Dado que este es un programa educativo, comencemos con lo básico. ¿Qué es la criónica? Hablando desde el punto de vista del consumidor, la mejor definición de la criónica es el seguro de vida. No solo el eufemismo que se usa hoy para indicar los pagos a sus seres queridos después de su muerte, sino un seguro real y real de su propia vida. Una forma de cubrir los riesgos de una pérdida catastrófica de su activo más valioso: su vida.
Hablando desde el punto de vista de la tecnología, la criónica es una especie de introducción de un organismo en un estado de pausa prolongada (animación suspendida) para restaurar este organismo en el futuro y devolverlo a la vida. Y para lograr esta pausa, cryonics utiliza tecnología para enfriar el cuerpo a temperaturas muy bajas.
¿Por qué se necesita en absoluto, esta criónica? La respuesta es simple. Porque nuestros organismos tienen una característica desagradable. Se están muriendo. Y a nadie le gusta, pero la mayoría de las personas prefieren inventarse excusas de por qué necesitan aguantarlo. Las unidades se niegan a conciliar y deciden intentar por métodos científicos para aumentar nuestras posibilidades de supervivencia. Uno de los frutos del trabajo de tales unidades es la criónica. Probablemente también conoció otras frutas: desfibriladores, aparatos de ventilación artificial, marcapasos, tecnología de trasplante de órganos, vacunas y antibióticos.
Por supuesto, en el nivel actual de progreso científico y tecnológico, la criónica no puede dar ninguna garantía para la restauración futura. Eso sería al menos intelectualmente deshonesto. Pero lo que da la criónica, que ninguna otra tecnología ofrece, es una oportunidad. Distinto de cero Varía del 1 al 70 por ciento, según diversas estimaciones de científicos expertos. Y en mi opinión, tal oportunidad vale cualquier dinero, después de todo, estamos hablando de lo más valioso que tenemos: nuestra vida.
Por cierto, la criónica no solo es un seguro de nuestra vida, sino también una personalización de la ambulancia en el futuro. Y si para usted en este momento esto puede no parecer tan relevante, hay muchas personas para quienes el tema de la vida y la muerte es mucho más urgente. Estas son las personas que viven en cuestión de meses. Ya entienden que las tecnologías médicas modernas no los ayudarán, y su única esperanza de supervivencia es la medicina del futuro, y la criónica es la única oportunidad de llegar a ella.
No es necesario justificar la creencia de que la medicina del futuro será mucho más avanzada que la medicina de hoy. Después de todo, la ciencia está constantemente ganando nuevas fronteras desde la muerte. Y personalmente, no tengo dudas de que algún día venceremos a este dragón llamado muerte para siempre.
Pero por ahora, suficientes patéticos, pasemos a la ciencia. ¿Cuál es nuestra suposición basada en que la criónica podría funcionar? Hay dos categorías de datos: lo que vemos en la naturaleza y lo que vemos en los experimentos.
La naturaleza
Un gran número de habitantes de nuestro planeta tolera perfectamente la congelación, por ejemplo, las mismas plantas que sus parientes nos relacionan y que consisten en células muy similares. Entonces, la mayoría de las plantas toleran de manera segura temperaturas de -4 ° C a -12 ° C.
Animales que periódicamente tienen que soportar la congelación a largo o corto plazo, también en nuestro planeta mucho. No voy a enumerarlos a todos, mencionaré solo algunos titulares de registros. En primer lugar, es el diente de carbón siberiano (
Salamandrella keyserlingii ), que regularmente tolera temperaturas de hasta -50 ° C y puede cobrar vida casi después de 90 años en el permafrost (
fuente1 ,
fuente2 ).
Aquí está, guapo:
Y le daría el honorable segundo lugar a otro anfibio resistente a las heladas, la rana arbórea (
Rana Sylvatica ), que puede congelarse durante muchos meses.
Incluso hay un video de cómo se descongela:
Otro animal notable que puede sobrevivir durante varios meses a -20 ° C (en forma de pupas) es la polilla norteamericana Cecropia (
Hyalophora cecropia ). Este es un insecto grande, con una envergadura de hasta 16 cm. Para esto, Cecropia ideó su propia receta para un cóctel crioprotector
compuesto por glicerina y sorbitol .
Bueno, no se olvide de nuestro pariente más cercano de mamíferos de sangre caliente, la proteína ártica (
Spermophilus parryii ), que puede hibernar durante semanas a una temperatura corporal de -2 a 5 ° C. Al mismo tiempo, se demostró que
apaga por completo
la actividad de microondas del cerebro (como en las personas que se enfrían por debajo de + 18 ° C). Lo que confirma la hipótesis de que la memoria a largo plazo, que forma la base de nuestra personalidad, está codificada en la estructura del cerebro (neuronas, sinapsis, etc.) y no en su actividad eléctrica.
Por cierto, las personas, aunque no son tan buenas como los cryonautas anteriores, también pueden soportar con éxito el enfriamiento a largo plazo. Daré algunos ejemplos bien conocidos:
- Michelle Funk, de dos años, pasó más de una hora bajo agua helada. Cuando los rescatistas la encontraron, su temperatura corporal era de 19 ° C y no mostró signos de vida. Sin embargo, los médicos lograron recuperarlo lo suficientemente rápido, y se sorprendieron de que su cerebro no mostrara ningún signo de daño.
- Erica Nordby, de un año, pasó varias horas en la nieve a -24 ° C. Su temperatura corporal bajó a 16 ° C. Después de 6 semanas en el hospital, se recuperó completamente y fue dada de alta.
- El estadounidense Justin Smith pasó 12 horas en la nieve a -5 ° C. Los equipos de rescate que lo descubrieron lo declararon muerto, pero el médico no estuvo de acuerdo y comenzó a llevar a cabo medidas de reanimación. Después de una hora y media, el corazón de Smith comenzó a funcionar de manera independiente. Los médicos creían que el cerebro de Smith estaba gravemente dañado, pero Smith sobrevivió y volvió a una vida plena.
- El canadiense Tayab Jafar pasó varias horas a una temperatura de -11 ° C. Su temperatura corporal bajó a 21 ° C. Después de 10 semanas en el hospital, fue dado de alta con buena salud.
- La esquiadora sueca Anna Bagenholm pasó una hora y media bajo el hielo y se enfrió a un récord de 13.7 ° C. Después de varias semanas en el hospital, Anna se recuperó por completo.
- Gene Hiliard fue encontrada en la nieve a -30 ° C, donde pasó más de 6 horas. Después de varias semanas en el hospital, se recuperó por completo.
- Uno de los primeros casos descritos en la literatura médica es que en 1951, un estadounidense de 23 años de Chicago pasó aproximadamente 12 horas a una temperatura del aire de -18 ° C a -24 ° C grados. Al mismo tiempo, su temperatura corporal bajó a 16 ° C. Aunque tuvo que amputarse los dedos y los pies debajo de las rodillas, los órganos restantes no se vieron afectados.
- El primer caso documentado de recuperación de una hipotermia profunda ocurrió con un campesino sueco en 1756 y fue descrito en una publicación de la Academia de Ciencias de Suecia en 1757: NAUCLER, S. Berichte van einem Mannes welcher dem Anschein nach efroren war denn aber wie der zum Leben verhollen war . K. Schwed. Akad Wiss 18: 107.
- Hay 6 casos conocidos de supervivencia exitosa después de pasar muchas horas en el compartimento de carga de una aeronave a temperaturas inferiores a -40 ° C.
- El ejemplo más famoso, aunque no el más revelador, es Beck Wesers , quien en 1996 se durmió en la cima del Monte Everest, y luego se despertó y bajó al campamento.
Como podemos ver, en la naturaleza hay suficientes ejemplos de recuperación después de la congelación. Por lo tanto, es bastante razonable tratar de desentrañar los mecanismos biológicos que aseguran este éxito y aplicarlos en humanos.
Los experimentos
Para comenzar, repasemos muy brevemente los principales problemas de enfriamiento de los organismos vivos. El problema principal es, por supuesto, la formación de cristales de hielo, que pueden dañar las células, porque los cristales son (a) espinosos y (b) ocupan más espacio que la fuente de agua. Pero no es tan aterrador, ya que los opositores analfabetos de la criónica lo exponen, asustándonos con células que explotan cuando se enfrían y otras tonterías no científicas.
En primer lugar, al enfriarse, el agua sale de la célula hacia el espacio intercelular, por lo tanto, al enfriarse, las células, por el contrario, disminuyen, en lugar de explotar. Y en segundo lugar, el hielo es solo el 9% del volumen de la fuente de agua , y las células tienen un margen de elasticidad mucho mayor, gracias a lo cual pueden tolerar con seguridad tanto un aumento o disminución de su volumen como la presencia de una cierta cantidad de hielo en el espacio intercelular. Pero, en tercer lugar, los criobiólogos han aprendido durante mucho tiempo cómo tratar las células, los tejidos y los órganos completos con crioprotectores , sustancias que minimizan la formación de cristales de hielo durante la congelación. Junto con los regímenes óptimos para bajar la temperatura, esto ha permitido a los científicos congelar (o vitrificar , para ser precisos) y descongelar tanto embriones como órganos enteros durante muchas décadas.
Aquí hay una tabla de esos órganos que en 1980 los científicos ya podían congelar a -79 ° C y descongelar ( fuente ):
De los otros problemas de enfriamiento, se puede observar la desnaturalización de la proteína (despliegue), pero, afortunadamente, con la disminución de la temperatura, esta desnaturalización es a menudo reversible. En contraste con el aumento, no se puede volver a hervir el huevo hervido. Además, dado que todas las reacciones químicas (y, por lo tanto, los procesos biológicos) se ralentizan cuando baja la temperatura y luego se detienen por completo, el daño de dicha desnaturalización para los organismos congelados es mínimo.
Bueno, al final de la lista de problemas, vale la pena mencionar macrocracks térmicos, que se forman especialmente cuando la temperatura cae por debajo de -140 ° C. Hasta qué punto están llenos de complicaciones, la pregunta sigue abierta, pero hay opiniones de que su peligro es pequeño. También hay nuevas tecnologías en el horizonte de cómo podrían evitarse estas grietas, por ejemplo, evitando que la temperatura corporal del paciente criopatín caiga por debajo de -140 ° C:
Sistemas de almacenamiento de temperatura intermedia para reducir y evitar fracturas
Cryonics, tercer trimestre de 2011 Consulte también la cronología de los desarrollos relacionados con la fractura y la temperatura intermedia ...Patente US7278278 - Sistema de almacenamiento criogénico
La presente invención proporciona dispositivos y métodos para el almacenamiento criogénico de material biológico. Dispositivos de la ...Patente US7299641 - Sistema de almacenamiento criogénico con control de temperatura mejorado
Se proporciona un sistema de almacenamiento criogénico para el almacenamiento criogénico utilizando refrigerante líquido. El sistema de almacenamiento criogénico ...Pasemos de la teoría a la práctica y observemos los datos experimentales, cuando los científicos intentaron congelar a quienes no les gusta hacer esto. Personas, por ejemplo. Pero primero, echemos un vistazo a los animales.
Varios insectos fueron congelados y descongelados con éxito desde hace 100 años, esto no sorprenderá a nadie. Por lo tanto, mencionaré solo algunos ejemplos.
Muchos han oído hablar de la indestructibilidad de la Tardigrada ( Tardigrada ): fueron enviados al espacio y congelados a -196 ° C sin ninguna preparación o crioprotectores. Y nada, se descongelaron y sobrevivieron.
Los gusanos nematodos son un organismo modelo favorito de los biólogos. Se perfeccionaron la tecnología de vitrificación, dando 100% de supervivencia. ¡Además, también se demostró que su memoria a largo plazo permanece después de muchos días de congelación a -80 ° C! Lo que es muy importante para demostrar la preservación de la personalidad después de la congelación.
En otros experimentos, el escarabajo de Alaska ( Upis ceramboides ) se descongeló con éxito después de enfriar a -75 ° C, y este es un insecto mucho más grande:
Uno de los primeros experimentos importantes sobre la congelación de mamíferos se llevó a cabo ya en 1951 (y los primeros todavía estaban en 1912, cuando Porfiry Bakhmetyev introdujo los murciélagos en la animación suspendida), este es el original de su artículo de 1912 (!) Del año). En estos estudios, las ratas se congelaron sin ningún crioprotector, y se descubrió que al reducir la temperatura a 0 ° C (pero no a una temperatura más baja), se puede lograr casi el 100% de supervivencia. Además, algunas ratas se congelaron y descongelaron muchas veces, algunas hasta 10 veces. Los investigadores también encontraron que con la congelación rápida ( sobreenfriamiento ), cuando el agua aún no tiene tiempo para convertirse en hielo, algunas ratas pueden sobrevivir incluso después de enfriarse a -3 ° C:
→ PDF
En la década de 1950, otros investigadores congelaron a los hámsters, elevaron su temperatura a -1 ° C y variaron el tiempo de congelación para determinar la cantidad de hielo que su cuerpo puede tolerar. En estos experimentos, se demostró que incluso hasta el 60% del agua en el cerebro puede convertirse en hielo sin consecuencias de comportamiento visibles para los animales después de la descongelación. ( Fuente , Fuente ).
Por cierto, en estudios de 1954–6, algunos hámsters sobrevivieron incluso después de enfriarse por debajo de -3 ° C. Algunos de ellos se enfriaron a una temperatura corporal entre -3 ° C y -5.5 ° C, a la que se mantuvieron durante 16 a 38 minutos, y luego se calentaron y restauraron rápidamente, después de lo cual estos hámsters vivieron durante muchos meses sin ningún problema. con salud:
Los experimentos con primates ( Galago crassicaudatus ) en la década de 1950 tuvieron menos éxito. Después de congelarse por debajo de 0 ° C (¡sin crioprotectores!), Los primates se recuperaron por primera vez, pero luego no vivieron más de un día, muriendo por edema pulmonar o sangrado intraperitoneal (causado por jugo gástrico, difundido durante la congelación de las glándulas o el estómago, y corroído por el abdomen tejido). Pero sus gráficos de enfriamiento son bastante impresionantes:
El siglo XXI también tiene algo de qué presumir. Durante mucho tiempo, el riñón siguió siendo el órgano más difícil para la criopreservación; después de la descongelación, su función, por desgracia, se vio gravemente afectada. Pero a principios de la década de 2000, la estrella de la criobiología, Gregory Fey, pudo tomar esta línea. Por cierto, es bastante simbólico que estos trabajos se hayan realizado bajo los auspicios de la medicina del siglo XXI.
En sus experimentos, Faey extrajo un riñón de un conejo, lo vitrificó a varias temperaturas, luego lo descongeló y lo trasplantó nuevamente al donante, luego de lo cual extrajo un segundo riñón sano. En 2003, Feiji pudo encontrar una combinación exitosa de crioprotectores y un protocolo de vitrificación bastante complicado que le permitió enfriar con éxito sus riñones a -22 ° C o incluso -45 ° C , y para dos conejos logró enfriarse a -130 ° C. Es cierto que los riñones de más de 30 conejos se enfriaron con éxito a -22 ° C o -45 ° C, y de los dos cuyos riñones se enfriaron a -130 ° C, uno murió 9 días después del trasplante y el segundo vivió 48 días después lo que estaba obstruido para el análisis histológico.
Por cierto, esta famosa foto, que demuestra claramente la diferencia entre un riñón congelado y vitrificado, se origina en el trabajo incluso anterior de Faey: 1984 (!):
En comparación con el riñón, los criobiólogos consideran que el cerebro está mucho más adaptado a la criopreservación. En su totalidad o en parte, fue posible congelar o vitrificar repetidamente sin daños estructurales. Además, la preservación de sus diversas funciones se demostró en varios trabajos.
Los más interesantes fueron y siguen siendo los experimentos del criobiólogo japonés Isamu Sud. En 1966, el Tribunal publicó un artículo en el que afirmaba poder detectar actividad eléctrica en cerebros felinos después de meses de congelación a -20 ° C. Aquí hay un extracto del EEG de su trabajo:
Y así es como se veía el dispositivo de perfusión:
En 1974, el Tribunal publicó su próximo trabajo , mucho más detallado. En él, en particular, demostró que incluso después de 7 años de congelación a -20 ° C, el cerebro del gato mostró actividad eléctrica sincronizada durante varias horas después de la descongelación, aunque de peor calidad que la del cerebro, que no se sometió a congelación. También comparó el EEG de un cerebro "fresco" y el cerebro después de 5 días de almacenamiento a -20 ° C; Sus indicadores eran casi idénticos.
Aquí debe decirse que hasta ahora nadie ha logrado reproducir los resultados de los tribunales, sin embargo, nadie ha intentado repetir a fondo toda su metodología. Antes de retirarse, el Tribunal entregó todos sus materiales y revistas de laboratorio a Gregory Fey, y no vio signos de fraude en ellos.
Al mismo tiempo, Fei también realizó varios experimentos sobre la selección del protocolo óptimo para la criopreservación del cerebro. Y en 2016, él, junto con colegas de 21st Century Medicine, recibió el Premio Small Mammal Brain Preservation Prize por preservar la estructura histológica del cerebro del conejo. Es cierto que este cerebro fue tratado (o reparado ) irreversiblemente con aldehído, lo que hace que su funcionamiento biológico sea imposible después de la descongelación, pero esto no niega la importancia de este logro para la criobiología.
Y mucho antes de eso, en 2006, Feyi junto con Yuri Pichugin demostraron que con la selección correcta del protocolo de crioprotector y vitrificación, las rodajas de cerebro de rata se conservan perfectamente incluso después de -130 ° C: más del 90% de las muestras conservaron su estructura e incluso potencial para electricidad. actividad (medida a través de la proporción de iones de sodio y potasio en comparación con el control).
Y en 2007, 21st Century Medicine anunció que pudo confirmar la preservación de las "habilidades de aprendizaje" eléctricas básicas (potenciación a largo plazo , potenciación a largo plazo , LTP) de neuronas en rodajas del cerebro de un conejo después de la vitrificación, y luego publicó estos resultados en 2012 en Criopreservación de cortes de tejido cortados con precisión:
Figura 6B. Falta de efecto de la vitrificación en la respuesta de potenciación a largo plazo (LTP), una forma de "memoria" neurofisiológica que consiste en un aumento permanente en la magnitud de la respuesta a una estimulación de células CA3 dada (registrada en este caso como la amplitud de la potenciales de campo post-sinápticos excitatorios en la unión dendrita CA1 colateral-Schaffer) como resultado del "entrenamiento" previo (estimulación intensiva) de las sinapsis involucradas. Los cortes cerebrales de control aumentaron su respuesta de EPSP de campo a aproximadamente un 30% por encima de la amplitud de respuesta de referencia (relación LTP de aproximadamente 1.3) en respuesta a un "entrenamiento" previo. El mismo resultado básico también se observó después de cargar y descargar VM3 (LU); después de cargar VM3, vitrificación, recalentamiento y descarga de VM3 (VIT); y después del almacenamiento de rodajas vitrificadas durante días o meses por debajo de la temperatura de transición vítrea (STR; el tiempo de almacenamiento no tuvo efecto sobre los resultados obtenidos). Los valores n representan el número de experimentos independientes representados por cada barra. Datos no publicados previamente de la medicina del siglo XXI.
Los estudios de Fey y Pichugin ayudaron a elegir la composición óptima de crioprotectores y el protocolo de perfusión, que se utilizan actualmente en pacientes criopatológicos. Por cierto, cualquiera puede ver el cerebro de algunos de estos pacientes criopatológicos, los milagros de la tomografía computarizada y YouTube lo hicieron posible:https://www.youtube.com/watch?v=XXtYgtawWB0En esta sección, vemos que en el cerebro congelado del paciente no hay hielo y está bien saturado con crioprotector:Aquí hay un par de pacientes:
https://www.youtube.com/watch?v=bq366HcXSisVolviendo a las experiencias de los tribunales, en 2016 los científicos canadienses publicaron resultados aún más sorprendentes (si no inverosímiles). Pudieron detectar actividad eléctrica en cerebros humanos almacenados durante más de 20 años en formalina:
When Is the Brain Dead? Living-Like Electrophysiological Responses and Photon Emissions from…
The structure of the post-mortem human brain can be preserved by immersing the organ within a fixative solution. Once… journals.plos.org— , , . , “” , . , - , . , , . . , , - , , .
, ( )? , : , , , , . , +18°C, - . , ( 1 , 2 ), — .
, — EPR CAT 10°C . :
Emergency preservation and resuscitation for cardiac arrest from trauma. - PubMed - NCBI
Int J Surg. 2016 Sep;33(Pt B):209–212. doi: 10.1016/j.ijsu.2015.10.014. Epub 2015 Oct 20. Review-:
Can Hypothermia Save Gunshot Victims?
Brandon Littlejohn was shot just after 11 PM on Saturday, April 23, 2011. The day had started out cold and rainy, but…-, . , , 12 24 “ ”:
Back from the Dead: Resuscitation Expert Says End Is Reversible — SPIEGEL ONLINE — International
At some point, everyone's heart will stop. For most, this is when they begin to die. Doctors succeed in very few cases…, — . , , 10°C. , 200 :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18404056
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16456447
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4166101/
, :
Survival without brain damage after clinical death of 60–120 mins in dogs using suspended animation…
Crit Care Med. 2003 May;31(5):1523–31. Research Support, Non-US Gov't; Research Support, US Gov't, Non-PHS, , 5 . 5 , , — . . , “ ”:
Alcor's Pioneering Total Body Washout Experiments
In 1984, Alcor and Cryovita laboratoraties began a pioneering series of experiments to demonstrate that large animals…80- , , .
Recovery of integrative central nervous function after one hour global cerebro-circulatory arrest…
J Neurol Sci. 1987 Feb;77(2–3):305–20., , . -, 1–2 , 4–6. -, — , .
.
, , , 2011 , . , .
— . , :
Además, incluso el hemisferio completo se elimina para algunas personas:
Hemispherectomía - Wikipedia
La hemispherectomía es un procedimiento quirúrgico muy raro en el que se extrae un hemisferio cerebral (la mitad del cerebro) ... es.wikipedia.orgY algunos aún más:
E incluso si otras partes del cuerpo del paciente criopatológico no estarán sujetas a recuperación, mientras se mantiene el cerebro, habrá una oportunidad de restaurar su identidad. Después de todo, los fundadores de transplantología, V.P., llevaron a cabo con éxito experimentos sobre un trasplante de cabeza. Demikhov y S.S. Bryukhonenko, en la década de 1930. En la foto, la cabeza viva del perro, separada del cuerpo:
Ha sobrevivido un video de varios de estos perros, tanto de Demikhov como de Bryukhonenko:
Por cierto, fueron los experimentos de Demikhov los que sentaron las bases para un trasplante de riñón y corazón, de los que habló Christian Barnard, el primer cirujano que trasplantó con éxito un corazón humano en 1967. Demikhov también inspiró a Robert White para un trasplante de cabeza de macaco y otros estudios de trasplante de cerebro, en los que este último descubrió que el cerebro no es rechazado por el receptor, a diferencia de otros órganos. Por lo tanto, la tarea principal de la criónica es garantizar la máxima conservación del cerebro para la descongelación futura.
Entonces, ¿qué hay con la descongelación?
A los defensores de la criónica les gusta bromear acerca de que miles de pacientes criopatológicos descongelados ya están caminando alrededor del planeta. Hay algo de verdad en esta broma: estos pacientes criopatológicos simplemente estaban congelados, todavía eran embriones. Por lo tanto, se puede argumentar que más de 10,000 "cryonautas" que han sobrevivido con éxito la congelación, el almacenamiento a largo plazo y la descongelación ya viven en la Tierra. Y algunos en esta congelación fueron durante años:
Bebé nacido de un embrión congelado hace 20 años
La preservación de embriones por congelación se ha convertido en algo común en el tratamiento de fertilidad para permitir a las mujeres intentar múltiples ciclos ...Un embrión es ciertamente genial, pero solo tiene 4 u 8 células. Somos conscientes de ejemplos más significativos. Por ejemplo, a las mujeres con cáncer se les extirpan los ovarios para protegerlos de la quimioterapia, se congelan y luego se trasplantan nuevamente. Y estos ovarios funcionan: las mujeres que se han sometido a estos procedimientos ya han dado a luz a más de 70 niños:
Criopreservación y trasplante de tejido ovárico: implicaciones científicas
Después del trasplante de ovario fresco o congelado, los niveles de FSH vuelven a la normalidad y los ciclos menstruales se reanudan en 150 días ...Desafortunadamente, si bien la criobiología no puede presumir de algo más sustancial, por ejemplo, la restauración de un mamífero después de temperaturas inferiores a 0 ° C. Se rumorea que alguien estaba tratando de hacer algo similar con los cerdos, pero aún no hay datos confirmados.
Fuentes (además de las indicadas en el texto):