Selbstzerstörungsmodus: Zersetzung der endoskopischen Kapsel durch Licht

Eine der häufigsten und effektivsten diagnostischen Methoden für den Gastrointestinaltrakt (Gastrointestinaltrakt) ist die Endoskopie. Der Patient kommt zum Eingriff, liegt (in der Regel, aber nicht immer) auf dem Lauf und der gute Arzt führt auf natürliche Weise eine endoskopische Sonde in den Körper ein. Es ist wenig angenehm an diesem Vorgang, für den Patienten so genau. Mit dieser Methode können Sie jedoch bestimmte Gewebeschäden oder Manifestationen von Krankheiten im Verdauungstrakt identifizieren.

1997 entwickelten Gaby Iddan und Paul Swain eine neue Art der Endoskopie - die Kapselspiegelung, bei der ein Patient mit einer Kamera eine „Pille“ schluckt, die in wenigen Stunden mehrere Zehntausend Bilder aufnimmt. Das Verfahren zum Einbringen eines Fremdkörpers in den menschlichen Körper ist jedoch immer mit bestimmten Risiken behaftet. Eine Wegwerfkapsel, die ihre Arbeit beendet hat, wird natürlich aus dem Körper ausgeschieden, aber es kommt auch zu Vorfällen, wenn sie sich entscheidet, fernzubleiben. In solchen bedauerlichen Situationen ist es notwendig, eine spezielle Operation durchzuführen, um es zu entfernen. Genauer gesagt, weil Wissenschaftler des MIT (Massachusetts Institute of Technology, USA) einen neuen Kapseltyp entwickelt haben, der bricht, wenn er Licht ausgesetzt wird. Welches Material diente als Basis für das neue Gerät, wie genau ist der Selbstzerstörungsmodus aktiviert und wie geht es weiter? Dies erfahren wir aus dem Bericht von Wissenschaftlern. Lass uns gehen.

Studienbasis

Die Gründung einer neuartigen Kapsel für die Endoskopie ist zu einem besonderen Material geworden - einem Hydrogel. Die Biokompatibilität und die Absorptionseigenschaften dieses Stoffes ähneln den Eigenschaften von biologischem Gewebe, was ihn zu einem idealen Baustoff für medizinische Geräte macht. Die Entwicklung von auf Hydrogel basierenden Sonden hat lange gedauert, und die daraus resultierenden Vorrichtungen unterscheiden sich sowohl hinsichtlich ihres Verwendungszwecks als auch hinsichtlich der Methode zur Aktivierung der Selbstzerstörung. Die gebräuchlichsten Methoden zur Kontrolle von Hydrogelsonden zu diesem Zeitpunkt sind Temperatur, magnetische Wellen, pH-Wert und Chemikalien. Alle diese Methoden führen zu einer gewissen Reaktion des Sondenmaterials, die ihre Aktivierung oder Selbstzerstörung provoziert (jedoch ohne große "Broads" wie im Film über Spione und Geheimlabore).

Jede der Kontrollmethoden habe jedoch ihre Nachteile, sagen die Forscher. Daher kann sich die Wärmesteuerung negativ auf das das Gerät umgebende Gewebe auswirken, und die vom Gerät selbst emittierten Magnetwellen können die klassische Diagnostik (z. B. MRT) beeinträchtigen. Die Sonde kann nur dann mit dem pH-Wert kontrolliert werden, wenn sie in einen bestimmten Bereich des Körpers eingeführt wurde, um in einen relativ engen pH-Bereich des Geräts zu passen. Die chemische Kontrolle erfordert jedoch einen direkten Kontakt zwischen der Sonde und dem chemischen Reagenz, der sich auch nachteilig auf das umgebende Gewebe auswirken kann, wenn dieser komplexe Vorgang nicht korrekt ausgeführt wird.

Mit anderen Worten, es gibt verschiedene Methoden, aber alle sind etwas schlecht oder unvollständig. Nach Ansicht der Forscher sollte eine zur Selbstzersetzung befähigte Sonde eine Reihe wichtiger Merkmale kombinieren: Biokompatibilität, kontaktlose Aktivierung / Deaktivierung, räumliche Kontrolle, Löslichkeit und dynamische Abgabe (ohne invasive Methoden).

Optische Sonden passen in diesen Rahmen besser als andere. Solch ein Gerät kann in jedem Körperteil verwendet werden, aber Wissenschaftler sind besonders am Magen-Darm-Trakt interessiert, da andere Methoden (pH-Wert, chemisch oder thermisch) aufgrund der dynamischen Umgebung die Gesundheit beeinträchtigen können. Der entwickelte Lichtauslöser, der die Zersetzung der Kapsel aktiviert, beeinträchtigt die Gesundheit des Patienten nicht, da er die Umgebung, in der sich die Kapsel befindet, nicht beeinträchtigt.



Hydrogele sind unterschiedlich, daher reagieren sie alle unterschiedlich auf bestimmte Auslöser (externe Reize). Wissenschaftler haben herausgefunden, dass ein Hydrogel aus Polyethylenglykol (PEG, C _2n H _{4n + 2} O _{n + 1} ), das unter Verwendung von acryliertem ortho-Nitrobenzyl (oNB) polymerisiert wurde, aktiviert werden kann, wenn es blauem Licht (365-405 nm) ausgesetzt wird. Die Zerfallsprodukte der Sonde aus einem solchen Hydrogel sind vollständig biokompatibel, d.h. sicher für die Gewebe des Verdauungstraktes.

Forschungsergebnisse

Zunächst lohnt es sich, über die Entstehung eines Hydrogels nachzudenken. Acrylatfunktionelle Gruppen an jedem Ende der Monomerkette bilden leicht Bindungen und bilden durch radikalische Polymerisation kombinierte dreidimensionale Netzwerke.


Bild Nr. 1

Somit kann ein Polymer, das ein leicht spaltbares oNB-Fragment enthält und auf Acrylat-funktionelle Gruppen beschränkt ist, als optisch empfindlicher Linker (Bindemittel) für jedes Polymernetzwerk auf Basis von Acrylatbindungen ( 1A ) dienen. Die durch Licht verursachte Zersetzung des Linkers führt zu einem kontrollierten Prozess der Zerstörung des Netzwerks. Zusätzlich kann der oNB-Linker mit Acryl-Linkern in verschiedenen Anteilen gemischt werden. Mit dieser Funktion können Sie den Zerfallsgrad eines dreidimensionalen Polymernetzwerks von teilweise bis vollständig steuern.

Die Basissubstanz für die Synthese des oNB-Linkers war PEG 4- (3- (1-Acryloyloxyethyl) -4-nitrophenoxy) butanoat ( 1B ).

Mit der angewandten Hydrogelsynthesetechnik können Sie Gele sowohl mit einem einfachen als auch mit einem doppelten Netzwerk herstellen. Doppelgele bestehen aus durchdringenden Netzwerken kovalent gebundener Polymere. Diese Option zeichnet sich durch erhöhte Dehnbarkeit und Schlagzähigkeit aus. Frühere Studien haben verbesserte mechanische Eigenschaften interpenetrierender Netzwerke aus Poly (acrylamid) und Poly (2-acrylamido-2-methylpropansulfonsäure) ( 2A ) gezeigt.


Bild Nr. 2: PAAM - Poly (acrylamid), abgekürzt als PAA; PAMPS - Poly (2-acrylamido-2-methylpropansulfonsäure), abgekürzt H-AMS.

Diese Art von Hydrogel (H-AMS / PAA) weist einen hohen Grad an Biokompatibilität auf. Das Ego wurde sogar als Material zur Herstellung von künstlichem Knorpel angeboten. Darüber hinaus ist dieses Material im Wellenlängenbereich von 300 bis 800 nm transparent, was es zu einem idealen Kandidaten für die Herstellung einer Sonde mit Lichtauslöser macht.

Die Steifheit und Dehnbarkeit von H-AMS / PAA-Gelen kann durch Ändern der Länge und Konzentration der Monomerketten, die die Hauptkette bilden, sowie durch Ändern der Konzentration des Linkers in der Präpolymerlösung gesteuert werden.

Eine vergleichende Analyse des Hydrogels mit einem einfachen und doppelten Netzwerk ergab, dass das oNB-H-AMS / PAA-Gel (doppeltes Netzwerk) 12-mal stärker ist als das oNB-PAA-Gel (einzelnes Netzwerk) ( 2B ). Ein ähnlicher Trend wird beim Testen von Gelen auf Kompression beobachtet. Das über den MBAA-Acrylatlinker (N, N'-Methylenbisacrylamid) gebundene N-AMS / PAA-Gel beginnt bei 149 ± 49 kPa und das durch den oNB-Linker gebundene N-AMS / PAA-Gel bei 40,8 ± 3,2 kPa abzubauen. Somit sind die mit dem Linker gebildeten oNBs weniger starr als die mit dem MBAA gebildeten Hydrogele, was auf eine Zunahme der Kettenlänge des lichtempfindlichen Linkers zurückzuführen sein kann.

Es ist wichtig, sich an die Kompression zu erinnern, da der maximale Magendruck bei einer Person im Bereich von 0,01 bis 0,013 MPa liegt. Es wurde festgestellt, dass das Komprimierungsmodul des entwickelten oNB diesen Daten überlegen ist.

Die Zytotoxizität der dualen Netzwerkgele lag innerhalb normaler Grenzen ( 2C ). Um dies zu überprüfen, wurden Darmzellen HT29 und Caco-2 verwendet, die mit Gelen inkubiert wurden, und anschließend wurde eine Analyse der Lebensfähigkeit der Zellen durchgeführt.

Das zweite, nach dem Hydrogel, ist ein wichtiger Teil der Studie das Licht, das seine Zersetzung verursacht. Der Zersetzungsgrad und die Zersetzungsgeschwindigkeit können durch Einstellen verschiedener Parameter gesteuert und variiert werden: Lichtintensität, Wellenlänge, Zusammensetzung und Verteilung der lichtempfindlichen oNB-Linker im Gel.

Um die Auswirkung dieser Parameter auf die mechanischen Eigenschaften der Gele zu überprüfen, wurde eine spezielle Installation zur Steuerung der Lichtintensität und des Abstands von der Quelle erstellt. Auf der Plattform in der Installation konnten 1 bis 5 LEDs installiert werden, die Licht mit einer Wellenlänge von 365 oder 405 nm aussenden. Auf der Probenplattform wurde ein digitaler Belichtungsmesser platziert, der zur Messung der Lichtintensität von einer, drei oder fünf 365-nm-LEDs ( 3A ) erforderlich war.


Bild Nr. 3

Die Lichtintensität und der Abstand sollten theoretisch eine inverse quadratische Abhängigkeit haben, was in der Praxis erfolgreich bestätigt wurde.

Der dynamische Abbau von oNB-Hydrogelen als Reaktion auf die Belichtung wurde unter Verwendung von rheologischen Tests überwacht.

PAA-oNB-Gele wurden 45 Minuten lang mit einer Matrix aus drei LEDs (365 nm) bestrahlt, und der Schermodul ( G ) wurde nach 0, 15, 30 und 45 Minuten gemessen ( 3B ). Die Leistung der direkt über den Gelen befindlichen Lichtquelle (Abstand 0 mm) verringerte sich 15 Minuten nach Beginn der Zersetzung auf 52%, nach 30 Minuten auf 28% und nach 45 Minuten auf 25%.

Eine Vergrößerung des Abstandes von der Lichtquelle auf 5, 10, 15 und 30 mm führte zu einer Verringerung des Schermoduls auf 32, 37, 50 und 95% seines Anfangswertes nach 45 Minuten Abbau des Gels. Dies zeigt eine signifikante Abhängigkeit des Verschlechterungsgrades von der Intensität des vom Gel erlebten Lichts, da die Lichtintensität in einem Abstand von 0 mm von fast 11,4 mW / cm ² auf 0,9 mW / cm ² in einem Abstand von 30 mm abfällt.

Wie wir uns erinnern, bestimmt der Prozentsatz des lichtempfindlichen Linkers im Hydrogel den Zersetzungsgrad des Gels. Eine vollständige Auflösung ist unter Verwendung von ausschließlich oNB-Linkern erreichbar, während eine teilweise Auflösung auftritt, wenn oNB mit anderen acrylierten Linkern gemischt wird.

Messungen des PAA-oNB-Gelschermoduls 0 und 45 Minuten nach Bestrahlung wurden an Gelen mit 50, 75 und 90% oNB-Linkergehalt ( 3C ) durchgeführt. In jeder dieser Gelvarianten war der Rest vom MBAA-Linker besetzt, der für die Bildung eines 3D-Hydrogelnetzwerks erforderlich ist: 50, 25 bzw. 10%. Erwartungsgemäß führte eine Erhöhung des Anteils an lichtspaltbarem Linker im Hydrogel nach 45 Minuten Bestrahlung mit Licht mit einer Wellenlänge von 365 nm bei 11,4 mW / cm ² zu einer signifikanten Abnahme der mechanischen Festigkeit des Gels. Das Schermodul abgebauter Gele fiel auf 85, 52 und 25% ihrer ursprünglichen Werte vor dem Abbau für Gele, die 50, 75 bzw. 90% oNB-Linker enthielten.

Eine Erhöhung des Prozentsatzes von oNB-Linkern in Hydrogelen verringert die mechanische Festigkeit von Hydrogelen in ihrem vorab zersetzten Zustand, da MBAA-Linker kürzer und steifer als oNB-Linkermoleküle sind ( 2B ). Somit besteht ein Kompromiss zwischen Lichtempfindlichkeit und maximaler mechanischer Festigkeit.

Ein weiterer Parameter, der die Reaktion eines Materials auf Licht ändert, ist die Wellenlänge dieses Lichts. Die oNB-Linker reagieren empfindlich auf blaues Licht im Wellenlängenbereich von 365 bis 405 nm. Versuche haben gezeigt, dass solche Gele bei Einwirkung von hochfrequenter Strahlung besser brechen.

Nach 45 Minuten Bestrahlung mit 11,4 mW / cm ² und einer Wellenlänge von 405 nm fällt der Gelschermodul auf 73% seines ursprünglichen Wertes und bei 365 nm auf 25% ( 3D ). Angesichts dieser Empfindlichkeit gegenüber der Wellenlänge des eingestrahlten Gellichts sowie der Möglichkeit, die Belichtungszeit zu steuern, ist es möglich, ein Gel zu erhalten, das sich gemäß den in der Entwurfsphase festgelegten Anforderungen zersetzt.

Wie wir uns erinnern, wurde die Zytotoxizität von oNB-Linkern bereits vor der Zersetzung im Materialzustand beurteilt (vollständige Biokompatibilität wurde nachgewiesen). Die Analyse der Zytotoxizität nach dem durch Licht verursachten Abbau zeigte, dass die Abbau-Nebenprodukte auch zytokompatibel waren ( 3E ).

Die Forscher erinnern uns daran, dass es derzeit viele Geräte für die Behandlung und Diagnose gibt, die für eine bestimmte Zeit im Verdauungstrakt des Patienten sein sollten. Die Zersetzung solcher Geräte basiert auf den Eigenschaften der Materialien, aus denen sie zusammengesetzt sind. Oft erfordert die Entfernung solcher Vorrichtungen einen chirurgischen Eingriff. Ein markantes Beispiel ist der bariatrische (intragastrische) Ballon, der im Magen des Patienten platziert wird, um die Nahrungsaufnahme zu reduzieren (chirurgische Behandlung von Fettleibigkeit). Diese Zylinder können nur durch endoskopische Chirurgie entfernt werden. Ein weiteres Beispiel sind Stents - zylindrische Hohlgerüste, die in die Schädigung der Hohlorgane eingebracht werden, um den durch die Krankheit eingeengten Bereich zu erweitern. Diese Geräte werden auch ausschließlich durch chirurgische Eingriffe entfernt.

In ihrer Studie schlugen die Wissenschaftler vor, diese beiden Geräte (Zylinder und Stents) so zu wechseln, dass sie sich aufgrund der Lichtexposition im Körper des Patienten von selbst zersetzen, ohne dass eine Operation erforderlich ist.

Hydrogel-basiertes selbstzerlegendes bariatrisches Ballonprojekt

Das Herstellen eines Ballons aus einem Hydrogel ist mit einer Reihe von Problemen behaftet, da dieses Gerät unter ziemlich schwierigen Bedingungen arbeiten muss, da mehrere Faktoren gleichzeitig vorliegen: Körpertemperatur, Magensäure, Feuchtigkeit, Bakterienpopulation, Enzymelemente. Außerdem sollte die Vorrichtung anfangs klein genug sein, um leicht durch die Speiseröhre zu gelangen, und sich beim Erreichen des Magens auf die erforderliche funktionelle Größe ausdehnen, was wiederum die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs beseitigt. Neben chemischen und physikalischen Einflüssen gibt es, übertrieben ausgedrückt, auch mechanische Einflüsse. Das Gerät im Magen sollte trotz Peristaltik mit einer Kraft von 3 N einwandfrei funktionieren.


Bild Nr. 4

Nach Aktivierung der Zersetzung beginnt der Ballon an Größe zu verlieren, daher sollte er klein genug sein ( 4A ), um durch den Pylorus (Schließmuskel, der den Magen vom Zwölffingerdarm trennt) zu gelangen.

Wissenschaftler haben einen Ballon aus einer elastischen, porösen Polymerhülle geschaffen, die mit einer Substanz gefüllt ist, die im nassen Zustand schnell aufquillt. Das in Form eines Kappenzapfens geformte oNB-Hydrogel ist durch das offene Ende des Zylinders verflochten, wodurch es abgedichtet wird und verhindert wird, dass der aufblasbare Füllstoff aus der Polymerhülle des Zylinders austritt ( 4B ). Als Material wurde eine starke, aber ausreichend elastische Hydrogelzusammensetzung bestehend aus 4 M PAA und 0,1 Mol-% oNB gewählt.


Demonstration der Expansion des entstandenen Hydrogelballons im Magen.

Vorläufige Tests des Ballons in künstlicher Magenflüssigkeit ermöglichten die Optimierung vieler Parameter, einschließlich des Porositätsgrades der Polymerhülle und der Zusammensetzung des Füllmaterials (Hydrogels). Somit wurden optimale Konstruktionsparameter erreicht: Zylinderausdehnungsrate, Ausdehnungsverhältnis und Formbeständigkeitszeit. Latexmembranen enthielten eine Reihe von Poren mit einer Größe von 300 & mgr; m, die mit Natriumpolyacrylat (150 mg) und PolySnow (1350 mg) gefüllt waren.

Der entworfene Ballon ist im Vergleich zum ursprünglichen Volumen um das 22-fache auf 71 ml vergrößert. Die Lebenserwartung dieses Volumens betrug 24 Stunden.

Als nächstes beschlossen die Wissenschaftler zu prüfen, wie der Ballon auf die peristaltischen Druckkräfte des Magens reagiert. Dazu wurde ein Test durchgeführt, bei dem nach dem Quellen 24 Stunden lang ein zyklischer Druck (10 N) auf die Vorrichtung ausgeübt wurde. Die Beobachtungen ergaben keine mechanischen Schäden an der Hülle oder am Hydrogel, was durch das Fehlen von Füllstofflecks bestätigt wurde.

Als nächstes wurde der Mittelpunkt des Hydrogelstabs 30 Minuten lang mit Licht mit einer Wellenlänge von 365 nm bei 11,4 mW / cm² bestrahlt und dann unter Verwendung von zyklischem Druck erneut überprüft. Das durch Licht geschwächte Hydrogel konnte einer Kraft von 3 N nicht standhalten, so dass der Füllstoff auslief. Daher funktioniert eine solche Vorrichtung in der Magenumgebung einwandfrei, und wenn nötig, reicht ihre Entfernung aus, um nur das Lichtsignal zu aktivieren, das zur Schwächung des Hydrogels führt.

Real-World-Tests wurden unter Beteiligung von Yorkshire-Schweinen mit einem Gewicht von 65 bis 85 kg durchgeführt, da ihre anatomischen Parameter des Magen-Darm-Trakts denen des Menschen sehr ähnlich sind.

Zylinder wurden durch die Speiseröhre eingeführt. Die erfolgreiche Schwellung wurde durch Endoskopie und Röntgen ( 4C ) bestätigt. Das Gerät arbeitete voll im Magen, ohne Schaden und ohne negative Auswirkungen auf den Körper des Schweins. Dann wurde unter Verwendung eines modifizierten Endoskops Licht aktiviert (3 LEDs, 365 nm, 11,4 mW / cm²), was wiederum den Zersetzungsprozess ( 4D ) aktivierte. Diese Aktivierungsmethode ist invasiv, da zum Einschalten der LEDs ein Endoskop eingeführt werden muss. Eine zweite nicht-invasive Methode wurde jedoch mit Hilfe einer LED auf einer Batterie mit einem Magneten geschaffen, der beim Einführen durch die Speiseröhre eine Verbindung zum Ballon herstellt und dessen Zersetzung aktiviert ( 4E ).


Endoskopisches Andocken der LED und des Ballons im Magen.

Nachdem die LED und der Ballon erfolgreich verbunden worden waren, wurde das Licht 70 und nicht 30 Minuten lang eingeschaltet, um die Abnahme der Lichtintensität von 11,4 auf 5,19 mW / cm² zu überprüfen, während eine konstante Energiedichte (25,2 J / cm²) aufrechterhalten wurde.

Das Andocken der LEDs trat innerhalb weniger Minuten nach dem Einsetzen in den Magen auf, da der Ballon und die LED in der Magenflüssigkeit schwammen. Die Peristaltik des Magens führte dazu, dass die Geräte nahe genug beieinander waren, was die magnetische Anziehungskraft der LED auf den Ballon aktivierte. Nach Aktivierung der Zersetzung (nach 6 Stunden) wurde ein wiederholtes Röntgen ( 4F ) durchgeführt, was eine signifikante Verringerung der Ballongröße zeigte.

Zylinder, deren Zersetzung durch ein Endoskop und eine autonome LED verursacht wurde, nahmen eine Stunde nach Aktivierung der Zersetzung auf 68% bzw. 70% des ursprünglichen Volumens ( 4 G ) ab.

Die Forscher behaupten, dass ihre Methode, den Ballon tatsächlich durch endoskopische Exposition oder durch eine magnetische LED zu aktivieren, nur eine Option ist. In Zukunft können Sie bequemere Methoden erstellen, für die nicht dasselbe Endoskop erforderlich ist. Es wird auch notwendig sein, die Zeit zu studieren, die erforderlich ist, um die LED und den Ballon zu verbinden, da es eine Reihe von Variablen gibt, die diesen Indikator beeinflussen: die Größe des Magens, den Zustand des Magens (Sättigung / Hunger), den Inhalt des Magens usw.

Selbstabbaubares Stentprojekt auf Hydrogelbasis

Auf der Grundlage des Hydrogels wurde ein Stent zur Installation in der Speiseröhre zur potenziellen strukturellen Unterstützung und / oder lokalen Abgabe von Arzneimitteln erstellt. Ein einfacher zylindrischer Ring ( 4I ) wurde aus einem oNB-Hydrogel mit Poly (e-caprolacton) perlen (PCL) hergestellt. PCL ist ein Polymer, das häufig zur kontrollierten Arzneimittelfreisetzung ( 4H ) verwendet wird. Das Material der Vorrichtung enthielt 4 M H-AMS und 4 Mol-% des oNB-Linkers.

Die PCL-Einsätze am Ring wurden speziell mit einer Mischung aus Bariumsulfat gefärbt, um sie röntgendicht zu machen, wodurch sie durch Röntgenstrahlen im Ösophagus des Schweins sichtbar werden ( 4J ).

Vor praktischen Beobachtungen wurde festgestellt, dass die erzeugten Stents peristaltischen Vibrationen der Wände der Speiseröhre standhalten können. , 25% ( 4 ). ( 4L ). , , , .

Um die Nuancen der Studie genauer kennenzulernen, empfehle ich, dass Sie sich den Bericht der Wissenschaftler und weitere Materialien dazu ansehen.

Nachwort

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Nachdem die Geräte ihre Aufgabe erfüllt haben, zerfallen sie einfach in Teile, die auf natürliche Weise vom Körper ausgeschieden werden. Darüber hinaus stellen die Forscher fest, dass die von ihnen entwickelte Technik auch zur Herstellung selbstzerlegender Geräte verwendet werden kann, die Medikamente zu den gewünschten Körperteilen transportieren. Wie dem auch sei, diese Arbeit wird mit Sicherheit alle ansprechen, die mindestens einmal in ihrem Leben eine endoskopische Sonde schlucken mussten.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, bleiben Sie neugierig und haben Sie eine gute Arbeitswoche, Jungs. :)

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