A pesar de que todavía no hay consenso sobre qué es el envejecimiento, un programa o un accidente, casi todos los gerontólogos están de acuerdo en una cosa: según todos los signos clínicos, el envejecimiento es una enfermedad de la que muere la gran mayoría de la población mundial. Debemos, y lo más importante, podemos combatirlo, si queremos extender el período de una vida humana saludable, vencer las enfermedades dependientes de la edad y, a la larga, eliminar por completo la necesidad de morir. Entonces, para mí, es completamente irrelevante de qué lado los científicos abordarán este tema: "programático" o "aleatorio". Solo para decidir.
El hecho de que el envejecimiento finalmente sea derrotado, no tengo dudas. Al menos porque el progreso científico y tecnológico solo está ganando impulso de año en año: por ejemplo, hace unos años, las manipulaciones epigenéticas o tecnologías como CRISPR parecían fantásticas. Por cierto, CRISPR inspiró tanto al famoso genetista de Harvard George Church que
predijo la derrota del envejecimiento durante 10 años. Y aunque es incluso difícil para mí compartir
este optimismo de un gran científico, la probabilidad de que al menos 50 años después se desarrolle el tratamiento para detener el envejecimiento es muy alta. Además, creo que es posible llevar a cabo dentro de 15-20 años si, por supuesto, se expande significativamente el número de estudios en esta área.
Iglesia de georgeBueno, está bien, bajemos del cielo a la tierra y echemos un vistazo al camino que ha recorrido la ciencia (y los inversores). Este camino es completamente infeliz: los muertos con trenzas están a ambos lados.
¿A dónde va el dinero?
Si hablamos de financiación pública, la situación, por decirlo suavemente, no es demasiado alentadora. El envejecimiento aún no se ha reconocido oficialmente como una enfermedad a nivel de la OMS, se asigna mucho menos a la investigación sobre sus mecanismos fundamentales que al estudio de sus "derivados", enfermedades relacionadas con la edad como el cáncer y el Alzheimer.
Así son las cosas en las tres organizaciones internacionales líderes que se ocupan del envejecimiento. El Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento, por ejemplo, vive con un presupuesto de $ 40 millones al año, mientras que el Instituto Salk gasta un poco más: $ 110 millones. El Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, una división de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, cuyo objetivo es estudiar el envejecimiento, a primera vista gasta una cantidad mucho más impresionante de $ 1.4 mil millones al año, pero a la segunda vista resulta que su parte principal está dirigida a estudiar la enfermedad. Alzheimer y el desarrollo de una terapia efectiva contra él, y no para combatir la causa raíz: el envejecimiento mismo.
Los inversores privados tampoco tienen prisa por ayudar en la batalla con el "
dragón tirano ": una serie de fracasos en el mercado antienvejecimiento ha llevado al hecho de que las inversiones en esta área se parecen más a la caridad, y pocas personas esperan encontrarse con su "unicornio" aquí. En el mejor de los casos, la investigación terminó con la reposición en las filas de los suplementos dietéticos, en el peor de los casos, con el cierre de los proyectos más prometedores.
Los mejores geroprotectores desarrollados en los últimos 40-50 años han sido capaces de aumentar la esperanza de vida de algunos organismos modelo (gusanos, ratones) en solo un 20% -30%. Los resultados difícilmente pueden llamarse sobresalientes, especialmente teniendo en cuenta que la restricción calórica para los mismos ratones o ratas extendió la vida en un 40% -50%, pero en los primates resultó ser
prácticamente ineficaz . Es decir, por el momento, no hay nada para las personas que garantice la extensión de la vida no solo en un 40%, sino en al menos un 15%.
Además, incluso en ratones, hasta ahora ningún geroprotector ha podido mostrar una mejor eficacia que la restricción calórica: ni
metformina , ni
rapamicina , ni el trasplante del
timo (glándula del timo), que es responsable del funcionamiento del sistema inmune. No se encontró una sinergia significativa del uso simultáneo de varios geroprotectores a la vez; por ejemplo, la combinación de meformina y rapamicina
no pudo alcanzar ni siquiera el 25% de la extensión de la esperanza de vida promedio. Otros enfoques, como la
modulación de la vía de señalización de Wnt o
la transfusión de sangre de donantes jóvenes, también han demostrado una dudosa efectividad.
Y esto sin mencionar otras decepciones igualmente impresionantes.
Telomerasa
En 2015, casi todo el mundo estaba discutiendo un audaz experimento que Elizabeth Perrish, directora ejecutiva de BioViva, se hizo: una estadounidense decidió probar la terapia génica que previene el acortamiento de los telómeros, uno de los
mecanismos celulares del envejecimiento . Ya escribí más sobre este experimento
aquí .
Elizabeth PerrishSe inspiró en un paso tan arriesgado, probablemente, por los resultados que el grupo de Maria Blasco del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España logró: la terapia génica con telomerasa podría aumentar la vida media y máxima de los ratones, sin embargo, solo 24%.
Maria BlascoOtros gerontólogos también esperaban el potencial antienvejecimiento de la telomerasa, por ejemplo, Bill Andrews, fundador de Sierra Sciences (cuyo equipo identificó, por cierto, el gen de la telomerasa humana) y Michael B. Fossel, profesor de medicina clínica en la Universidad. Universidad de estado de Michigan.
Desafortunadamente, no fue posible lograr resultados más impresionantes de la telomerasa, y su popularidad pronto disminuyó. El experimento de Perrish fue recibido con bastante escepticismo y no ayudó al "enfoque de la telomerasa" a establecerse en el mercado. Quizás en unos años sus resultados serán más obvios y "resucitarán" la telomerasa, pero, aparentemente, los inversores no cuentan con esto. Por cierto, esto también se evidencia por las
palabras del propio Michael Fossel, quien intenta recaudar fondos sin éxito para estudiar el potencial de la telomerasa en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer.
La vía de la nicotinamida y el "avance" del grupo Sinclair
David Sinclair, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard y uno de los veteranos contra el envejecimiento, está tratando de reemplazar la telomerasa en el mercado. Se basó en la buena nicotinamida, un precursor de la enzima NAD + (dinucleótido de nicotinamida y adenina, dinucleótido de nicotinamida y adenina) y recientemente publicó los resultados de su último trabajo.
David SinclairEs difícil llamar a Sinclair pionero en esta área: el ácido nicotínico ha sido conocido por los gerontólogos desde tiempos inmemoriales, y la nicotinamida (todavía en forma de ribósido) interesó a la comunidad científica hace unos 5 o 6 años. Primero, la compañía ChromaDex trató de descubrir las propiedades milagrosas, que finalmente llevaron al mercado los suplementos dietéticos NIAGEN (en forma de nicotinamida ribosida), y luego Elysium Health, una startup de Boston, notable por el hecho de que su fundador, Leonard Guarente, atrajo
seis premios Nobel. galardonados Sin embargo, esto no causó ninguna impresión ni en
ratones ni en
gusanos : el NR (ribosido de nicotinamida) extendió su vida en solo un pequeño porcentaje y un medicamento basado en él llamado "Base" se agregó a la lista de suplementos dietéticos.
El último trabajo de Sinclair, relacionado con la misma nicotinamida (ya en forma de mononucleótido, NMN), de repente provocó una reacción violenta: los medios
escribieron sobre el "gran salto en la lucha contra el envejecimiento" e incluso
sugirieron que el nuevo medicamento ayudará a los astronautas a mantener la salud en el futuro vuelos a Marte. El propio científico
observó que una semana completa de terapia era suficiente para evitar que las células de los ratones viejos se distinguieran de las células de los individuos jóvenes: el NMN restauró el ADN tan bien después del daño. Hasta el final de este año, la "píldora de vejez" tendrá que demostrar su efectividad y seguridad en humanos: las pruebas se llevarán a cabo en el Hospital Birgam de Mujeres en los EE. UU. (Hospital Brigham and Women's, Boston, EE. UU.).
Por supuesto, realmente quiero creer en un especialista respetado, pero alejar las dudas sobre el milagro de la nicotinamida es bastante difícil. No solo la "historia del mercado" de este precursor de NAD + lo impide, sino también la historia del propio Sinclair, quien hace varios años ya informó un avance no menos impresionante.
La descendencia anterior de Sinclair, el resveratrol, mostró excelentes resultados en experimentos con animales: no solo suprimió la inflamación y ayudó a hacer frente a los procesos oncológicos, sino que también aumentó la esperanza de vida de los organismos modelo. Big Pharma creía en el descubrimiento: GlaxoSmithKline (GSK) compró los derechos de Sinclair and Co. por $ 720 millones, y pasó varios años más y mucho dinero estudiando la molécula. Por desgracia, Glaxo nunca encontró evidencia de la efectividad del resveratrol en humanos, aunque lo intentó dos veces (
1 ,
2 ). Como resultado, en 2013 se
cerró el proyecto.
¿Puede Sinclair convencer nuevamente a los inversores de la viabilidad de la tecnología desarrollada? Apenas Hasta ahora, la historia de NMN te hace sentir deja vu y recuerda, por un lado, el fracaso del resveratrol y, por otro, los muchos otros suplementos dietéticos que se sienten muy bien en el mercado, pero que no pueden proporcionar una extensión radical de la vida.
Células senescentes
Los senolíticos, es decir, los medicamentos que luchan contra las células senescentes, reclaman el título de la herramienta de extensión de vida más comercialmente atractiva hoy en día que ha eliminado la telomerasa y es poco probable que Sinclair con nicotinamida lo admita. Esto se evidencia, por ejemplo, en el éxito de Unity Biotechnology, una startup en la que los grandes inversores, como el creador de PayPal Peter Thiel y el CEO de Amazon, Jeff Bezos, creyeron e invirtieron $ 116 millones.
La peculiaridad de las células senescentes es que, al no cumplir sus funciones directas, no realizan apoptosis
hara-kiri , sino que comienzan a producir muchos factores de señalización que provocan procesos inflamatorios en el cuerpo. La terapia para eliminarlos
fue capaz de extender la vida de los ratones en un 25% . Hasta ahora, el equipo de Unity Biotechnology está dirigido principalmente a combatir la aterosclerosis, pero en teoría el potencial de los senolíticos puede usarse para combatir otras enfermedades que de alguna manera están relacionadas con el proceso de envejecimiento.
¿Repetirán los senolíticos el destino de la telomerasa / nicotinamida y otros medios para una extensión radical de la vida? Todavía es difícil decir con certeza, sin embargo, por signos indirectos, la respuesta a esta pregunta probablemente será positiva.
En primer lugar, uno de los biólogos rusos más exitosos en el extranjero, Andrei Gudkov, que también participa en el estudio de las células senescentes, recientemente presentó datos nuevos (¡y muy revolucionarios!) Sobre este tema, que pueden leerse
aquí , y, aparentemente, cree que es necesario buscar herramientas para influir en otros mecanismos de envejecimiento si queremos lograr un aumento significativo en la esperanza de vida.
En segundo lugar, el hecho de que la senolítica no sea una panacea para la vejez nos hace pensar en los pasos dados por el jefe de la misma Unidad de Biotecnología, Ned David. Se
ha reunido
repetidamente con mi amado Belmonte (Juan Carlos Izpisua Belmonte), quien ofrece una forma completamente diferente de tratar la degradación del cuerpo relacionada con la edad. ¿Quizás Ned ya quiere apagar el poco prometedor "camino senescente"? Pero lo primero es lo primero.
Juan Carlos Ispisua BelmonteEl secreto de la eterna juventud.
Si consideramos el proceso de envejecimiento como un accidente y una consecuencia de la imperfección de nuestro cuerpo, que se acumula con la edad, la lucha contra las células senescentes, los telómeros cortos y sus otros síntomas parece bastante lógica. Sin embargo, las fallas que los investigadores tienen una y otra vez y probablemente no pasarán, y el enfoque más atractivo para la inversión de hoy en día, los Senolíticos, nos hace pensar que tal vez ha llegado el momento de prestar mucha atención a la hipótesis alternativa, que será tal vez ayude a romper el bote deseado y encontrar una terapia efectiva para el envejecimiento.
Se trata, por supuesto, de suponer que el
envejecimiento es un programa inherente a nuestros genes y que con el inicio de la pubertad, lenta pero inevitablemente, nos lleva a la muerte. Esto, en mi opinión, explica en parte las fallas del mercado: ¿cómo desacelerar el programa
evolutivo de suicidio en nosotros, que afecta a cualquiera de sus partes? Si aceptamos que el envejecimiento está programado, surge naturalmente otra pregunta: ¿existe una vulnerabilidad en este programa que nos permita ralentizarlo o incluso desactivarlo por completo?
La esperanza de que tal oportunidad exista nos fue dada en 2006 por Xinya Yamanaka, profesora del Instituto de Ciencias Médicas Avanzadas de la Universidad de Kyoto. El científico japonés pudo acercarse a desentrañar el secreto de la eterna juventud que tiene la naturaleza: se trata de su capacidad para restablecer la edad de las células, que ella usa para cada embrión, porque él comienza su viaje desde el óvulo, que es la misma edad que su madre. Yamanaka aprendió a convertir cualquier célula adulta en el tallo, o pluripotente, mediante la coexpresión de los cuatro factores de transcripción de los genes Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc (OSKM - "Factores de Yamanaki"). Este avance, por cierto, en 2012 trajo a los japoneses el Premio Nobel y marcó el comienzo de una nueva ronda de investigación sobre los procesos de envejecimiento.
Xinya YamanakaOtra forma
Durante mucho tiempo no hubo una comprensión inequívoca de si el proceso de "desdiferenciación", es decir, la transformación inversa de una célula en pluripotente utilizando los "factores de Yamanka", es agudo o gradual. Sin embargo, en diciembre del año pasado, un equipo del Instituto Salk, bajo el liderazgo del mencionado Juan Carlos Ispisua Belmonte,
demostró que, para nuestra gran felicidad, este proceso de reversión epigenética es bastante gradual: al elegir una cierta dosis de un "cóctel genético", puede salvar el fenotipo celular, solo un poco revertir "su edad atrás.
Como resultado de sus manipulaciones, la esperanza de vida de los ratones experimentales aumentó en un 33% -50% dependiendo del grupo de control, y lo más importante, observaron una disminución en muchos marcadores clave del envejecimiento, incluidas las células senescentes, roturas de ADN, marcadores de inflamación, radicales libres, etc. n. Además, los telómeros se alargaron en los ratones que recibieron la terapia. Es decir, el grupo de Belmonte observó exactamente esos efectos que esperaría ver con el envejecimiento programado. Lea más sobre este trabajo
aquí . Además, los resultados de Belmonte se
confirmaron en un estudio independiente realizado por Maria Blasco, quien cambió de telomerasa a "factores de Yamanaki".
A pesar del hecho de que los experimentos se llevaron a cabo en ratones de rápido envejecimiento especialmente criados y la confirmación de los resultados en animales ordinarios aún no se ha hecho, este descubrimiento ya ha inspirado optimismo en la lucha contra el envejecimiento. El éxito del grupo del Instituto Salk fue
reconocido incluso por su "competidor" David Sinclair, pero ya mencioné al jefe de Unity Biotechnology y su reunión con el gran español. Y sobre lo "grandioso" que hablo sin ninguna ironía: si los resultados de Belmonte se confirman en ratones comunes, se le garantiza el Premio Nobel.
Por supuesto, la tecnología aún no se ha perfeccionado: los especialistas tienen que encontrar las proporciones más adecuadas del cóctel Yamanaki, el momento, la mejor manera de administrar estos genes a un cuerpo adulto, protegerse de la aparición de teratomas (tumores cancerosos) y mucho, mucho más. Sin embargo, en mi opinión, el paso más importante ya se ha dado: se ha encontrado uno de los mecanismos potenciales del rejuvenecimiento
radical , y todas las demás dificultades ya no parecen insuperables.
Se espera que los inversores no pasen por alto el avance del grupo Belmonte, tal vez sea la tecnología de reversión epigenética que proporcionará la aparición en el mercado de un medio realmente eficaz para derrotar el envejecimiento. Después de todo, si los inversores creían en la senolítica, ¿por qué deberían permanecer indiferentes a un enfoque mucho más prometedor?
The Last Aging Man (fotograma de la película Mr.Nobody
)