Steve Hill Prólogo
Muchos de ustedes probablemente ya conocen al profesor George Church, porque es un miembro importante de la comunidad de investigación involucrada en el tratamiento de los procesos de envejecimiento, su objetivo es prevenir o revertir las enfermedades relacionadas con la edad, sin mencionar todo tipo de otras aplicaciones de ingeniería genética. Para aquellos que no están familiarizados con esto, sigue una breve biografía.
George Church es profesor en Harvard y el Instituto de Tecnología de Massachusetts, coautor de más de 425 artículos, 95 publicaciones de patentes y el libro
Regenesis . Desarrolló métodos para la primera secuencia del genoma en 1994, y jugó un papel importante en la reducción del
precio del mismo, utilizando secuenciación de próxima generación, nanoporos y códigos de barras, ensamblaje de ADN en un chip, edición, grabación y codificación del genoma.
Inició proyectos genómicos en 1984 y 2005 para crear e interpretar los únicos datos médicos abiertos y personalizados del mundo. También participó en el lanzamiento de la
Iniciativa BRAIN en 2011.
Pudimos hablar con él, y tuvo la amabilidad de responder nuestras preguntas sobre su trabajo y su visión de los avances que podemos esperar en el campo de la investigación del envejecimiento en el futuro cercano.
Entrevista con George Church
Hill : Hola profesor, recientemente te presentaron a
Toronto Sun , donde "predijiste que íbamos a poner fin al proceso de envejecimiento". En los próximos cinco años, ¡sin falta! Aunque el progreso en la biotecnología del rejuvenecimiento es realmente muy rápido, ¿podría aclararlo, son cinco años para lograrlo en células humanas, ensayos clínicos o exactamente cómo?
Iglesia : Durante cinco años, los ensayos clínicos aprobados por la FDA en perros han sido más que factibles: terapias genéticas dirigidas al envejecimiento en general, pero muy probablemente designadas para el tratamiento de enfermedades específicas (y poco después en humanos).
Hill : ¿Cómo propones tomar varios procesos de envejecimiento bajo control médico?
Iglesia : Combinaciones de terapias genéticas dirigidas a la mayoría de los mecanismos conocidos del envejecimiento, aunque existen problemas serios en la entrega efectiva.
Hill : ¿Está de acuerdo en que los cambios epigenéticos descritos en los signos distintivos
del envejecimiento son las principales causas del proceso de envejecimiento y podemos utilizar de manera segura los factores de reprogramación de células OSKM (OCT4, SOX2, KLF4 y MYC) y posiblemente factores adicionales para tratamiento del envejecimiento celular en humanos, como
Belmonte y su grupo realizaron recientemente en ratones?
Iglesia : si. La epigenética es muy importante, pero esto es solo una parte de los sellos distintivos del envejecimiento, y OSKM, a su vez, solo será parte de esto. Otros ejemplos son los factores de parabiosis heterocrónica. La eficiencia puede depender de varios tejidos.
Nota Las células pueden convertirse en células madre pluripotentes inducidas (iPS) usando la expresión ectópica de OCT4, SOX2, KLF4 y MYC (OSKM). Esto los restaura a un estado anterior, se vuelven menos diferenciados y se convierten más fácilmente en otros tipos de células. El año pasado, Belmonte y su grupo demostraron que al inducir temporalmente estos cuatro factores en una célula, puede restablecer su antigüedad sin cambiar el tipo de célula. Esto permitió que tejidos y órganos específicos mantuvieran su estructura y funciones, rejuvenecieran las células y aumentaran la vida útil de los ratones.Hill : Los ratones deben estar diseñados para responder a la doxiciclina para expresar estos factores. ¿Existe una solución elegante que no incluya moléculas pequeñas y todos los efectos secundarios asociados con ellas?
Iglesia : Dado que tanto las moléculas pequeñas como su relación con los genes relacionados con la edad pueden cambiarse, podemos elegir las moléculas pequeñas más seguras. Por ejemplo, estamos desarrollando alternativas a la doxiciclina a base de sucralosa y docenas de otras moléculas reconocidas como seguras (GRAS).
Nota Esto significa que los científicos pueden crear sus propias moléculas para inducir OSKM sin efectos secundarios. Esto abre la puerta a la reprogramación de células en mamíferos y a la caída de la edad celular sin la necesidad de diseñar genéticamente el cuerpo. En última instancia, puede conducir a la restauración de la función joven de células y tejidos en humanos tan pronto como la tecnología pase por ensayos clínicos en el futuro.Hill : se cree que el daño al ADN es la razón principal por la que envejecemos. ¿Es posible restaurarlo influyendo en TFAM (factor de transcripción A, precursor mitocondrial) para aumentar la cantidad de NAD (coenzima en todas las células vivas que promueve la producción de energía), que se sabe que facilita la reparación del ADN?
Iglesia : Trabajamos en TFAM y aumentamos con éxito el nivel de NAD. La recuperación dependiente de NAD no es la única forma: podemos prevenir el daño del ADN (a través del control de radicales libres), prevenir los efectos de dicho daño (por ejemplo, la duplicación de genes supresores de tumores), apoyar ciertos tipos de reparación (conversión de genes y conexión terminal no homóloga). que restaura las roturas de dos cadenas en el ADN) o induce la apoptosis en las células que adquieren mutaciones potencialmente oncogénicas.
Nota El factor de transcripción A, precursor mitocondrial (TFAM), es una molécula que regula la función mitocondrial y facilita la creación de energía celular a través del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD), una coenzima que se encuentra en todas las células vivas y desempeña un papel en la reparación del ADN.Hill : El cáncer es causado por un genoma inestable causado por daño en el ADN, y puede considerarse una consecuencia de enfermedades relacionadas con la edad, ¿podemos usar CRISPR para derrotarlo?
Iglesia : la edición del genoma (TALEN, CRISPR, etc.) y los métodos transgénicos (CART) se aplican "con éxito", pero no hay evidencia de generalidad y remisión a largo plazo. Las alternativas efectivas son preventivas: vacunas contra algunos de los 11 agentes infecciosos que causan cáncer (como el VPH), secuenciación del genoma, asesoramiento genético, cirugía preventiva y prevención de factores de riesgo ambientales.
Algunas estrategias que funcionan en la prevención del cáncer en ratones pueden ser útiles en la ingeniería de la línea germinal o en la administración más eficiente de la terapia génica (ya que las células individuales son más importantes en el cáncer que en cualquier otra enfermedad).
Hill : Un
artículo reciente mostró que CRISPR-cas9 causa muchas mutaciones no deseadas, en su opinión, ¿podemos resolver tales problemas usando CRISPR-cpf1 u otras opciones que sean más adecuadas para las células de mamíferos?
Iglesia : Tres grupos, incluido el nuestro, notaron serios problemas con sus hallazgos
aquí ,
aquí y
aquí . Muchos grupos han estudiado mutaciones no deseadas desde el
primer artículo sobre el uso de CRISPR para evitar la focalización errónea. Las mutaciones no deseadas pueden ser más bajas que la tasa de mutaciones espontáneas, y probablemente menos del 0.01% de ellas serán perjudiciales.
Hill : a medida que envejecemos, el timo disminuye y pierde la capacidad de producir células T, lo que nos hace vulnerables a infecciones y enfermedades. ¿Cuál será tu decisión?
Iglesia : Estamos desarrollando métodos avanzados para producir células y órganos trasplantados (por ejemplo, en
Juno y
Egenesis ). Inicialmente, estarán dirigidos a la insuficiencia orgánica y al cáncer, pero en el marco de esto, también incluyen el desarrollo de un sistema inmune para el tratamiento de la tolerancia inmunológica, la inflamación, el envejecimiento y los patógenos.
Nota: La tolerancia inmunológica es la incapacidad de establecer una respuesta inmune a un antígeno. Puede ser de dos formas:
- Natural. Esta es la incapacidad de atacar las propias proteínas del cuerpo y otros antígenos. Si el sistema inmunitario responde a su cuerpo, puede ocurrir una enfermedad autoinmune.
- Inducido Esto es tolerancia a los antígenos externos. Ejemplos de esto son: manipular el sistema inmune para reducir una respuesta inmune excesiva de las alergias, disminuir la respuesta inmune a los órganos trasplantados y las bacterias beneficiosas en el intestino.
Hill : ¿Cuál crees que es actualmente el mejor biomarcador para el envejecimiento en humanos?
Iglesia : es importante utilizar una gama completa de biomarcadores, desde funciones moleculares (ADN 5 mC, SA-beta-gal, telómeros) hasta funciones sistémicas (inmunidad, fuerza muscular, tiempo de reparación de daños y pruebas cognitivas).
Nota En principio, un panel grande de biomarcadores es lo mejor, ya que cada uno de ellos tiene desventajas potenciales, y el uso de mejores marcadores ayuda a construir una imagen más consistente y confiable de lo que está sucediendo. Hablamos de ellos en detalle en un artículo anterior .Hill : ¿Crees que podemos obtener un conocimiento útil que se aplique a las personas a partir de las secuencias de genomas completos de especies de larga vida, como el tiburón de Groenlandia de 400 años?
Iglesia : es probable que la información más prometedora provenga de los genomas de organismos más cercanos a la gente común, como la rata topo desnuda, las ballenas rinocerontes y los hígados humanos superlargos.
Aún más importante es una prueba de hipótesis económica y de alta precisión basada en estas secuencias, además de cientos de hipótesis de organismos modelo y biología celular (consulte la base de datos
GenAge ).
Hill : En su opinión, ¿es posible manejar enfermedades como la forma senil de la enfermedad de Alzheimer con terapia génica? Si no, ¿qué otros métodos parecen más prometedores para las enfermedades neurodegenerativas?
Iglesia : si. El asesoramiento genético como medida preventiva es probablemente más económico, ético y humano que las alternativas existentes. Además, se están desarrollando y probando varias terapias génicas (p. Ej., NGF, NEU1, NGFR, miR-29b, BACE1-siRNA, anticuerpos anti-amiloide, APP-sα). Y se pueden detectar y probar nuevos usando modelos AD neurales in vitro, como en
Yankner Lab .
Nos gustaría agradecer al profesor Church por tomarse el tiempo para hablar con nosotros y desearle el mayor de los éxitos en todos sus esfuerzos. Su trabajo nos inspira aquí en LEAF, y cuando dice que el proceso de envejecimiento estará bajo control médico después de algún tiempo, no podemos dejar de admirar nuestro futuro.
