William Ludwig era un guardia de prisión de jubilación de 64 años en 2010 y vivía en Bridgeton, Nueva Jersey, cuando recibió un pronóstico de cáncer casi desesperado. Las opciones de quimioterapia en el Abramson Cancer Center de la Universidad de Pensilvania terminaron, y Ludwig fue excluido de casi todos los ensayos clínicos, ya que tenía tres tipos de cáncer a la vez: leucemia, linfoma y carcinoma de células escamosas (cáncer de piel). En una entrevista posterior, los científicos Carl June
describieron la condición de Ludwig como "casi muerta".
Alison Loren, una oncóloga de Pensilvania, se hizo cargo de Ludwig durante cinco años dolorosos. Si la quimioterapia es inmediatamente ineficaz, entonces cada nuevo ciclo da menos resultados y, según ella, se vuelve más tóxico. En el caso de Ludwig, los efectos secundarios tóxicos anularon cualquier progreso en la lucha contra las células cancerosas.
La quimioterapia suprimió el sistema inmunitario de Ludwig, ya que
los linfocitos B , células del sistema inmunitario, eran precisamente esas células a las que se dirigía la quimioterapia. Se vieron afectados por un cáncer que se propagó sin control en la médula ósea. Una infección del viejo virus de la varicela estalló en su ojo derecho. El cáncer se ha vuelto móvil o, como dicen los médicos, "móvil", llegando a los lugares más lejanos de su cuerpo. Loren creía que el cáncer de piel de Ludwig parecía haberse propagado a través de metástasis desde sus huesos.
Alrededor de ese tiempo, Lauren y Ludwig sugirieron un nuevo truco, que apareció en un conjunto de médicos del instituto. La estrategia fue local, radical y muy peligrosa. "William es una persona maravillosa y modesta", dice Lauren. - No creo que haya entendido lo revolucionario que era en ese momento. Lo dio por sentado. Me miró y se encogió de hombros: "Lo intentaré".
En resumen, los científicos universitarios querían usar trucos de ingeniería para recrear la precisión que está presente en los anticuerpos, proteínas en forma de Y, de las cuales hay millones de opciones, para atacar el marcador de cáncer de Ludwig. Los anticuerpos generalmente se unen a los antígenos marcadores moleculares, señalando que deben eliminarse con células de limpieza. Las células B y otras células con antígenos pueden dirigirse al antígeno. Luego, otras células del sistema inmune,
T-helpers , notan la estructura final, se adhieren a ella y emiten una furiosa corriente de moléculas de señalización,
citocinas , para estimular la respuesta inmune.
Los T-Killers también organizan ataques mortales contra microbios que transportan antígenos ilícitos. Las células T en sí mismas son capaces de administrar ataques, pero no son tan efectivas sin una focalización precisa de los anticuerpos.
Zelig Eshhar, inmunólogo del Instituto Weizmann en Israel, descubrió cómo combinar estos enfoques. Para 1989, había inventado el "receptor de antígeno quimérico de células T", CAR-T, describiéndolos como "cuerpos T". Fueron creados a partir de virus mixtos que llevan un nuevo gen humano. Los virus penetraron secretamente en las células humanas, transfiriendo este gen. En su lugar, el gen creó un nuevo receptor en las células T que imitaba la función de atacar anticuerpos, ayudándoles a atacar las células cancerosas. June, Bruce Levine y sus colegas más tarde mejoraron las células T CAR para ayudarlas a crecer en sistemas biológicos reales.
Los científicos podrían codificar un dispositivo de referencia en las células T de Ludwig y utilizar una pequeña cantidad de ellos como mercenarios originales que luchan del lado de la guardia nacional de su sistema inmunológico. Este gen se desarrolló en una computadora y luego se confundió con el VIH neutralizado, agregando el código genético obtenido de ratones, vacas y marmotas. Si "quimera" significa una nueva especie, un híbrido que no existía en la naturaleza, entonces en este caso era una molécula de ADN quimérico. June
notó que este hash de código se parecía al trabajo de Rub Goldberg y era "un verdadero zoológico".
Loren describió a Ludwig en detalle. Se extraerá sangre de su vena, a través de una máquina que separará varias de sus células T. Estas células serán editadas enviándoles un virus, que entrará en sus núcleos e instalará un gen sintético allí en una ubicación aleatoria en su genoma. Este gen diseñado codifica una proteína para construir un receptor que permite a las células T reconocer un marcador específico de la superficie celular, llamado CD19, en las células B de cáncer de Ludwig, lo que les dará un sistema de guía preciso. Con un conjunto exitoso de circunstancias, después de que las células editadas regresen al sistema circulatorio, se involucrarán en un ataque. Y con estas células, el sistema inmunitario de Ludwig puede volverse móvil, sensible y lo suficientemente fuerte como para vencer al cáncer. Había una posibilidad de que mostrara actividad febril, o que las células T editadas no fueran tan poderosas como se esperaba. El equipo médico simplemente no pudo estar seguro del resultado. Nadie ha intentado esto nunca. Entonces, en ese momento, William Ludwig se hizo conocido como el paciente número uno.
Fue ingresado en el hospital el 31 de julio de 2010. Nada interesante sucedió unos días después de que las células editadas volvieran a su sistema circulatorio. Le dieron otro lote. Pero luego, diez días después, hasta la tercera, última inyección, estalló el caos. El cuerpo de Ludwig comenzó a temblar. Su pulso se disparó, su presión cayó. Su fiebre comenzó.
“Me pusieron en cuidados intensivos. No debería haber sobrevivido ”, recuerda Ludwig. Entonces las enfermeras aún no sabían esto, pero sus células T comenzaron a matar el cáncer. “Una tormenta de citoquinas”, me dijo Lauren. "Las células T editadas" vacunaron "en su cuerpo, se encontraron con los antígenos objetivo y atacaron con chorros de citocinas". Estas moléculas de señalización se activan en el sistema inmunitario, causando fiebre y abriendo capilares para que las células inmunitarias puedan atravesar los vasos y alcanzar sus objetivos. Loren explica: "Ahora, después de las observaciones de muchos pacientes, sabemos que una respuesta inmune fuerte significa que la terapia funcionó". La tormenta de Ludwig duró horas, pero estaba mucho más débil de lo que la mayoría de nosotros sentimos con gripe severa. Tan rápido como comenzó, la tormenta paró.
Casi un mes después, los médicos acudieron a la sala de Ludwig el martes para hacerse una prueba de médula ósea para su examen. "Esto no es muy agradable, y no soy el tipo de persona a quien se le puede pedir fácilmente que tome una muestra de médula ósea", me dijo Ludwig. De mala gana, estuvo de acuerdo. "Bill no los ama", dice Lauren. Ella perforó su muslo con una aguja y tomó una muestra de médula ósea de 1-2 cm de largo, que muestra la composición de las células que circulan en el cuerpo. Una biopsia de médula ósea sana muestra un equilibrio entre los glóbulos rojos, las plaquetas, las células inmunes y una mezcla de células hematopoyéticas. Un tipo de célula, los linfocitos, predomina en un cerebro canceroso.
Lauren miró a través de un microscopio. "Parecía increíble", dice ella. No había células cancerosas en la médula ósea. Ella vio capas rayadas de células a través del mismo microscopio hace un mes. Dos días después, se tomó otra prueba de Ludwig. Sin rayas. “No podía creerlo. Esto no sucede en medicina ”, me dijo Lauren. Miró a la habitación la próxima semana con Ludwig. "No lo creerás: el personal mezcló las muestras y tuve que repetir la prueba de médula ósea", se quejó Ludwig, quejándose. “No, eso no”, dijo Lauren. - La primera prueba fue mala, estaba contaminada con sangre. "No pensamos que la primera prueba fuera correcta", dijo. - Sinceramente, no sabemos qué decir. William, no hay más cáncer en tu cuerpo ".
Pasaron los meses. "Todos estábamos esperando el truco", me dijo. Un año después del tratamiento, Ludwig le preguntó: "Alison, ¿por qué no me dices que me curé?" Lauren le explicó que las definiciones de tratamiento se basan en décadas de investigación, cientos de pacientes, montañas de datos. "William", le dijo, "eres el único".
Un pequeño escuadrón de células mercenarias derrotó al cáncer. Pero esta población de células puede no sobrevivir. Le pregunté a Ludwig qué pasaría cuando un pequeño grupo de celdas, guardias sintéticos, murieran, y solo las fuerzas de la guardia nacional quedaran para defender el cuerpo. ¿Será un sistema de defensa lo suficientemente fuerte? ¿O puede reaparecer el cáncer? "Esa fue la primera pregunta que todos hicieron", dijo. "Nadie lo sabe".
June cree que sus células T creadas artificialmente eliminaron un kilogramo de células cancerosas de Ludwig en menos de un mes. "Las medicinas no pueden hacer eso", dijo June a un periodista. Pronto apareció el paciente número dos, luego el paciente número tres. Los médicos observaron la destrucción de 2 a 4 kilogramos de cáncer durante varios días en tres pacientes diferentes. Durante varios años, cientos de pacientes han visto cómo sus cuerpos se limpian del cáncer. El grupo de junio de la Universidad de Pensilvania y sus colegas del Hospital de Niños de Filadelfia informaron éxitos increíbles en el uso de CAR-T para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, cáncer infantil. Emily Whitehead, de 7 años, de Filadelfia, y Avery Walker, de 10 años, de Redmond, Oregon, aparecieron en los periódicos centrales. "Buenas noticias para un paciente joven con cáncer: ¡remisión completa!" - proclamó el periódico The Philadelphia Inquirer. "La última esperanza de la niña, las células editadas del sistema inmune, derrotaron la leucemia", anunció el New York Times.
Pero no todos los pacientes tuvieron una respuesta positiva. Nadie sabía por qué la terapia génica causaba convulsiones y temblores tan severos en algunos pacientes como en Ludwig, y en otros, una fiebre leve. Whitehead pasó por el mismo procedimiento para tratar la leucemia infantil, y su cuerpo reaccionó tan mal que casi muere. Pero unos días después la fiebre desapareció, al igual que el cáncer. Walker también fue tratado. "Todos estábamos esperando una gran tormenta", dijo su padre Aaron Walker a The Philadelphia Inquirer. Pero ella solo tenía un poco de fiebre. Desafortunadamente, Walker y Madison Gorman más tarde tuvieron una recaída y murieron.
Los científicos que editan las células T para combatir el cáncer enfrentan muchas barreras técnicas. Las células T CAR se sintonizaron para que sus receptores se parecieran más a los marcadores que se encuentran más comúnmente en las células cancerosas, con el fin de apuntar preferiblemente a estas células. En un estudio, los científicos de la Universidad de Pensilvania demostraron que podían desarrollar células T que están muy cerca de objetivos que se expresan bien en células cancerosas como el cáncer de mama. Pero muchos de estos genes se encuentran en pequeñas cantidades en tejidos delicados como el corazón o el
timo . En 2013, June y sus colegas informaron sobre un tema importante: las células T creadas mediante TCR que se unen a los antígenos del cáncer escondidos dentro de la célula cancerosa, diseñadas para conectarse con MAGE-A3 en las células cancerosas, comenzaron a unirse a los productos del gen TTN que producen
titina La mayor de las proteínas humanas. En algunos pacientes, esto
causó problemas cardíacos.
Desde entonces, los investigadores han regresado al tablero de dibujo para trabajar en
ajustes y cambios en las células T, formando conexiones más débiles con las células objetivo.
Un artículo publicado en el Journal of Clinical Oncology sugiere que los médicos tienen la capacidad de usar biomarcadores para predecir qué pacientes pueden tener una reacción hostil a la introducción de las células T CAR. Pero los incidentes con células T editadas todavía están sucediendo. En marzo, junio
suspendió los ensayos clínicos de células T diseñadas para conectarse con CD19 en la superficie de las células de cáncer de glóbulos blancos después de que 5 de 38 pacientes murieran en los ensayos debido a una
misteriosa reacción inflamatoria en el cerebro. En mayo, Kite Pharma, una compañía de lucha contra el cáncer,
informó una muerte similar.
Sin embargo, Novartis, el gigante biotecnológico internacional suizo, está a punto de comercializar el tratamiento. En julio de 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA)
recomendó la aprobación de las primeras células T CAR para la leucemia infantil, que tendrá un precio de $ 300,000. Emily Whitehead fue el primer niño en ser tratado con tales células en 2012, y ahora ella no ha tenido cáncer en cinco años. Fue tratada solo unos meses después del paciente número uno, William Ludwig.
Lo llamé en 2013, tres años después del tratamiento. Acababa de regresar de un viaje por carretera a Nueva York con su esposa y sus dos nietos, y estaba a punto de partir hacia las
montañas Adirondack . Supuse que estaba bien, pero ¿era realmente así? "Por supuesto, ya no soy un hombre joven", dijo, "pero me parece que estoy aguantando normalmente para mi edad". Tenía un crecimiento atípico de la piel, tos crónica, infección sinusal, líquido en los pulmones, un virus en el ojo derecho y acidez estomacal severa. Pero no había cáncer.
"A veces me abruman los pensamientos de que soy el paciente número uno", dijo Ludwig. "Sabía que mis días estaban contados". No tenía nada que perder ". Su esposa estuvo con él durante más de diez años, mientras él luchaba con la enfermedad, "una persona increíble", dijo. Menos de una semana después de la conversación, Ludwig y su esposa llevaron a sus entrenadores a Cooperstown con otra pareja para ver a los niños jugar béisbol. Era un verano verde, las ventanas estaban abiertas, las parejas con camisetas de manga corta rodaban a lo largo de la carretera del estado de Nueva York con una luz de estrellas limpia y brillante.
Jim Kozubek es un especialista en procesamiento de datos con sede en Cambridge, Massachusetts. Es autor de Modern Prometheus: Editing the Human Genome with Crispr-Cas9 Technology .