Recientemente, accidentalmente hablé con una persona con leucemia en una clínica, y esto me llevó a escribir un poco sobre uno de los primeros y aún principales medicamentos quimioterapéuticos para tratar el cáncer. Y lo más importante, cómo fueron creados.
Pero primero, un poco sobre el gas mostaza. Mostaza está lejos de ser uno, hay varios y les contaré todos.
El primer gas mostaza, utilizado primero por los alemanes y luego por los aliados en la Primera Guerra Mundial - 2,2'-diclorodietil sulfuro - tenía la fórmula - S (C2H4Cl) 2 o
El uso de OM no significa que simplemente "inunden" al enemigo con bombardeos, de hecho, cada OM tiene su propio nicho táctico, a menudo muy estrecho. El nicho táctico del gas mostaza es hacer que alguna localidad sea inaccesible o al menos inaccesible durante un período relativamente largo. La mostaza es extremadamente tóxica, incluso una pequeña gota que quede en la ropa dañará no solo al dueño de la ropa, sino también a cualquiera que esté en la misma habitación con él. Además, su desgasificación consume mucho tiempo: el gas mostaza se disuelve y se absorbe en casi todos los materiales, desde el ladrillo hasta el caucho. En particular, esto se debe a la tasa de dos horas de estar en una máscara de gas en un área infectada con mostaza. Sin embargo, incluso en condiciones ideales, la mostaza mostaza no es tan simple: interactúa bastante lentamente con soluciones de lejía, su desgasificación requiere mezclarse ya que Es una sustancia similar al aceite. Como ejemplo, traigo los recuerdos de cierto N.M.Gogello del libro de L. Fedorov (la persona principal en Rusia sobre los problemas de las armas químicas):
“Mi padre, un artillero de formación, sirvió después de la revolución como jefe del almacén de arte en Odessa, y en 1923 fue enviado a Moscú, donde fue asignado al servicio en el sitio de pruebas químicas de Kuzminki. Pronto papá recibió una derrota de mostaza: cuando se abrió el caparazón, una gota cayó sobre su bota, no se dio cuenta, y probablemente no sabía qué era. Durante tres meses se sentó en la veranda (era verano) con una pierna extendida, en la cual había una úlcera terrible. Escuché fragmentos de conversaciones con colegas que lo visitaron y discutieron las propiedades insidiosas del gas mostaza. Más tarde, papá me dijo que la tarea de él y sus colegas era lidiar con los proyectiles capturados: su diseño y cómo se rellenan. Paralelamente a su servicio en el campo de entrenamiento químico, Papa estudió en la Facultad de Química de MVTU (en esos años había una facultad de química) ".
Por supuesto, la mostaza no se usó en su forma pura, y sería extraño esperar una inscripción en el caparazón de la mostaza. Según la nomenclatura alemana de los tiempos de la Primera Guerra Mundial, el gas mostaza era el componente principal de las conchas químicas "cruz amarilla" sazonada con una mezcla de
Al mismo tiempo, se agregaron a las mezclas los desechos con olor fuerte de las empresas de síntesis orgánica: por un lado, el OM "desconocido" bajó significativamente la moral de los soldados enemigos y, por otro lado, dificultó el análisis de la mezcla.
Debido a las propiedades del gas mostaza, la efectividad de su uso fue muy alta: los proyectiles con él dispararon al enemigo, por supuesto, no aquellas posiciones que debían tomar sus tropas, sino aquellas de las que el enemigo tenía que ser expulsado. O infectar a la mostaza con un pedazo de terreno para que el enemigo no pueda cruzarlo. En un sentido táctico, esta es una oportunidad excepcional. Recordemos las máquinas de riego soviéticas entre guerras, que fueron construidas sobre la base de equipos alemanes para la contaminación del área de materia orgánica. El equipo, así como una cierta parte de las tecnologías para la producción de materia orgánica, fueron transferidos a la URSS por la República de Weimar a fines de la década de 1920.
El gas mostaza es muy, muy venenoso. Aunque los datos en su LD varían y pueden parecer relativamente bajos, el resultado principal para el sistema operativo es el resultado práctico de la aplicación, que a menudo difiere dramáticamente del indicador LD. Por ejemplo, la toxina botulínica con LD50 se considera el veneno más fuerte según los datos modernos 1.3-2.1 * 10-9 g / kg. VX LD50 tiene solo 70 * 10-6 g / kg, es decir la diferencia parecería ser más de cuatro órdenes de magnitud. En experimentos, resultó que cuando el área está infectada, la toxina botulínica es inferior en efectividad a VX. Por lo tanto, podemos concluir que la mostaza se usó como el "rey de los venenos" en la década de 1920, no sin razón. Para el gas mostaza, la propiedad principal es un efecto citotóxico brillante: la capacidad de causar la muerte de las células del cuerpo con las que está en contacto. El contacto con el gas mostaza en la piel causa necrosis severa, en el área de las articulaciones, lesiones que resultan en la pérdida de movilidad articular, en los ojos, ceguera, toma de mostaza oral, en general, muerte, etc. Una visión moderna del mecanismo del gas mostaza se reduce al hecho de que alquila el ADN, dañándolo, como resultado de lo cual el mecanismo de autodestrucción se activa en la célula. Una reacción muy esquemática se parece a esto:
Como puede ver, la molécula de mostaza se isomeriza en un catión que es un ácido de Lewis, por lo tanto, no hay nada inusual en su reacción con la base de Lewis, un grupo amino en el ADN, no.
Wikipedia dice que el gas mostaza es un agente alquilante, que desde un punto de vista químico no es del todo cierto. El hecho es que en las reacciones químicas ordinarias casi no muestra su efecto alquilante: reacciona con el amoníaco solo cuando se calienta en una ampolla sellada, interactúa con aminas en presencia de una base débil e interactúa muy mal con los aminoácidos (que son la base de las proteínas). Solo las reacciones con aminas secundarias son más o menos activas. Entonces, podemos decir que el "afortunado" con el gas mostaza está aquí: es lo suficientemente activo como para dañar el ADN, pero no demasiado activo como para perder la capacidad de ingresar a la célula después de la hidrólisis, más sus propiedades físicas convenientes (líquido de alto punto de ebullición). Debido a esto, los esfuerzos de los químicos en muchos países durante el período de entreguerras se dedicaron a la síntesis de gas mostaza, la búsqueda de análogos más tóxicos y la mejora de las propiedades operativas. En el sentido de la toxicidad de los científicos, esperaba una desagradable sorpresa: se encontraron muchas sustancias con propiedades citotóxicas similares a la mostaza, pero la mostaza era casi un veneno excepcional. Solo los llamados fueron realmente adoptados. mostaza oxigenada y mostaza nitrogenada.
Mostaza oxigenada con la fórmula
obtenido inmediatamente en una mezcla con gas mostaza ordinario por la acción del ácido clorhídrico concentrado sobre tiodiglicol a temperatura elevada (Reino Unido). Nada notable en la historia, no se distinguió.
Lo que no se puede decir acerca de la mostaza nitrogenada, cuyo desarrollo se llevó a cabo de manera más activa en los Estados Unidos (aunque en Alemania al final de la guerra se descubrieron alrededor de 2 mil toneladas de mostaza nitrogenada, lo cual no está muy acorde con los estándares de la materia orgánica). Recuerde la fórmula del gas mostaza al principio. Y aquí hay una tris (2-cloroetil) amina completamente similar a ella, aunque se estudió en detalle solo a mediados de la década de 1930
La acción de esta sustancia resultó ser muy similar al efecto del gas mostaza, además, incluso tenía ciertas ventajas sobre ella. En particular, era mucho más resistente a la oxidación; por lo tanto, era más difícil desgasificarla que el gas mostaza. La síntesis industrial se realizó por cloración de trietanolamina.
N (C2H4OH) 3 + 3SOCl2 = N (C2H4Cl) 3 + 3SO2 + 3HCl
Si alguien se dio cuenta, entonces la trietanolamina es parte de muchos flujos de soldadura, por ejemplo, LTI-120. Hasta donde yo sé, aunque la trietanolamina está en la lista de precursores para la producción de OM, cualquiera puede comprarla. Como el tiodiglicol, por cierto, la principal materia prima para la mostaza común. Hablando de trietanolamina, se puede observar que, por su toxicidad, por supuesto, está muy, muy lejos de la mostaza nitrogenada, sin embargo, tampoco se puede llamar absolutamente inofensiva y requiere un manejo cuidadoso.
Volviendo a la mostaza nitrogenada, los estudios mostraron que la presencia de dos grupos —CH2CH2Cl en un átomo de nitrógeno es más significativa, el tercer grupo puede ser diferente. Por lo tanto, se adoptaron dos mostazas de nitrógeno más de bis (2-cloroetil) etilamina
y bis (2-cloroetil) metilamina
Paralelamente al trabajo sobre el estudio de las cloroetanolaminas como OM, en la Universidad de Yale (EE. UU.), Se estaban realizando investigaciones sobre su uso médico. En aquellos días, la radioterapia también estaba en su infancia, está claro que no es difícil establecer un paralelismo entre el efecto de la radiación ionizante en el cuerpo y el efecto del gas mostaza porque En ambos casos, los síntomas son algo similares. Esto probablemente llevó a A. Gilman y L. Goodman a tratar el cáncer con gas mostaza. Las primeras drogas que usaron a principios de la década de 1940 fueron exactamente tres mostazas de nitrógeno, probablemente la primera droga fue bis (2-cloroetil) metilamina bajo los nombres de clormetina, mecloretamina y más tarde en la embrión de la URSS. Aunque esta sustancia todavía encuentra aplicación en la medicina, no se debe esperar que ocurriera un milagro en ese momento: inicialmente los tumores se fueron, pero luego regresaron nuevamente, además, con una pérdida de sensibilidad a la clorometina.
Sin embargo, este medicamento aún más tarde encontró su nicho en el tratamiento de la leucemia. Ni siquiera un resultado completamente positivo fue un avance en ese momento, una publicación algo tardía causó una ola de investigación en el campo de los fármacos antitumorales quimioterapéuticos, especialmente los derivados de la mostaza nitrogenada. Como resultado, se sintetizó una gran cantidad de medicamentos con el mismo grupo –N (C2H4Cl) 2 o = N (C2H4Cl) que tuvo un efecto más significativo en el tumor y un efecto ligeramente menos destructivo en el cuerpo. Sin embargo, las drogas conservaron las propiedades peligrosas de la mostaza nitrogenada.
Es interesante que todas las mostazas sean cancerígenas: debido al daño en el ADN de las células sanas, son realmente capaces de provocar cáncer. Las mostazas están incluidas en el primer grupo de carcinógenos de IARC, es decir Se ha comprobado un grupo de sustancias cuyo efecto carcinogénico en humanos. El tamoxifeno, un medicamento contra el cáncer de seno ampliamente utilizado, está en la misma lista. ¿Cómo es que los medicamentos que tratan el cáncer en sí mismos lo causan? Esto es solo una paradoja aparente, todo es absolutamente lógico: si una sustancia causa la muerte de las células ordinarias, ciertamente causará la muerte de las células cancerosas, especialmente porque son más "sensibles".
Un día, accidentalmente, encontré un video en inglés en el formato de preguntas y respuestas sobre el cáncer (o solo tumores), que probablemente no habría recordado si no hubiera habido una pregunta como "¿Por qué no tomar medicamentos para el cáncer por analogía con vitaminas para evitarlo? ? " Jajaja Ahora el lector entiende que el uso de tales drogas en una persona sana al menos empeorará su salud, puede causar cáncer y una sobredosis simplemente matará, ya que mata el gas mostaza.
Bueno, por interés, traigo las fórmulas de los fármacos antitumorales quimioterapéuticos en los que el lector puede encontrar fácilmente la base de la mostaza nitrogenada:
Uramustina, cloroetilaminouracilo, mostaza de uracilo, dopan
Melphalan "Alkeran", "Sarkolizin"
Clorambucilo
Bendamustina
Mannomustina, Degrandol
Prednimustin
Estramustina
Novembikhin
Pafencilo
Lofenal
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Mafosfamida
Trofosfamida, Ixoten
Perfosfamida, Pergamida
Hidroxiciclofosfamida
Alofosfamida
Glufosfamida
Etc.
Resumiendo lo anterior, uno puede preguntar cuántas personas murieron como resultado del uso de gas mostaza (en el acto, por las consecuencias, durante la producción de gas mostaza, en el proceso de su eliminación, etc.) y cuántos años adicionales, a veces décadas, se obtuvieron como resultado del uso de quimioterapia. drogas a base de mostaza? Personalmente, estoy seguro de que el número del segundo ha excedido por mucho el número del primero, por lo que en este caso el proverbio "no hay un lado positivo" funciona. Digamos, si no hubiera sido por el uso de agentes invasivos de la piel durante la Primera Guerra Mundial, el uso de medicamentos contra el cáncer habría avanzado varias décadas, tal vez incluso más. Lo mismo sucedió con la química del arsénico: la búsqueda de nuevos compuestos orgánicos a base de arsénico dio un fuerte impulso a los medicamentos quimioterapéuticos de la sífilis (sin embargo, la química de los compuestos organo-arsénicos desarrollados en el período anterior a la guerra).