grundlage welcher Daten hat er solche Schlussfolgerungen gezogen?

Gemessen an den Grafiken in seinem Artikel, basierend auf diesen Daten für Mäuse:

_{(c) Shannon-Entropie der Stellen, die sich mit dem Alter signifikant ändern (oder nicht ändern).
(d) Shannon-Entropie der Stellen, die mit dem Alter signifikant zunimmt und abnimmt.}

... und diese Daten für Menschen:

_{Altersbedingte Entropieänderungen des menschlichen DNA-Methyloms.
(A) Shannon-Entropie der Stellen, die sich mit dem Alter in 651 menschlichen Proben im Alter von 19 bis 101 Jahren signifikant ändern (oder nicht ändern). Ein Permutationstest wurde durchgeführt, um den Unterschied in der Entropie zwischen sich ändernden und sich nicht ändernden Gruppen zu bestimmen.
(B) Shannon-Entropie der Stellen, die mit dem Alter in 651 menschlichen Proben im Alter von 19 bis 101 Jahren signifikant zunimmt und abnimmt. Ein Permutationstest wurde durchgeführt, um den Unterschied in der Entropie für zunehmende und abnehmende Gruppen zu bestimmen.}

Um ehrlich zu sein, sehe ich hier nicht viel Wachstum in der Entropie, besonders unter Menschen. Im Gegensatz dazu ist die durchschnittliche Entropie der Methylierungsstellen mit dem Alter überraschend stabil. Darüber hinaus nimmt an den Stellen des Menschen, an denen die Methylierung mit zunehmendem Alter abnimmt, die Entropie im Allgemeinen ab (der niedrigste Graph, blaue Punkte).

Erwähnenswert ist hier, dass die in den Grafiken gezeigte altersbedingte Abnahme der Entropie unserer Methylierung durchaus mit einem sehr interessanten Phänomen vereinbar ist: Nach 75-80 Jahren beginnt die Ausbreitung der Epigenetik bei verschiedenen Menschen, anstatt monoton zu wachsen, im Gegenteil abzunehmen. Zuerst haben sie es mit den Zwillingen gesehen:

„Es gibt experimentelle Beweise dafür, dass epigenetische Schwingungen bei sehr alten Menschen nicht mehr voneinander abweichen können. In Zwillingsstudien stieg die Variation der Methylierung des globalen Genoms allmählich auf 75 Jahre an, zeigte jedoch einen Abwärtstrend bei der ältesten Zwillingsgruppe (76–88 Jahre). “
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22621408

Und dann und nicht nur für sie:

„Die altersbedingte epigenetische Divergenz tritt paradoxerweise in späteren Lebensabschnitten in Konvergenz.

Wir stellen fest, dass sich das Gehirngewebe älterer Menschen (> 75 Jahre) epigenetisch und transkriptionell im Vergleich zu jüngeren Menschen ähnlicher wird. “
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-016-0946-8

Ich werde mir einige Texte erlauben - im Prinzip beobachten wir etwas Ähnliches im Leben. Die Streuung des Gesundheitsniveaus von Menschen in einer Kohorte von 50-60 Jahren ist ziemlich groß: In diesem Alter gibt es noch viele Zinger, aber im Alter von 80 Jahren sind fast alle Menschen ziemlich altersschwach. Vielleicht spiegelt dies die Dynamik der Methylierung wider. Tatsächlich ist das sehr traurig, denn es zeigt, dass wir, egal wie sehr wir uns bemühen, unsere Jugend durch einen gesunden Lebensstil zu erhalten, ab einem bestimmten Alter immer noch unsere weniger disziplinierten Altersgenossen in Bezug auf die Altersschwäche einholen werden. Das heißt, unsere Alterungspfade laufen zusammen.

Es ist übrigens lustig, dass die Konvergenz der Alterungspfade auch zwischen Arm und Reich zu spüren ist - Geld kann Ihre Überlebenschancen auf 75, aber nicht auf 100 erhöhen:


Okay, zurück zu unseren Mäusen und ihrer Entropie. Das Letzte, was ich zu diesem Thema sagen wollte, ist, dass bei genauem Hinsehen klar ist, dass der Entropiegrad ihrer Methylierung über die überwiegende Mehrheit des Mauslebens annähernd unverändert bleibt - fast bis zu 2 Lebensjahren (und die durchschnittliche Lebenserwartung einer Maus 2 Jahre beträgt) 5 Jahre). Hier sind die gleichen Mausdaten der Autoren, nur auf visuelleren Grafiken:

_{Altersbedingte Zunahme der Entropie des DNA-Methyloms.
(A) Shannon-Entropie von 141 C57BL / 6-Mausproben, berechnet für jede Stelle.
(B) Shannon-Entropie derselben Proben, berechnet nur für Stellen, die sich mit dem Alter signifikant ändern.}

Wenn Sie die rechten Teile der Grafiken mit der Hand schließen (nach 22-24 Monaten), ist fast kein Wachstum sichtbar.

Methylierung mit dem Alter

Nun, Gott segne sie mit Entropie. Schauen wir uns die Methylierung genauer an. Wie wahr ist die These, dass Methylierungsänderungen „durch reine Stochastik erklärt werden: Der Methylierungsgrad von vollständig wahrgenommenen Stellen kann nicht noch höher werden, er kann nur fallen (was passiert), das gleiche von der Gegenseite“ ? Hier ist ein sehr indikatives Diagramm der Methylierungsänderungen für alle Hunderttausende von Websites, die von den Autoren derselben Arbeit betrachtet wurden:
_{(a) Altersbedingte Veränderungen der DNA-Methylierung, dargestellt als Dichtediagramm für alle nachgewiesenen CpG-Stellen.
(b) Wie in (a), jedoch enthalten die Diagramme nur die CpG-Stellen, die sich mit dem Alter signifikant ändern.}

Auf der linken Seite befinden sich alle Websites im Allgemeinen und auf der rechten Seite nur diejenigen, die sich mit dem Alter erheblich verändert haben. Was sehen wir? Das globale Bild der Methylierung ändert sich mit dem Alter nur geringfügig: Auf der linken Grafik sind die blauen Kurven (junge Mäuse) von den roten (alte Mäuse) kaum zu unterscheiden. Und selbst wenn Sie nur die Standorte betrachten, die sich mit dem Alter erheblich ändern, unterscheidet sich das Bild nicht radikal. Darüber hinaus treten die Hauptveränderungen in einem ziemlich ausgereiften Alter (nach 20 Monaten) auf.

Dies ist umso besser zu sehen, wenn Sie nicht nur alle Standorte betrachten, sondern auch die biologisch bedeutsamen. Zum Beispiel in den Anfangsabschnitten von Genen (deren Methylierungsgrad umgekehrt mit dem Grad ihrer Expression korreliert):

_{Altersbedingte Veränderungen der DNA-Methylierung von Genen. Die relative Position wurde für jedes Gen berechnet (0 entspricht der TSS und 1 dem Ende des Gens) und in beide Richtungen bis zur Länge des Gens ausgedehnt. Gepunktete Linien (Einzelproben) und dicke Linien (Altersgruppen) wurden durch ein verallgemeinertes additive Modell unter Verwendung signifikanter Stellen berechnet.}

Das Alter, in dem sich die Kurven sehr rot färben, beträgt 20–22 Monate. Wie aus der obigen Grafik hervorgeht, ändert sich die Methylierung der Ausgangssequenzen von Genen bis zu diesem Alter praktisch nicht. Und danach wächst es nicht mehr so ​​stark wie an anderen Orten.

Und in anderen biologisch bedeutsamen Zonen ist eine ausgeprägtere Dynamik sichtbar. Zum Beispiel die Methylierung langer nicht-kodierender RNAs (dnaRNAs), die ein wichtiger Mechanismus für das epigenetische „Tuning“ verschiedener zellulärer Prozesse sind. Ihre Methylierung beginnt bereits im „blauen“ Alter zuzunehmen und ändert sich deutlich spürbarer:

_{Altersbedingte Veränderungen der DNA-Methylierung bestimmter genomischer Elemente.
(A) Altersbedingte Veränderungen der Methylierung langer nichtkodierender RNAs. Relative Positionen werden als 0 (wo das Element beginnt) und 1 (wo das Element endet) angezeigt und erstrecken sich entsprechend der Länge der genomischen Region stromaufwärts (-1) und stromabwärts (2). Die Linien wurden durch ein verallgemeinertes Additivmodell basierend auf den signifikant veränderten Stellen berechnet. Das Farbschema zeigt das Alter, gepunktete Linien zeigen einzelne Proben und dicke Linien zeigen Altersgruppen.}

Bei böswilligen Retrotransposons ist die Dynamik umgekehrt, ihre Methylierung nimmt mit dem Alter ab:

_{Altersbedingte Veränderungen der Methylierung repetitiver Elemente im Genom.}

Darüber hinaus fällt es auch mit einer ziemlich hohen Geschwindigkeit und mit einem frühen "blauen" Start ab. Das heißt, diese uralten Sprunggene erwachen in Mäusen lange vor dem Alter und mit jedem folgenden Monat nimmt ihre Aktivität zu.

Und formal - ja, die Methylierung fällt oder steigt oft in Richtung des Durchschnittswerts von 0,5. Aber! Wenn der Rückgang der Methylierung vollständig durch den passiven Prozess der „Verdünnung“ während des Kopierens erklärt werden kann (nun, DNMT1 konnte nicht alle Methylmarkierungen mit 100% Genauigkeit reproduzieren), ist sein Wachstum durch einen zufälligen Prozess schwer zu erklären. Da die DNA-Methylierung ein aktiver Prozess ist, haftet die Methylmarkierung am Cytosin selbst nicht. Um Mayakovsky zu paraphrasieren, wenn die Umbauten haften, dann benötigt jemand sie.

Darüber hinaus sehen wir, dass in biologisch signifikanten Regionen, zum Beispiel in Promotoren oder in den ersten Exons von Genen, das Methylierungswachstum viel häufiger auftritt als dessen Abnahme. Hier ist die Zeit, sich an das Zitat der Autoren dieser Arbeit zu erinnern, die ich am Anfang zitiert habe, wo es zehnmal mehr zunehmende Methylierungsstellen als fallende gab. Hier auf dieser sehr visuellen Grafik wird die Dynamik der Methylierung und anderer funktionell bedeutsamer Bereiche des Genoms gezeigt:

_{Regressionsgefälle der linearen Regression für jede genomische Region, einschließlich nur der signifikanten Stellen, basierend auf der RefFreeEWAS-Analyse.}

Wie wir sehen können, überschattet die Anzahl der funktionellen Bereiche, in denen die Methylierung zunimmt (Regressionssteigung> 0), die Bereiche, in denen sie methyliert (Steigung <0). Ich möchte diejenigen Bereiche hervorheben, deren Methylierungswachstum normalerweise mit einer Abnahme der Expression ihrer Gene zusammenhängt - Promotoren, 5'UTR und die ersten Exons. In der obigen Grafik nimmt ihre Methylierung mit der höchsten Rate zu: Ihre Regressionssteigung beträgt 0,03. Nach anderen Diagrammen in dem Artikel zu urteilen, ist die Maßeinheit für diese Steigung der Prozentsatz der Methylierungsgradänderung in einem Monat der Mauslebensdauer. 0% ( ) 100% ( ), 0,03 , 1 , , 3%, 30 — 90% ( compounding). , .

— CpG islands ( ) 4% — 30 100%. , — , , 20 , .

3,5% , , 20% — 10% 30% ( 25%, ):


In anderen Diagrammen übersteigt der Methylierungsunterschied zwischen 3- und 35 Monate alten Mäusen selten 30%. Deshalb, wie in der Regression der Autoren des Artikels, stellte sich heraus, so große Neigungswinkel der Kurven, ich verstehe nicht wirklich.

Was passiert mit Methylierungs-Beobachtungsstellen?

800 000 — , , , - ? , , , , , , . 800 000 , ( ), , , - .

, , : (, ) «» , , :

_{Chronological age (y-axis) versus DNAm age (x-axis) in the test data. (A) Across all test data, the age correlation is 0.96 and the error is 3.6 years. Results for (B) CD4 T cells measured at birth (age zero) and at age 1 (cor = 0.78, error = 0.27 years), () CD4 T cells and CD14 monocytes (cor = 0.90, error = 3.7), (D) peripheral blood mononuclear cells (cor = 0.96, error = 1.9), (E) whole blood (cor = 0.95, error = 3.7), (F) cerebellar samples (cor = 0.92, error = 5.9), (G) occipital cortex (cor = 0.98, error = 1.5), (H) normal adjacent breast tissue (cor = 0.87, error = 13), (I) buccal epithelium (cor = 0.83, error = 0.37), (J) colon (cor = 0.85, error = 5.6), (K) fat adipose (cor = 0.65, error = 2.7), (L) heart (cor = 0.77, error = 12), (M) kidney (cor = 0.86, error = 4.6), (N) liver (cor = 0.89, error = 6.7), (O) lung (cor = 0.87, error = 5.2), (P) muscle (cor = 0.70, error = 18), (Q) saliva (cor = 0.83, error = 2.7), ® uterine cervix (cor = 0.75, error = 6.2), (S) uterine endometrium (cor = 0.55, 11), (T) various blood samples composed of 10 Epstein Barr Virus transformed B cell, three naive B cell, and three peripheral blood mononuclear cell samples (cor = 0.46, error = 4.4). Samples are colored by disease status: brown for Werner progeroid syndrome, blue for Hutchinson-Gilford progeria, and turquoise for healthy control subjects.}

Für mich ist die Tatsache, dass es universelle epigenetische Uhren für verschiedene Organe gibt, im Allgemeinen ein Wunder. In der Tat sind sehr unterschiedliche Gene in einem Neuron und einer T-Zelle aktiv; Darüber hinaus durchlaufen diese Zelltypen eine sehr unterschiedliche Anzahl von Unterteilungen. Und die Tatsache, dass sowohl bei diesen als auch bei anderen mit der gleichen Geschwindigkeit bestimmte identische epigenetische Prozesse ablaufen, ist eine große Überraschung! Darüber hinaus werden diese epigenetischen Prozesse nicht nur in vielen Geweben unseres Körpers synchronisiert, sondern diese Synchronität wird seit Hunderten von Jahren aufrechterhalten. Fiktion!

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Also.Was passiert mit Methylierungs-Beobachtungsstellen, wenn sie altern? Entsprechen die Änderungen in ihnen Alexanders These über die stochastische Drift zum Mittelwert? Und lasst uns eine kroatische Uhr nehmen und sehen! Glücklicherweise stellte er nicht nur die Regressionsakte offen , sondern umfasste auch Statistiken zum mittleren Methylierungsgrad von jungen (bis zu 35 Jahren) und älteren Kohorten (nach 55 Jahren). In der folgenden Grafik habe ich daraus Kurven erstellt und alle 353 kroatischen Beobachtungsstellen nach dem mittleren Methylierungsgrad in einer jungen Kohorte sortiert. Das heißt, die blaue Kurve in der folgenden Grafik gibt den mittleren Methylierungsgrad bei jungen Menschen an, und die rote Kurve gibt den mittleren Methylierungsgrad derselben Stellen bei älteren Menschen an:



Was sehen wir?Erstens sehen wir klare Beweise dafür, dass die altersbedingte Veränderung der Methylierung in kroatischen Uhren multidirektional ist: Die Methylierung nimmt an etwa der Hälfte der Stellen zu und in der zweiten Hälfte ab (Oszillation der roten Kurve um die blaue). Zweitens sehen wir, dass viele altersbedingte Veränderungen nicht auf den durchschnittlichen Methylierungswert (0,5) abzielen, sondern umgekehrt. Und drittens sehen wir, dass die überwiegende Mehrheit der Standorte einen sehr geringen Unterschied im Methylierungsgrad zwischen Jung und Alt aufweist. Um die letzte These besser sehen zu können, ist hier ein visuelleres Diagramm des absoluten Unterschieds im Median der Methylierungswerte zwischen Kohorten von Jung und Alt (sortiert nach dem Erhöhen dieses Unterschieds):


Wie zu sehen ist, übersteigt die absolute Zunahme oder Abnahme der Methylierung an 90% der Stellen 10% nicht. Irgendwie passt das nicht in meinen Kopf mit stochastischen, zufälligen Veränderungen.

Welche Gene in Uhren verändern sich mit dem Alter am meisten?

Ich war übrigens neugierig, aber in welchen Genen befinden sich die restlichen 10% der Stellen - das heißt, in denen die Methylierung zwischen Jung und Alt sehr unterschiedlich ist? Hier sind die Top 20 Seiten auf jeder Seite:


Leider sagt mir das nicht viel - nun ja, die Methylierung in einigen Lymphozytenaktivatoren nimmt mit dem Alter ab, sie nimmt in einigen ribosomalen Proteinen zu, aber im Allgemeinen ist alles neblig. Glücklicherweise gibt es weitaus intelligentere Leute, die auch neugierig auf die Antwort auf dieselbe Frage waren und eine gründlichere Analyse durchgeführt haben. Hierbei handelt es sich um Morgan Levin und ihre Mitautoren, die die PhenoAge-Methylierungsstunden schufen , die nicht auf das chronologische Alter, sondern auf das „phänotypische Alter“ ausgelegt sind, da sie politisch korrekt sind. Oder, wenn wir die politische Korrektheit verwerfen, zu Tode. Also sah Morgan in ihrer Uhr die folgenden funktionalen Veränderungen mit dem Alter:

Unter jenen Kaskaden, die eine positive Korrelation mit dem Altern hatten ( erhöhte Expression) ), . ( ): toll- (7, 9, 3, 2), , JAK-STAT, , TNF, NF-kappaB. , — I, , -- , - .. : , JAK-STAT, , .

, DNAm PhenoAgeAccel ( ), , , , . : ; ; ; ; ; - I; - ; - ; ; , ; .

: , , 1- . («, !»), ( 1 , 2 , 3 ) , , — -, , - 45–50 . — «», dass, wenn wir die Aktivität von Retroelementen unter Verwendung von Inhibitoren der reversen Transkriptase (die die DNA dieser Retroelemente im Zytoplasma erzeugen) unterdrücken, die Interferonaktivität signifikant verringert wird. Transposons sind in der Regel ein eigenständiges Lied, das einen eigenen Artikel verdient.

Uhren sind anders.

Übrigens ist zu erwähnen, dass es bereits mehr als ein Dutzend verschiedene Methylierungsstunden beim Menschen gibt, und diese sind ziemlich heterogen. Die oben erwähnten Morgan Levin et al. Führten eine hervorragende Analyse der epischen Stunden durch. Wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht, wurden einige der Uhren ursprünglich für die Korrelation mit dem Passalter entwickelt, andere für die Sterblichkeit. In einigen hundert Methylierungsstellen, in anderen - Einheiten:


Einige zeigen ein hohes Maß an Synchronisation zwischen den Geweben (die ursprüngliche kroatische Uhr ist hier immer noch führend), andere sind niedrig:


Es scheint mir, dass dies verschiedene altersbedingte epigenetische Prozesse widerspiegelt: Sicher gibt es einige gewebespezifische epigenetische Alterungsprozesse und es gibt auch globale. Verschiedene Uhren zeigen verschiedene Aspekte dieser Prozesse. Und natürlich befinden wir uns noch in den Anfängen, um die biologischen Bedeutungen dieser Prozesse zu entschlüsseln. Aber ich bin sicher, dieser Hinweis ist gleich um die Ecke.

Mit zunehmendem Alter die richtigen Gene deaktivieren

Zurück zu funktionellen altersbedingten Veränderungen. Im zweiten Teil des obigen Zitats von Morgan Levin war ich daran interessiert, erneut Beweise dafür zu finden, dass mit zunehmendem Alter die Aktivität von DNA-Schadenserkennungs- und Reparaturkaskaden beim Menschen epigenetisch abnimmt. Dies steht im Gegensatz zu den Daten von Mäusen, bei denen die Gladyshev-Gruppe die umgekehrte Dynamik sah.

Mäuse und Menschen sind sich jedoch einig, dass mit zunehmendem Alter die Aktivität der DNA-Transkriptions- und Translationsmechanismen, einschließlich der Konstruktion von Ribosomen, epigenetisch abnimmt. Zu diesem Thema erinnerte mich der altersbedingte Rückgang der ribosomalen Funktion, ein Plakat der Moskauer Gruppe desselben Vadim Gladyshev von der Konferenz in Kasan im Jahr 2018. Hier ist ein Zitat aus dem Abstract dieser Konferenz:

Wir beobachteten eine altersbedingte Abnahme des Expressionsniveaus vieler mit der Translation verbundener Gene, einschließlich der Gene, die an der ribosomalen Biogenese und der Rekrutierung von mRNA beteiligt sind. Es war unerwartet zu sehen, dass [in den Ergebnissen der Ribosomenzellprofilierung nach der Fixierung] die Anzahl der Ribosomen an den Startcodons mit dem Alter abnahm und an den Stoppcodons wuchs, was dem systemischen Abbau der Proteostase mit dem Altern entsprach.

Man könnte meinen, dass nur eine Gruppe von Gladyshev die altersbedingte Abnahme der ribosomalen Funktion der Maus untersucht, nicht jedoch Gladyshevs einzelne Gruppe: Es gibt Arbeiten anderer Gruppen, die zeigen, dass die Aktivität des Aufbaus von Ribosomen und der Genübersetzung im Allgemeinen mit dem Alter abnimmt. Hier zum Beispiel Arbeiten an Mäusen , die eine altersbedingte Abnahme der Expression von nicht nur ribosomalen, sondern auch mitochondrialen Genen (unten rot hervorgehoben) in Maus-Kardiomyozyten zeigten:


Kürzlich wurde eine sehr schöne Arbeit über Ratten veröffentlicht, in der die Autoren altersbedingte Veränderungen der Genexpression in 4 Gewebetypen untersuchten: Leber, Nieren, Muskeln (Kalb) und Gehirn (Hippocampus). In dieser Arbeit werden ähnliche Themen verfolgt: Aktivierung von Genen der angeborenen Immunität (Block Nr. 1 in der Grafik unten) und eine Abnahme der Mitochondrienfunktionsgene (Block Nr. 7):


Gleichzeitig ist es interessant zu beobachten, dass sich die Genexpression im Hippocampus im Vergleich zu den anderen drei Gewebearten nicht so stark verändert hat. Es sieht so aus, als würde das Gehirn oder zumindest der Hippocampus langsamer altern als andere Organe. In den Muskeln und Nieren hingegen steigern Apoptosegene ihre Aktivität im Alter erheblich, was die altersbedingte Sarkopenie und das Nierenversagen erklären kann. So fassen die Autoren ihre Ergebnisse zusammen:

Am auffälligsten war, dass die mit der Aktivierung der Entzündung verbundenen Signalwege das vorherrschende Thema waren, das wir beobachteten; Beispielsweise nahmen die mit einer angeborenen Immunantwort, Entzündung und Zytokinsignalisierung verbundenen Signalwege mit dem Alter in Leber, Wadenmuskeln und Nieren zu. Eine altersbedingte Regulation dieser Signalwege wurde auch im Hippocampus beobachtet, wenn auch weniger ausgeprägt. Die mit der Abstoßung von Allotransplantaten und den Reaktionen auf Alpha und Gamma-Interferon verbundenen Signalwege nahmen mit zunehmendem Alter in den Nieren, in der Leber und im Wadenmuskel sowie im Hippocampus stark zu. Das Komplementsystem erhöhte auch die Aktivität mit dem Alter in allen vier Geweben. Zusätzlich zur Entzündung wurden die Aktivität und andere interessierende Pfade verändert; Die apoptotische Kaskade nahm in der Leber, im Gastrocnemius und in den Nieren zu und in geringerem Maße im Hippocampus, was auf eine allgemeine Zunahme des Zelltods im Gewebe mit zunehmendem Alter hinweist.
...
Die folgenden Kaskaden wurden mit zunehmendem Alter am deutlichsten unterdrückt: Mitochondrien; Die oxidative Phosphorylierung, der Transport von Atmungselektronen und die biologische Oxidation nahmen mit zunehmendem Alter in Leber und Nieren allmählich ab. Im Wadenmuskel wurde eine deutliche Unterdrückung der oxidativen Phosphorylierung und des Elektronentransports über die Atemwege beobachtet. Eine altersbedingte Regulation der oxidativen Phosphorylierung, des Elektronentransports über die Atemwege und der biologischen Oxidationswege war im Hippocampus nicht sichtbar. Diese Veränderungen stimmen mit der Vorstellung überein, dass Mitochondrien mit zunehmendem Alter weniger kompetent werden und Zellen kritische ATP-Speicher sowie viele mitochondriale Signale entziehen.

Es gibt andere Anzeichen dafür, dass die erforderlichen Gene mit zunehmendem Alter ausgeschaltet werden. Zu einer Zeit hat mir dieser Artikel sehr gut gefallen, in dem die Autoren das Methyl- und das Transkript der weißen Blutkörperchen analysierten und die Gene in diesen Zellen fanden, deren Expression mit Änderungen in ihrer Methylierung korrelierte. Wie bereits in anderen Arbeiten gezeigt, sind viele der sich mit dem Alter signifikant ändernden Genkaskaden mit dem Immunsystem verbunden:

Um die mit Genen assoziierten Prozesse zu analysieren, die eine Korrelation zwischen Expressionsgrad und Methylierungsgrad zeigten, führten wir eine Genontologieanalyse für 80-Jährige durch. Wir identifizierten 20 GO-Bereiche, von denen 6 (30%) mit dem Immunsystem assoziiert waren. Zahlreiche Wege des Immunsystems wurden auch bei der Betrachtung von GO-Prozessen identifiziert, die mit diesen Genen lockerer assoziiert waren, wobei 39 von 121 (32%) statistisch signifikanten Begriffen des GO-Prozesses mit dem Immunsystem assoziiert waren. Nur ein funktioneller Begriff GO (GO: 0005515 Proteinbindung) wurde mit korrelierten CpGs [Methylierungsstellen] assoziiert. Neben dem Immunsystem sind auch Pfade in Bezug auf die Reaktion auf die Umwelt betroffen. Die Analyse der kanonischen Signalwege ergab 15 kanonische Signalwege, von denen die meisten in direktem Zusammenhang mit dem Immunsystem standen (Kommunikation zwischen dendritischen und Killerzellen, Präsentationsantigenweg, Fcγ-Rezeptor, vermittelte Phagozytose in Makrophagen und Monozyten, Differenzierung von T-Helferzellen) oder mit Remodellierung assoziiert sind Zytoskelett und Endozytose (Integrin-Signalisierung, Aktin-Signalisierung des Zytoskeletts, Tec-Kinase-Signalisierung, Paxillin-Signalisierung, Caveolar-vermittelte Signalisierung der Endozytose).

Vor allem aber gefiel mir die in Fettdruck hervorgehobene Schlussfolgerung der Autoren, da sie völlig mit meinem Verständnis übereinstimmt:

Wir glauben, dass bestimmte altersabhängige Störungen des Immunsystems durch Veränderungen der DNA-Methylierung vermittelt werden können. Unsere Ergebnisse zeigen auch, dass mit dem Altern verbundene Hypo- und Hypermethylierung unterschiedliche Prozesse sind: Hypermethylierung kann durch programmierte Änderungen verursacht werden, während Hypomethylierung das Ergebnis von Umwelt- und stochastischen Prozessen sein kann.

Die Autoren dieser sehr detaillierten Arbeit sahen etwas Ähnliches:

Es ist bemerkenswert, dass wir im Vergleich zur Gruppe der Neugeborenen einen erhöhten Grad an DNA-Methylierung am BACH2-Locus und eine verringerte Expression von BACH2 in CD4 + T-Zellen in Gruppen mittleren Alters und mit langer Lebensdauer beobachteten. BACH2 spielt eine entscheidende Rolle bei T-Zell-vermittelten Immunantworten.
...
Diese Tatsache legt nahe, dass eine Herunterregulierung von BACH2 mit einer Seneszenz der T-Zellen verbunden sein und zusätzlich zu den Histonmodifikationen durch DNA-Hypermethylierung am BACH2-Ort kontrolliert werden kann.

Übrigens, da über die Rolle der Epigenetik bei der Hämatopoese gesprochen wurde, kann ich nicht anders, als meine andere Lieblingsarbeit zu erwähnen. Darin stellten die Autoren das DNMT3A-Gen in den hämatopoetischen Stammzellen von Mäusen ab, dh das Gen eines der Methylasen - Enzyme, die die DNA-Methylierung durchführen. Und diese Zelllinien sind im Wesentlichen unsterblich geworden:

Hier zeigen wir, dass sich hämatopoetische Dnmt3a-Knockout-Stammzellen für mindestens 12 Generationen von Transplantaten in Mäusen regenerieren können, wodurch die Lebensdauer von normalem GSE signifikant überschritten wird. Die molekulare Charakterisierung zeigt, dass diese In-vivo-Immortalisierung mit einem allmählichen und fokalen Verlust der DNA-Methylierung in wichtigen regulatorischen Bereichen verbunden ist, die mit Selbsterneuerungsgenen verbunden sind.

Das heißt, nach der Unterdrückung der Aktivität einer der Methylasen in auf diese Weise immortalisierten Zellen sahen die Autoren eine Abnahme der Methylierung in den regulatorischen Regionen der Gene, die für die Erneuerung dieser Zellen verantwortlich sind. Eine vernünftige Frage taucht auf: Warum methylieren diese wichtigen Gene bei gewöhnlichen Mäusen mit zunehmendem Alter? Diese Beobachtungen legen nahe, dass der Abbau hämatopoetischer Stammzellen, den wir im Alter beobachten, möglicherweise nicht durch äußere Faktoren (Abnutzung, Ermüdung durch das Leben), sondern durch innere Faktoren verursacht wird - ein altersbedingtes epigenetisches Programm.

Und was ist mit anderen Geweben? Es gibt auch interessante Beobachtungen. Hier zum Beispiel, welche epigenetischen Veränderungen eine Gruppe deutscher Forscher im Darmgewebe von Mäusen (intestinale Kryptazellen und intestinale Stammzellen) gesehen hat:

Wir fanden eine Hypermethylierung beider Gene, die für die intestinale Homöostase wichtig sind (z. B. Wnt3a, Cbx6, Pak3, Nr5a2), und Gene, die bei Krebs oft epigenetisch unterdrückt werden (z. B. Cdk, Dkk, die Sfrp-Genfamilie). Diese Daten deuten darauf hin, dass die alterungsabhängige Hypermethylierung von CpG-Inseln sowohl beim altersbedingten Verlust der Darmfunktionalität (durch Unterdrückung der zur Aufrechterhaltung der Darmstruktur und Differenzierungsfähigkeit erforderlichen Faktoren) als auch bei der Entstehung von Krebs eine Schlüsselrolle spielen kann.

Im Allgemeinen scheint es mir, dass bereits eine ziemlich große Anzahl von Daten gesammelt wurde, was auf die entscheidende Rolle der Epigenetik als Treiber vieler altersbedingter Pathologien hinweist.

Nicht Methylierung einzeln

Die DNA-Methylierung ist ein regulatorisches Merkmal der Gen-Netzwerke von Säugetieren und anderen Wirbeltieren. Es gibt jedoch Arten, bei denen entweder überhaupt keine DNA-Methylierung vorliegt oder die in der Epigenetik keine regulatorische Rolle spielen. Aber diese Spezies haben eine Histonregulation, die wir natürlich haben und die normalerweise mit unserer Methylierung synchronisiert ist (unterdrückte Methylierungskonfigurationen stimmen mit unterdrückten Histonkonfigurationen überein und umgekehrt, die aktive Methylierungskonfiguration stimmt normalerweise mit aktiven Histonen überein):

_{Targeting von DNA-Methylierung und H3K9-Methylierung zu (a) Heterochromatin, wo es mit dem H3K9-Methylierungssystem interagiert, und (b) Genkörpern, wo es mit der H3K36-Methylierung interagiert, um die DNA-Methylierung auf diese Regionen abzuzielen. Hier werden verschiedene alternative, sich jedoch nicht gegenseitig ausschließende Modelle gezeigt.}

Die Tatsache, dass alle Eukaryoten (einschließlich der einzelligen Hefe) eine Histonregulation aufweisen und nicht jeder eine Methylierung aufweist, lässt mich denken, dass die Methylierung ein viel jüngerer evolutionärer Mechanismus der epigenetischen Kontrolle ist.

Aber ich war abgelenkt. Was ich zeigen wollte, ist, dass sogar bei viel mehr "primitiven" Arten als wir oder Mäuse eine epigenetische Trennung der notwendigen Gene mit dem Alter verfolgt wird. Eines meiner Lieblingsbeispiele ist ein Artikel über Nematoden mit dem spielerischen Titel „Shockingly Early: Chromatin-mediated Loss of Heat Shock Cascade“. Darin zeigten die Autoren, dass bei Nematoden die Hitzeschockkaskade epigenetisch deaktiviert ist - einer der Hauptmechanismen zur Qualitätskontrolle von Proteinen. Darüber hinaus schaltet es sich plötzlich und in einem relativ frühen Alter aus: nur innerhalb von 4 Stunden nach der Pubertät:

Die Hitzeschockreaktion (HSR) ist für die Proteostase und die Gesundheit der Zellen von wesentlicher Bedeutung. Bei der Metazo-Alterung wird die Qualitätskontrolle reduziert, was das Risiko von Konformationskrankheiten des Proteins erhöht. Hier zeigen wir, dass bei C. elegans die HSR im frühen Erwachsenenalter über einen Zeitraum von 4 Stunden stark abnimmt, was mit dem Beginn der reproduktiven Reife zusammenfällt.

Die HSR-Repression erfolgt aufgrund eines Anstiegs der H3K27me3-Markierungen an den Orten der Stressgene, deren Zeitpunkt mit einer verringerten Expression der H3K27-jmjd-3.1-Demethylase zusammenfällt. Dies führt zu einem verdrängten Zustand des Chromatins, der die Bindung von HSF-1 hemmt und die Initiierung der Transkription als Reaktion auf Stress hemmt.
...
Wir fanden heraus, dass die HSR-Induzierbarkeit zwischen 8 und 12 Stunden am ersten Tag des Erwachsenenalters um 60–70% abnimmt und mit dem Einsetzen der Eiablage zusammenfällt (2F und S2E). Dies deutet darauf hin, dass es sich bei der HSR-Repression um eine aktiv gesteuerte Transkriptionswiederholung handelt , die den Beginn der Fortpflanzungsreife markiert und möglicherweise das erste molekulare Ereignis beim Altern darstellt. Darüber hinaus korreliert eine schnelle HSR-Unterdrückung mit einer starken Verschlechterung der Fähigkeit der Tiere, sich von einem akuten Hitzeschock zu erholen (2G), was bestätigt, dass die Transkriptionsumschaltung in der Mitte des ersten Tages des Erwachsenenalters tiefgreifende Auswirkungen auf den Körper hat.
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Unsere Daten deuten darauf hin, dass Stressreaktionspfade aufgrund von stochastischen Schäden mit dem Alter nicht allmählich dereguliert werden, sondern schnell und punktuell unterdrückt werden, wenn Tiere zu züchten beginnen.

Warum nicht Phenoptose? Übrigens wurde von den Autoren dieser Arbeit eine sehr ähnliche epigenetische Abschaltung von Proteostase-Systemen (Aufrechterhaltung der Proteinqualität) nur bei Rotiferen beobachtet:

Eine Abnahme der Proteinhomöostase (Proteostase) wird als eines der Zeichen des Alterns bei vielen Taxa angesehen, und unsere Ergebnisse weisen auf eine solche Abnahme des späten Lebens bei B. manjavacas hin. Die Expression fast aller mit Proteasomen assoziierten Gene nimmt während des gesamten Lebens bis zum Übergang zur reproduktiven Alterung allmählich zu, wonach die Expression von 31 von 38 annotierten strukturellen Untereinheiten der Proteasom-Gene und ihrer katalytischen Untereinheit um das 2,4-fache abnimmt (Fig. 8); Die GSEA-Ergebnisse zeigen eine Abnahme der Proteasom-Genexpression in einem späteren Alter (5).
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Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass große Änderungen der epigenetischen Marker teilweise oder sogar weitgehend für die Kontrolle von Änderungen der Genexpression über ein Leben verantwortlich sind, und diese Idee wird zunehmend durch die Ergebnisse anderer Modellsysteme gestützt.

Übrigens, diese Abb. 5 zeigt im Allgemeinen sehr deutlich, wie viele Schlüsselsysteme ihre Aktivität am Ende der Reproduktionsperiode verringern:


Zur gleichen Zeit, nach dem Ende der Reproduktion der Rotiferen, leben weitere 20-30% ihrer Lebenserwartung und Nematoden im Allgemeinen alle 80% - die Fruchtbarkeitsperiode der Nematoden dauert nur 3-4 Tage, wonach die Würmer weitere 2-3 Wochen überleben. Warum schalten Gene nicht nur wichtige Homöostase-Systeme ab, sondern auch das Fortpflanzungssystem selbst so früh? In der Tat würde die Erweiterung der Reproduktionsfähigkeit theoretisch aus Sicht der individuellen Selektion einen evolutionären Vorteil bringen. Offensichtlich besteht immer noch Selektionsdruck bei höheren Fraktalitätsniveaus als bei einem Individuum, was sowohl die Phenoptose als auch die frühe Sterilisation bei solchen Spezies behebt.

Liegt Alzheimer auch an der Epigenetik?

Als Fortsetzung des Themas epigenetisch bedingter altersbedingter Degradation kann ich nur die jüngste Arbeit erwähnen, die selbst für einen derart begeisterten "Programmierer" eine Überraschung darstellt. Darin zeigten amerikanische Forscher, dass die Alzheimer-Krankheit epigenetisch rückgängig gemacht werden kann. Um ehrlich zu sein, dachte ich, dass Alzheimer durch den irreversiblen Tod von Neuronen verursacht wurde und dass es nur verhindert, aber nicht behandelt werden kann. Zum Glück kann dies nicht der Fall sein.

Die Autoren der vorgenannten Arbeit stellten fest, dass bei Patienten mit Alzheimer-Glutamat-Rezeptor die Aktivität epigenetisch unterdrückt ist. Glutamat ist der Hauptneurotransmitter und seine Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei Gedächtnisprozessen. Die Forscher fanden heraus, dass diese Unterdrückung über einen der Histonmechanismen der Genrepression erfolgt. Der nächste logische Schritt bestand darin, diesen Unterdrückungsmechanismus zu blockieren und zu sehen, was passiert.

Aber es geschah ein Wunder: Bei Mäusen mit erheblichen Gedächtnisschwächen wurde das Gedächtnis nach der Einführung von Inhibitoren desselben repressiven epigenetischen Mechanismus fast auf das Niveau gesunder Tiere wiederhergestellt. Kognitive Testergebnisse stiegen nach der Einführung eines Inhibitors der Genrepression:

_{FAD-Mäuse wiesen Defizite im neuartigen Objekterkennungsspeicher, Arbeitsspeicher und räumlichen Speicher auf, die durch EHMT1 / 2-Inhibitoren gerettet wurden.
(A) Balkendiagramme (Mittelwert ± SEM), die das Unterscheidungsverhältnis von Tests zur Erkennung neuartiger Objekte (NOR) in Wildtyp-Mäusen (WT) gegenüber FAD-Mäusen (im Alter von 5 bis 6 Monaten) ohne oder mit Behandlung mit BIX01294 (1 mg / ml) zeigen kg, sc 3x) oder UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x). ** P <0,01, Einweg-ANOVA. (B) Repräsentative Wärmekarten, die die Zeit veranschaulichen, die an verschiedenen Orten der Arena für neuartige Objekterkennungstests aller Gruppen verbracht wurde (blau: 0 s; rot: ~ 10 s). Orte von Romanen (durch einen Pfeil gekennzeichnet) und vertrauten Objekten sind mit Kreisen oder Quadraten gekennzeichnet. (C) Streudiagramme, die das Unterscheidungsverhältnis neuer Objekterkennungstests in jeder der untersuchten Wildtyp- oder FAD-Mäuse vor und nach der Behandlung mit BIX01294 oder UNC0642 zeigen. * P <0,05, *** P <0,001, gepaarter t-Test. (D) Balkendiagramme (Mittelwert ± SEM), die die prozentuale Korrektheit in T-Labyrinth-Arbeitsgedächtnistests (WM) bei Wildtyp- oder FAD-Mäusen mit oder ohne BIX01294-Behandlung zeigen. * P <0,05, ** P <0,01, Zweiwege-ANOVA. (E) Streudiagramme, die die prozentuale Korrektheit in T-Labyrinth-Tests in jeder der untersuchten FAD-Mäuse vor und nach der Behandlung mit BIX01294 zeigen. *** P <0,001, gepaarter t-Test. (F) Repräsentative Wärmekarten, die die Zeit veranschaulichen, die an verschiedenen Orten der Arena für Barnes-Labyrinthtests während der Gedächtnisphase (Escape-Box entfernt) in Wildtyp- gegenüber FAD-Mäusen ohne oder mit der Behandlung von BIX01294 (1 mg / kg, sc 3x) ​​oder UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x) (blau: 0 s; rot: ~ 10 s). Die Positionen der richtigen (durch einen Pfeil gekennzeichneten) und sieben falschen Löcher sind mit Kreisen gekennzeichnet. (G) Balkendiagramme (Mittelwert + / SEM) zeigen die Zeit, die für die Erkundung des richtigen Lochs (T1) im Vergleich zu den sieben falschen Löchern (T2) in der Gedächtnisphase der Barnes-Labyrinthtests aller Gruppen aufgewendet wurde. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001, Zweiwege-ANOVA. (H) Balkendiagramme (Mittelwert + / SEM), die den räumlichen Gedächtnisindex (T1 / T2) von Barnes-Labyrinthtests in Wildtyp- gegenüber FAD-Mäusen ohne oder mit der Behandlung von BIX01294 oder UNC0642 zeigen. *** P <0,001, Zweiwege-ANOVA. (I) Scatter plots showing the spatial memory index in Barnes maze tests in each of the examined FAD mice before and after the treatment with BIX01294 or UNC0642. **P < 0.01, ***P < 0.001, paired t-test. (J) Plots (mean +/ SEM) of spatial memory index in FAD mice treated with BIX01294 (1 mg/kg, sc 3x) or saline at different time points. **P < 0.01, ***P < 0.001, saline versus BIX01294; ##P < 0.01, ###P < 0.001, pre- versus post-injection, two-way ANOVA. Each set of the experiments was replicated between four and five times.}

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Nun, ich glaube, ich habe genug Beispiele gegeben, wie viele schlimme Dinge, die dem Körper im Alter passieren, durch epigenetische Mechanismen verursacht werden. Zum Schluss möchte ich Sie daran erinnern, dass dies eine gute Nachricht ist - die Epigenetik ist reversibel! Das auffälligste Beispiel hierfür ist das epigenetische Rollback durch Reprogrammierung und die damit einhergehende funktionelle Verjüngung von Zellen . Yamanaki-Faktoren können sogar Zellen von hundertjährigen Spendern verjüngen: Zum Beispiel können sie ihre Mitochondrienfunktion wiederherstellen .

Darüber hinaus haben wir großes Glück, dass die Yamanaki-Faktoren das epigenetische Alter allmählich verringern. Zum Beispiel in diesem Preprint — , ( ) , , , , :


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, . . , , 2017 , . Turn Biotechnologies und AgeX, die das Epiotat mit REVERSE Bioengineering reprofilierten , sowie Harvard Sinclair, der gestern für Resveratrol und Nicotinamid geworben hatte und heute bereits ein Buch veröffentlicht, in dem er angibt, dass das Altern auf Epigenetik zurückzuführen ist und sich aktiv auf die Durchführung klinischer Studien zu Epiotat vorbereitet.

Was ist, wenn epische Uhren nur DNA-Zusammenbrüche widerspiegeln?

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Ich muss sofort sagen, dass mir diese These falsch erscheint. Aus mindestens zwei Gründen. Erstens variiert die Methylierung von Stellen in Epikasen in verschiedene Richtungen. In der Hälfte der Standorte wächst es, in der anderen Hälfte fällt es. Welcher dieser Prozesse sollte die Reparatur von DNA in der obigen These widerspiegeln? Zweitens ist es irgendwie naiv anzunehmen, dass die DNA mit zunehmendem Alter bei uns allen zur gleichen Zeit an den gleichen Orten zusammenbricht. Ja, und in verschiedenen Geweben: Was ist im Gehirn, was ist im Blut? Schließlich sind, wie bereits erwähnt, die Stellen in der kroatischen Methylierungsuhr für 51 Zelltypen universell: sowohl schnell teilend als auch überhaupt nicht teilend.

Zur Unterstützung ihrer These veröffentlichten Sinclair et al. Kürzlich einen weiteren Preprint. « , , ». , , , .

, on demand, « », , , -. , 20- ( ):



Ihre Schlüssel-These, dass es doppelsträngige Brüche sind, die das Altern verursachen, stützte die Autoren nur auf die Tatsache, dass die Methylierungsstunden (und selbst dann nur in Zellkulturen) bei diesen Mäusen einen späteren Zeitpunkt zeigten. Die Autoren gaben keine Daten zur Auswirkung solcher DNA-Brüche auf die Lebensdauer ihrer Mäuse an. Im Gegenteil, sie zitierten eine andere Arbeit, die zeigte, dass Mäuse mit erhöhter Mutagenese genauso gut leben wie normale.

, . , 1,5 , , 1,5 — - ( ), ( ), 10%. 2,5 (!) :


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In Anbetracht dieser Tatsachen erscheint der von den Autoren vorgeschlagene Mechanismus des Einflusses von DNA-Brüchen auf die Methylierung sehr schwach. Wie wenn eine DNA bricht, bewegen sich repressive Komplexe unwiderruflich von Methylierungsstellen zu Bruchstellen, um sie zu reparieren. Dies passt jedoch nicht gut zu der Tatsache, dass sich, wie ich bereits sagte, die Methylierung von Stellen von Epichesen in verschiedene Richtungen ändert. Darüber hinaus kann die Abnahme der Methylierung mit dem Alter einfacher erklärt werden: einfach durch stochastische Erosion während der Zellteilung. Aber wie lässt sich das Wachstum erklären? Tatsächlich ist die neue Methylierung ein energieaufwendiger Prozess, der bei allen gleichaltrigen Personen an denselben Orten wahrscheinlich nicht zufällig abläuft.

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Kurz gesagt. Altern ist ein Programm. Und nur die mangelnde Bereitschaft, das Offensichtliche zuzugeben, zwingt die Stochastiker dazu, unglaubliche Hypothesen aufzustellen, um das epigenetische Rollback dieses Programms in ihr Bild von der Welt zu stopfen. Aber das ist nicht beängstigend, denn Missverständnisse sind nicht beschämend. Das Wichtigste ist, aus Fehlern zu lernen und Schritt für Schritt voranzukommen. Zu einem vollständigen Sieg über das Altern. Das Programm. Amen.