Senolitik - ein Problem oder eine Lösung?

Wenn Senolitika den Tod seneszierender Zellen verursachen, müssen andere (jüngere) Zellen replizieren und die Stelle toter Zellen einnehmen. Diese Zellreplikation verursacht eine Verkürzung der Telomere, die zur Bildung neuer alternder Zellen führen kann. Wie kommt es, dass der Prozess des Abtötens alternder Zellen nicht selbstzerstörerisch ist, wenn neue alternde Zellen entstehen?

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, diese Frage zu beantworten. Betrachten Sie zunächst die faszinierenden Wirkungen von Senolytika oder Gentherapien bei älteren Maus- und Mäusemodellen von altersbedingten Krankheiten. In diesen Experimenten stellten senolytische Medikamente die körperliche Aktivität und die Fähigkeit zur Bildung neuer Vorläuferblut- und Immunzellen bei jungen Mäusen wieder her und verhinderten gleichzeitig altersbedingte Unterfunktion der Lunge, Fettinfiltration in die Leber, Schwächung oder Herzstillstand, Osteoporose und Alopezie. Sie haben auch Mausmodelle von Alterskrankheiten wie Arthrose, Lungenfibrose, nichtalkoholischer Fettleberkrankheit (NAFLD), Atherosklerose, Krebs und Nebenwirkungen konventioneller Chemotherapie sowie neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer und vielen anderen vorgebeugt oder geheilt! Unabhängig davon, welche Kollateralschäden während des Abtötens seneszierender Zellen auftreten, ist es klar, dass eine senolytische Behandlung viel mehr Nutzen bringt.

Aber schauen wir uns die eigentliche Ursache der Frage genauer an. Angenommen (entsprechend der Frage), dass jedes Mal, wenn Sie eine seneszierende Zelle zerstören, die Vorläuferzelle (eine der teilweise spezialisierten gewebespezifischen Zellen, die das Gewebe mit reifen Zellen bevölkern, die für dieses Gewebe spezifisch sind) repliziert wird, um eine neue Zelle zu erstellen. Experimente zeigen, dass sich Vorläuferzellen vermehren und / oder besser funktionieren, wenn seneszierende Zellen im Gewebe sterben. Der Grund ist jedoch nicht, dass die Vorläuferzellen die seneszenten Zellen automatisch replizieren und ersetzen, sondern dass die von den seneszenten Zellen ausgestoßenen Entzündungsfaktoren ihre Regenerationsfunktion unterdrücken, so dass sie durch die Zerstörung der seneszenten Zellen wieder normal arbeiten können. Dies wird in Knochenmarkszellen, in den Vorläuferzellen des Herzmuskels, in den Zellen, aus denen die Knochen bestehen, und in den Zellen, aus denen neue Fettzellen bestehen, beobachtet - sowohl bei Mäusen als auch (in einer kleinen klinischen Studie) beim Menschen!

Na, haben die Fragesteller recht? In der Tat nein. Es dauert nur eine Minute, bis klar wird, dass eine solche Replikation möglicherweise nicht ausreicht, um die Stamm- / Vorläuferzelle zum Altern zu bringen. Wenn dies der Fall wäre, könnte die senolytische Therapie natürlich nicht die Gesamtzahl der alternden Zellen verringern. Experimente zeigen jedoch deutlich, dass der Einsatz von Senolitika die Gesamtzahl der seneszenten Zellen im Gewebe reduziert .

Wenn diese Medikamente nicht mehr seneszierende Zellen abtöten würden, als sie indirekt hervorrufen, würden die phänomenalen Auswirkungen nicht angezeigt - und natürlich würden sie in vielen Geweben und in vielen Modellen des Alterns und altersbedingter Krankheiten auftreten.

Zurück zur Frage

Dennoch, auch wenn eine Behandlung mit Senolitikern nicht ausreicht, um die Alterung der Stammzellen zu verursachen, was ist, wenn Sie alle zwei Gänge mit der Alterung der Stammzellen im Gewebe beginnen - oder alle drei, vier oder zehn? Kann eine einzige Gabe von senolytischen Medikamenten reinen Nutzen bringen, während eine zyklische Behandlung während des gesamten Lebens die Stammzellpools des Gewebes allmählich erschöpft und den Körper letztendlich mit seneszenten Zellen gesättigt und den Patienten (Maus oder Mensch) auf lange Sicht schlimmer macht?

Glücklicherweise haben wir zu diesem Thema Nachforschungen angestellt - und sie sagen uns erneut, dass die Antwort Nein lautet.

In einem Experiment, das eine entscheidende Rolle bei der Auslösung einer Revolution bei senolytischen Therapien spielte, wurden Mäuse mit einem apoptotischen genetischen Mechanismus konstruiert, der in alle ihre Zellen eingebaut war und erst durch zweiteilige Anweisungen aktiviert wurde: Expression des p16- Gens, das für seneszierende Zellen charakteristisch ist; und ein aktivierendes Medikament, mit dem Wissenschaftler die Geschwindigkeit der senolytischen Aktivität kontrollieren könnten. Dann warteten die Wissenschaftler, bis die Tiere zwölf Monate alt wurden (nach menschlichen Maßstäben entspricht dies einem Alter von 40 Jahren), bevor sie das Medikament zum ersten Mal verabreichten. Anschließend verabreichten sie das Arzneimittel die nächsten sechs Monate alle zwei Wochen. Insgesamt erhielten die Tiere 13 Zyklen einer senolytischen Therapie und ähnelten in etwa Menschen im Alter von 50 Jahren.

Die Versuche zeigten deutlich, dass die Tiere auch nach vielen kontinuierlichen Zyklen in ihrem natürlichen mittleren und frühen fortgeschrittenen Alter von einer senolytischen Therapie profitierten. Zum Beispiel haben Tiere, deren Selbstzerstörungsmechanismus für seneszierende Zellen begonnen wurde, eine besser erhaltene Nierenfunktion, und weniger von ihnen starben im mittleren und frühen fortgeschrittenen Alter.

Die Wissenschaftler untersuchten die Wirkung mehrerer senolytischer Therapien auf die Gesamtzahl der seneszenten Zellen und auch, ob sie die Reserven an funktionellen Vorläuferzellen bei Tieren signifikant erschöpften. Zu diesem Zweck haben Wissenschaftler die Wirkung der Therapie auf Präadipozyten (Zellen, die Fettzellen ( Adipozyten ) bilden) im tierischen Fettgewebe untersucht - ein geeigneter Ort für die Suche, da es leicht zu finden ist und eine beträchtliche Anzahl von seneszenten Zellen ansammelt.

Nach ungefähr 13 Zyklen der senolytischen Therapie bei Tieren war nur 1/8 der Anzahl der seneszenten Präadipozyten im Vergleich zur Kontrolle (1 (a)) vorhanden - eine sehr signifikante deutliche Abnahme. In diesem Fall blieben die Tiere jedoch funktionsfähige Vorläuferzellen wie bei der Kontrolle . (Fig. 1 (b)).



Die Aktivierung von senolytischen Selbstzerstörungsgenen während des gesamten Lebens verringert die Anzahl der seneszenten Zellen (a), praktisch ohne die Anzahl der Vorläuferzellen (b) im Fettgewebe zu beeinflussen. Die Spalten in (b) c # sind statistisch signifikante Unterschiede.

In einer anderen Arbeit verwendeten die Wissenschaftler Fisetin - eine aus Pflanzen stammende senolytische Substanz - jeden Tag für Mäuse, beginnend in dem Moment, in dem sie bereits im frühen fortgeschrittenen Alter waren (und somit bereits eine große Anzahl von seneszenten Zellen und eine abnehmende Anzahl von Vorläuferzellen aufwiesen) und setzten dies fort bis zu ihrem Tod. Diese Behandlung verringerte die Anzahl der alternden Zellen in den meisten Geweben um etwa 50%. Außerdem lebten die Tiere viel länger und altersbedingte Veränderungen waren in ihren Geweben weniger ausgeprägt als bei den Kontrolltieren.

Wir entfernen das Alte und implantieren das Neue

Dennoch ist es wichtig, über viele funktionelle Zellen zu verfügen, um die senolytische Therapie optimal nutzen zu können. Dies wurde in einem Experiment unter Verwendung von Senolytika oder Selbstzerstörungsgenen bei der Behandlung von Tiermodellen für Osteoarthritis veranschaulicht. Wenn eine Gelenkerkrankung durch ein Trauma bei jungen Tieren ausgelöst wurde, führte dies zu einer chronischen Gelenkschädigung und zur Ansammlung von alternden Zellen in der Synovia (der das Gelenk umgebenden Membran, in der Zellen leben, die eine spezielle Flüssigkeit produzieren, die das Gelenk schmiert). Die Zerstörung alternder Zellen verringerte die Entzündung im Gelenk, verhinderte dessen Zerstörung und linderte die Schmerzen bei Tieren.

Die senolithische Behandlung war jedoch weitaus weniger wirksam, als Wissenschaftler das Experiment an alten Tieren wiederholten und die Gründe unsere ursprüngliche Frage beleuchteten. Im Vergleich zu jungen Tieren sammelten alte Tiere nach einer Gelenkschädigung viel mehr alternde Zellen an, die sich in tieferen Gewebeschichten befanden, was mit einer schwereren Arthrose einherging. Möglicherweise liegt dies daran, dass bei älteren Tieren bereits mehr Zellen durch Alterung erheblich geschädigt wurden und sich viel leichter in alternde verwandeln lassen. Und als die alten Tiere einer senolytischen Behandlung unterzogen wurden, reagierten auch die verbleibenden gesunden Zellen nicht: Die Belastung durch Zombiezellen nahm ab und die alten Tiere bekamen immer noch eine gewisse Schmerzlinderung, aber die Gene, die den jungen Tieren halfen, ihre beschädigten Gelenke wiederherzustellen, waren nicht aktiviert und ihr Knorpel verbesserte sich nicht . Wissenschaftler vermuten, dass dies auf eine durch Alterungsprozesse verursachte Abnahme der Anzahl oder Funktion knorpelbildender Vorläuferzellen zurückzuführen ist.

In ähnlicher Weise verringerte die Zerstörung von alternden Zellen in alten Mäusen die übermäßige Anzahl von Osteoklasten (knochenzerstörende Zellen), die sich in alternden Knochen ansammelten, stellte jedoch nicht die abnehmende Versorgung mit knochenbildenden Osteoblasten wieder her , von denen eine geringe Anzahl zweifellos die Anti-Aging-Wirkungen der Behandlung begrenzte.

In beiden Fällen war das Fehlen einer Zunahme der Anzahl oder Aktivität junger Zellen nicht das Ergebnis einer Schädigung der senolytischen Behandlung: Eine Abnahme ihrer Anzahl war bereits vor Beginn der Behandlung aufgetreten. Das Problem ist also nicht, dass die senolytische Therapie mit der Zeit nicht mehr wirkt oder destruktiv wird, sondern dass sie sich nur auf eine Art von Schädigung konzentriert, während das Altern Krankheiten verursacht, die auf die Anhäufung vieler Arten von zellulären und molekularen Schädigungen in unseren Geweben zurückzuführen sind . Die Lösung besteht darin, die Zerstörung von alternden Zellen mit der Injektion von frischen neuen funktionellen Zellen mittels Zelltherapie zu kombinieren. (Unsere Analyse früherer Arbeiten zur senolytischen Therapie in Parkinson-Modellen zur klinischen Anwendung in der Kombinationstherapie).

Und wenn Sie zur Ausgangsfrage zurückkehren, ist es auch eine Lösung, wenn sich plötzlich herausstellt, dass viele Zyklen der senolytischen Therapie zum Altern zu vieler Stammzellen führen. Aber wie wir gesehen haben, deuten alle Beweise darauf hin, dass dies in unserem gegenwärtigen Leben kein Problem sein wird.