El envejecimiento es una patología genética incrustada en cada uno de nosotros. Esto es VIH 2.0, la
implacable "involución humana relacionada con la edad". Creo firmemente que necesitamos abandonar urgentemente todos nuestros esfuerzos para encontrar los medios para curarlo, o al menos detenerlo.
¿Tengo un plan? Hay! Trataré de explicarlo a continuación y me complacerá cualquier crítica o propuesta alternativa. Solo el resultado es importante para mí: la extensión de la vida humana en al menos un 50%.
Hasta ahora, no hay formas comprobadas de aumentar la esperanza de vida humana en más del 10%. En las últimas décadas, se han propuesto muchos enfoques diferentes, y todos ellos están unidos solo por lo ineficaces que son. Comenzando por el hambre o la restricción calórica (
como lo demostraron los experimentos con primates ), metformina (
en diabéticos ), rapamicina (en
ratones o
perros ) y terminando con un número de "geroprotectores" igualmente débiles.
Una extensión del 10% no me conviene personalmente. Creo que la humanidad necesita urgentemente comenzar a desarrollar métodos para prolongar la vida en al menos un 50%, de lo contrario, nuestros padres simplemente no sobrevivirán hasta que los mecanismos de envejecimiento se desmoronen por completo, y la ciencia finalmente pueda detenerlo. Por lo tanto, mi tarea mínima es desarrollar una terapia que pueda prolongar la vida de los primates en al menos un 50%. Además, dicha terapia, cuyo efecto antienvejecimiento se notará rápidamente después de su uso. Se nota por cualquier biomarcador confiable específico para la edad: por ejemplo,
relojes epigenéticos o parámetros bioquímicos de la sangre.
¿Quién tiene la culpa?
Hagamos lo que hagamos, estoy seguro de que sin manipulación genética, no podemos extender significativamente nuestras vidas. Debido a que son los genes los que determinan la esperanza de vida: asignaron a la rata 4 años, al perro 12 años, y somos aproximadamente 80. Y esto no depende de si el envejecimiento está programado o no, esto es solo un hecho empírico.
Al mismo tiempo, veo mucha evidencia a favor del hecho de que
está programado . Además, creo que esta característica particular de la naturaleza del envejecimiento está detrás del hecho de que todos los intentos de derrotar o al menos frenar el envejecimiento en los últimos 50 años no han tenido éxito.
El programa de envejecimiento, tal como lo veo, es probable que sea monitoreado e implementado a través de la regulación epigenética de la expresión génica. Se sabe que muchos organismos tienen un "
reloj epigenético " que se correlaciona altamente con su edad y la probabilidad de muerte. Sin embargo, la naturaleza sabe cómo retroceder o restablecer completamente el reloj epigenético. Esto se hace para cada nuevo embrión y es la razón por la que cada nuevo animal nace "joven", aunque todas sus células se originan en la célula de la madre, una célula que está en su plena edad (después de todo, los ovocitos de la madre se formaron mientras aún estaba en el útero) .
En 2006, los científicos japoneses Yamanaka y Takahashi aprendieron a usar estos mecanismos epigenéticos a la edad cero usando cuatro factores de transcripción bajo el acrónimo OSKM. Estos factores devuelven cualquier célula a su estado embrionario real. Afortunadamente para nosotros, lo hacen gradualmente, y si los detenemos antes de que cambien el fenotipo celular, esencialmente obtendremos una célula original rejuvenecida.
¿Pero podemos usar los factores OSKM
in vivo para rejuvenecer organismos completos? Resulta que si. Esto fue demostrado
por el grupo Belmonte en 2016 : usando la inducción semanal OSKM, pudieron aumentar la esperanza de vida de los ratones progericos en un 33-50% (la curva azul muestra que los ratones reciben terapia, las tres curvas restantes muestran los grupos de control):
Por lo tanto, mi hipótesis es que el envejecimiento es un programa genético que puede revertirse al inducir periódicamente cualquier factor de transcripción genética (por ejemplo, OSKM). En realidad, ese es todo mi plan: traducir esta hipótesis en una terapia segura, que nos dará un rejuvenecimiento significativo y notable.
Que hacer
Para rejuvenecer de manera confiable todo el cuerpo, necesitamos hacer retroceder los marcadores epigenéticos de la mayoría de las células del cuerpo, si no todas. Gracias al trabajo del grupo Belmonte, sabemos que podemos hacer esto entregando factores OSKM (u otros factores de transcripción) en la célula. Sin embargo, el proceso de reversión es una tarea difícil, propensa al "problema de Ricitos de Oro": la reversión es demasiado débil, no obtendremos un efecto antienvejecimiento significativo; retroceder demasiado, puede contraer cáncer, porque las células perderán su fenotipo y volverán a la mesa, estado pluripotente.
De hecho, fue la capacidad de devolver efectivamente las células a un estado pluripotente lo que sirvió como criterio de selección principal para que Yamanaka eligiera 4 factores OSKM de los 24 candidatos iniciales. Por lo tanto, aunque los factores OSKM han demostrado su efectividad para el rejuvenecimiento por retroceso parcial, y son un "tit en la mano", están lejos de ser ideales para el propósito de un rejuvenecimiento seguro. Creo que vale la pena continuar buscando factores epigenéticos de reversión más seguros. Quizás tenga sentido comenzar comprobando los 20 factores restantes de los
24 factores originales de Yamanaki . También vale la pena consultar otros métodos de reprogramación desarrollados en los últimos años.
Encontrar los mejores factores es solo la mitad de la batalla. La otra mitad es cómo entregarlos de manera segura e, idealmente, a bajo costo. El programa de envejecimiento epigenético es bastante terco incluso frente a sobornos semanales, como lo ha demostrado el trabajo del grupo Belmonte. Por lo tanto, para lograr un rejuvenecimiento significativo en las personas, lo más probable es que tenga que activar los factores de retroceso epigenético de forma mensual o incluso semanal (independientemente de si se trata de factores OSKM u otros).
Por lo tanto, la forma más económica de lograr este objetivo es integrar un cassette genético inactivo especial (que contiene genes para factores de retroceso) en casi todas las células del paciente, presumiblemente utilizando lentivirus u otro método de administración integrador. Además, dicho casete deberá ser activado periódicamente por un agente único e inerte que pueda desarrollarse por separado y hará que dicha terapia sea patentable. (Hoy, tales casetes se activan,
por ejemplo, tetraciclina o doxiciclina ). Con este enfoque, el costo de la inducción semanal de factores antienvejecimiento estará determinado solo por el costo del agente de inducción (presumiblemente una molécula o péptido pequeño), es decir, será relativamente barato.
En cualquier caso, la forma en que aparecen los factores de retroceso dentro de las células, aunque importante, no está relacionada con el proceso de rejuvenecimiento en sí. Solo necesitamos entregar los factores identificados hacia adentro de la mejor manera. Este problema no solo nos afecta a nosotros: toda la industria de la terapia génica está buscando formas de resolverlo. Hoy en día, ya hay varias formas de lograr esto: vectores virales (
lentivirus ,
AAV ),
ARNm que
penetran las células proteicas . El notorio CRISPR también se vislumbra en el horizonte.
El plan más óptimo me parece ser una mejora iterativa paso a paso del enfoque ya probado (inducción de factores OSKM utilizando doxiciclina; un casete con factores OSKM puede administrarse al cuerpo utilizando un portador lentiviral disponible en el mercado hoy) y el desarrollo paralelo de la terapia ideal (lo más seguro y efectivo posible) factores activados por un agente único, inerte, patentable).
Por lo tanto, la investigación se puede dividir en tres proyectos paralelos:
- desarrollar un régimen de dosificación óptimo utilizando 4 factores fuente de OSKM
- regrese a los 24 factores originales de Yamanaki para encontrar los más seguros (que no conducen a una completa diferenciación)
- crear el mejor medio de entrega de genes (preferiblemente patentable)
Tan pronto como los proyectos sobre la efectividad y el método de administración entreguen la primera terapia líder con la mínima extensión de vida probada aceptable en ratones (al menos 50%), todos los estudios necesarios pueden ser aprobados por las agencias de la FDA / EMA.
Las reglas regulatorias para la terapia genética están comenzando a tomar forma. Por lo tanto, sería aconsejable celebrar una reunión previa previa al IND con la FDA (o solicitar un "Consejo Científico EMA") lo antes posible para conocer de primera mano qué experimentos requerirán estas autoridades reguladoras como evidencia de la seguridad de la terapia propuesta.
Algunas consideraciones
- Los estudios ADME no tienen sentido en el contexto de la terapia génica, pero seguramente serán necesarios para un activador (una molécula pequeña, a menos que se use un activador ya conocido, como la doxiciclina)
- Consideraciones similares se aplican a los estudios de toxicología.
- Es probable que se requieran estudios de teratogenicidad tanto para una combinación de casete génico y activador como para cada una de estas partes por separado
- Casi todos los estudios anteriores se pueden realizar en ratones, ratas, perros.
- Si lo desea, si el presupuesto lo permite, sería genial realizar un estudio sobre primates. Por supuesto, los estudios de la esperanza de vida en primates toman mucho tiempo, pero se pueden usar primates adultos / ancianos, y se puede usar una mejora significativa en los biomarcadores de envejecimiento (los relojes epigenéticos y / o la mejora de la función cardíaca / pulmonar / renal, etc., como los principales puntos finales del estudio). ), no su esperanza de vida.
Algunas palabras sobre la economía.
Lo que describí anteriormente es un plan muy inusual. Su objetivo principal no es ganar dinero, sino algo mucho más importante: desarrollar la primera terapia antienvejecimiento realmente efectiva.
Sin embargo, si se logra el objetivo principal, el rendimiento financiero será de miles de millones, si no billones de dólares. De hecho, el tamaño del mercado para varios suplementos dietéticos "antienvejecimiento", procedimientos cosméticos o quirúrgicos es de miles de millones de dólares, a pesar de la ausencia casi total de cualquier efecto antienvejecimiento en todos estos productos. Tan pronto como aparezca la terapia antienvejecimiento real, la demanda será muy alta, así como la disposición de las personas a pagar un dinero considerable por ella.
Cabe señalar que la terapia que ofrezco, en caso de éxito científico, será capaz de generar primeros ingresos mucho antes de obtener el permiso para usarla en las personas.
El rejuvenecimiento de
mascotas representa un enorme potencial de mercado con barreras regulatorias significativamente reducidas. Y dado que los factores de Yamanaki funcionan en tantas especies, la misma terapia (ajustada por homología genética) será efectiva en perros, gatos y humanos.
Además, incluso antes de que se desarrolle una versión completa de la terapia para adultos (es decir, antes de que se cree el mecanismo óptimo para la entrega de genes al organismo adulto), el casete genético puede integrarse en los embriones de animales domésticos "de diseño" cuyos dueños podrán comenzar a experimentar con extender la vida de sus mascotas muy temprano. Creo que habrá muchos que quieran comprar un perro que potencialmente vivirá 40 años, no 12.
Teóricamente, el mismo casete genético puede incluso integrarse en embriones humanos. Si se demuestra que este cassette es 100% seguro, los problemas éticos asociados con su incorporación a los embriones serán casi idénticos a los problemas éticos asociados con la capacidad de integrar este cassette en un adulto. Además, estos problemas éticos se mitigan por el hecho de que los genes insertados no estarán activos por defecto hasta que sean activados por un activador único.
Resumen
En las últimas décadas, ha habido varios picos en la actividad antienvejecimiento. Cada aumento se caracterizó por la aparición de un nuevo enfoque: inhibidores de mTOR, sirtuinas, mediadores de wnt, activadores de telomerasa y ahora, Senolytics.
Por desgracia, todos estos enfoques ya han demostrado su fracaso para garantizar un aumento significativo en la esperanza de vida, o están condenados a un fracaso rápido. La próxima gran ola, en mi opinión, se espera en el campo del rejuvenecimiento epigenético. Y, creo que, a diferencia de todos los anteriores, este enfoque científico tiene altas posibilidades de éxito. Afortunadamente, no
soy el único que lo cree así:
En conclusión, creemos que la prueba de concepto de la reprogramación in vivo para la regeneración de tejidos y las estrategias para eludir la tumorigénesis discutidas aquí representan dos requisitos previos iniciales que deberían alentar una mayor investigación hacia el uso clínico. Con suerte, generarán suficiente confianza para continuar en el largo camino hacia la traducción clínica de la reprogramación celular in vivo transitoria para la regeneración y rejuvenecimiento de los tejidos.
Pensemos juntos sobre la terapia más efectiva y segura que puede extender radicalmente la vida de nosotros y nuestros seres queridos. Si conoce bien la biología molecular o la genética aplicada, comente el plan anterior. O si tienes amigos que están bien versados en esto, pídeles que comenten. No guarde silencio, deje caer algunas palabras en apoyo de este enfoque, si le parece realizable, o hable en contra si no. E idealmente, ofrecer algo mejor. Puede hacerlo en PM, si no desea hacerlo públicamente.
Por desgracia, como suele suceder, la salvación de las personas que se están ahogando es el trabajo de las personas que se están ahogando. Por lo tanto, creo que no debes esperar el clima del mar. Es hora de empezar a trabajar con tus manos.
PD: Aquí te contaré más sobre el experimento de Belmonte: