Detalles del desarrollo de la terapia génica para el envejecimiento en una entrevista con Fight Aging!

Como he dicho y escrito repetidamente ( 1 , 2 ), el retroceso epigenético me parece el enfoque más prometedor, si no el único, que puede extender significativamente nuestra vida. Por qué Porque la epigenética juega un papel clave en la implementación de todo el programa del desarrollo del cuerpo, desde la embriogénesis hasta la tanatogénesis. Y aunque no podemos detener este proceso, al menos podemos intentar retrocederlo periódicamente. Es este enfoque el que extendió la vida de los ratones progerianos en un 33-50% en los experimentos del grupo Belmonte.

Creo tanto en este enfoque que decidí organizar un proyecto para su traducción del plano científico al aplicado. También ya describí mi visión de cómo implementar esto ( 1 , 2 ). La forma más óptima de atraer financiamiento para un proyecto de este tipo me parece ser el crowdfunding. Durante el año pasado, blockchain y las criptomonedas han elevado la posibilidad de crowdfunding a un nuevo nivel, y aquellos proyectos que anteriormente ni siquiera podían esperar recaudar la cantidad necesaria de fondos podrían incluso recaudar cantidades excesivas para usar sus ICO.

Sí, lo más probable es que el pico de tarifas en el ICO ya esté atrasado, pero al ver cómo los proyectos en bruto continúan atrayendo cantidades significativas de financiamiento, me parece que tenemos todas las posibilidades de recaudar una cantidad suficiente para avanzar significativamente en nuestra tarea. En detalle sobre todo esto, nuestros objetivos y estrategias para su logro, le dije al sitio "Fight Aging!", Que es muy respetado en los círculos de luchadores contra el envejecimiento. Cito la traducción de esta entrevista aquí.

Entrevista con Yuri Degin de Youthereum Genetics: una fusión de ICO y factores de Yamanaki

Introducción de Reason, autor de Fight Aging!

Las Ofertas iniciales de monedas (ICO) son hoy la principal fuente de calor y luz en el mundo blockchain. Las personas están atrayendo grandes cantidades de criptomonedas a proyectos cuya credibilidad va desde escasez hasta startups típicas. En muchos sentidos, esto es muy similar a los últimos años de la burbuja de internet de los 90 ; Hay muchos paralelos. Dichos flujos de financiamiento pueden ser causados ​​por varios factores: personas que desean evadir el control de la moneda china, los primeros propietarios de bitcoins y ether, diversificar sus activos dentro del ecosistema blockchain y varios fondos de inversión grandes que han descubierto que pueden ganar dinero rápidamente al especular en tokens. Todo esto agrega combustible al fuego. Como escribí a principios de este año, si las empresas bastante dudosas pueden recaudar decenas de millones de dólares en ICO, ¿por qué no podemos usar el mismo mecanismo para financiar iniciativas mucho más reflexivas y reales en el campo de la investigación del rejuvenecimiento? El desafío es encontrar la simbiosis correcta de blockchain y efectos de red para nuestro mundo de investigación y desarrollo.

Algunos grupos avanzan en esta tarea. Ya mencioné el Open Longevity ICO, en el que intentan atraer fondos para organizar ensayos clínicos con voluntarios para probar el potencial de varios productos farmacéuticos para frenar el envejecimiento, pero hoy quiero centrarme en Youthereum Genetics , un nuevo proyecto que también usará ICO como mecanismo para atraer fondos para investigación y desarrollo. Los creadores de Youthereum tienen la intención de desarrollar un método para administrar factores pluripotentes al cuerpo asociados con la creación de células madre pluripotentes inducidas para estimular la regeneración. El equipo de investigación realizó una demostración de la viabilidad de este enfoque y se publicó a principios de este año; Los investigadores han demostrado los efectos positivos de este enfoque en la salud de los ratones progeroides , que a menudo se utilizan en la investigación primaria sobre el envejecimiento. Este fue un resultado inesperado: tratar de devolver las células a un estado pluripotente en un organismo vivo suena como un camino rápido hacia el cáncer.

Los siguientes pasos serán probar este enfoque en ratones comunes, determinar la dosis óptima y el método de administración, y continuar monitoreando cuidadosamente que no ocurra cáncer. En el mejor de los casos, esto puede conducir a una terapia regenerativa similar al trasplante de células madre , pero esto aún está por verse. Como en muchas áreas de investigación, donde los resultados interesantes pueden o no materializarse, la pregunta principal es dónde encontrar fondos para este trabajo. El equipo de Youthereum espera que tenga éxito con crowdfunding en blockchain.

Recientemente, tuve la oportunidad de hablar con Yuri Deyin de Youthereum Genetics y hacerle algunas preguntas sobre sus objetivos. Como puede ver, procede de la teoría programada del envejecimiento , que tiendo a considerar como el opuesto exacto de la noción más común del envejecimiento como la acumulación de averías . Para simplificar en gran medida, esta es la cuestión de si la acumulación de daño relacionada con la edad es una consecuencia de los cambios epigenéticos (programa), o si varios daños a lo largo del tiempo causan cambios epigenéticos (reacción). La consecuencia del paradigma de envejecimiento programado es el deseo de intervenir en aquellos procesos que, desde el punto de vista del paradigma de envejecimiento como la acumulación de averías, son solo consecuencias secundarias y, por lo tanto, su efecto no parece efectivo. Ya estamos cerca del momento en que uno u otro punto de vista finalmente se demostrará al demostrar la efectividad de los enfoques específicos para el tratamiento del envejecimiento como enfermedad.

Sin embargo, no hay nada en blanco y negro, y es interesante ver el desarrollo de áreas donde los teóricos de ambos lados de esta brecha se encontrarán en el medio en los enfoques de la terapia de envejecimiento, que ambos lados considerarán potencialmente eficaz, pero por diferentes razones. Un buen ejemplo de tales enfoques son algunas clases de terapia con células madre y los esfuerzos para lograr efectos similares modificando las señales endocrinas o reprogramando las células existentes dentro del cuerpo. Desde el punto de vista del envejecimiento programado, estas son palancas con las que puede devolver la expresión epigenética a niveles más jóvenes, mientras que desde el punto de vista de la acumulación de daños, pueden ser de naturaleza compensatoria, como la terapia con células madre, es decir, hacer el trabajo para que generalmente se responde mediante procesos regenerativos internos, que la acumulación de daños a lo largo del tiempo impide el desempeño efectivo de su trabajo.

Entrevista

¿Por qué Youthereum Genetics y por qué ahora? ¿Quién eres y cómo surgió esta organización?

Soy un transhumanista ruso-canadiense, activista antienvejecimiento, biólogo autodidacta teórico y emprendedor biotecnológico. Anteriormente, estas áreas de mi actividad no se superponían, pero en los últimos meses las estrellas se han unido de tal manera que me animaron, por fin, a combinar el activismo y la experiencia profesional, y a dirigirlas al área que considero más importante en mi vida: encontrar una cura para el envejecimiento. . O, si reduce el grado de pathos, al menos comience a desarrollar al menos algunos métodos para prolongar significativamente la vida de las personas, porque hoy no lo son en absoluto. Por "significativo" quiero decir algo que puede extender nuestras vidas en al menos un 30%. Ninguna terapia, con la excepción de la restricción calórica, alcanzó este nivel incluso en ratones: ni rapamicina (26%), ni metformina (14%), ni telomerasa (24%), ni senolíticos (26%) ni ningún otro " geroprotector " . La restricción calórica en sí, que tiene un récord de extensión de vida no genética (hasta 50% en varias especies de roedores), en primates no pudo demostrar los mismos resultados impresionantes. En dos estudios de macacos, OK no proporcionó más de un 10% de aumento medio en la esperanza de vida en las mujeres, y en algunos grupos, OK incluso redujo la esperanza de vida.

Creo que la razón de nuestra incapacidad para lograr al menos un avance significativo en la desaceleración del envejecimiento en los últimos 50 años radica en su naturaleza programada. En los últimos años, he visto mucha evidencia en apoyo de esta hipótesis , y lo más convincente para mí son los resultados de los experimentos sobre parabiosis y transfusión de plasma joven . Creo que el envejecimiento está controlado en última instancia por el hipotálamo , como todos los demás aspectos de la ontogénesis . Este concepto se remonta a la década de 1950 y se describe en detalle en los trabajos de Dilman, Frolkis y Everitt . Estudios recientes de Dongsheng Cai y sus colegas proporcionan evidencia adicional de la hipótesis del papel clave del hipotálamo. A nivel celular, el envejecimiento probablemente se controla y se logra mediante la regulación epigenética de la expresión génica . Hace varios años se notó por primera vez que la edad de una persona se correlaciona con su perfil epigenético. Más tarde se demostró que estos "relojes epigenéticos" son predictores efectivos de la esperanza de vida, lo que confirma el papel clave de la epigenética en el envejecimiento. Se ha encontrado que muchos organismos tienen relojes epigenéticos que están altamente correlacionados tanto con su edad como con la probabilidad de muerte.

Además, la naturaleza puede retroceder o incluso restablecer completamente el reloj epigenético. Esto se hace para cada embrión y, muy probablemente, es la razón por la que cada nuevo animal nace joven, a pesar de que se origina en un óvulo de la misma edad que su madre (ya que los óvulos de la madre se formaron cuando ella misma todavía estaba en el útero ). Finalmente, los experimentos con el rejuvenecimiento epigenético, que demostraron que la reversión de la epigenética rejuvenece no solo células individuales, sino también organismos completos (y prolonga su vida útil), han confirmado que la epigenética no es solo una consecuencia, sino un importante impulsor del envejecimiento. Esta fue la razón detrás de la creación de Youthereum Genetics. Basado en el trabajo reciente del grupo Juan Carlos Ispisua Belmonte del Instituto Salk, que mostró que la inducción periódica de los factores de transcripción OSKM puede extender la vida útil de los ratones progerianos en un 50% , nos adherimos a la hipótesis de que el envejecimiento puede revertirse mediante sobornos epigenéticos periódicos. Nuestra estrategia es traducir esta hipótesis en una terapia segura que pueda proporcionar a las personas un rejuvenecimiento significativo y notable.

¿Por qué nosotros y por qué ahora? En pocas palabras, porque estoy cansado de esperar que alguien más haga esto y no vea aparecer esto. Por lo tanto, decidí reunir un equipo de personas de ideas afines, que es capaz de desarrollar el diseño y controlar la ejecución de los experimentos que son necesarios para todos los pasos relacionados con la verificación científica de nuestra hipótesis y su posterior traducción a la terapia, si la ciencia aprueba dicha verificación. Lo único que queda por hacer ahora es una verdadera bagatela: atraer la financiación necesaria. Por supuesto que estoy bromeando. Esta es una tarea desalentadora, especialmente considerando las cantidades requeridas y los riesgos científicos. Pero estoy listo para intentarlo, incluso a pesar del alto riesgo de fracaso.

¿Cuál es su comprensión de lo que sucede "bajo el capó" en animales a los que se les han dado factores de pluripotencia? ¿Por qué es beneficioso?

Como mencioné, soy miembro de la secta del Programa de Envejecimiento de Testigos. Al menos así es como nos llaman algunos oponentes del envejecimiento programado. Creo que la mayoría, si no todas las formas de diversas lesiones intracelulares e intercelulares, cuya acumulación observamos con la edad, se acumulan debido al hecho de que nuestro cuerpo reduce gradualmente la efectividad de varios mecanismos de reparación de daños. Nuestras células realizan esta disminución a través de la regulación epigenética de varios genes después de recibir señales endocrinas que se originan en el hipotálamo en función de los ritmos circadianos y algunos relojes internos. Sabemos que tal reloj existe, aunque solo sea porque vemos cuán precisamente están sincronizados los diversos procesos de desarrollo y actividad vital, desde la embriogénesis hasta la pubertad y los ciclos menstruales.
Por lo tanto, estoy convencido de que nuestro cuerpo tiene la capacidad suficiente para regenerarse para funcionar al nivel de 25 años durante cientos, si no miles de años, y tal vez incluso más. Si la línea germinal puede hacer esto durante miles de millones de años, creando periódicamente un nuevo organismo desde cero, me parece lógico que incluso una pequeña parte de estas fantásticas habilidades de culturismo debería ser suficiente para mantener la actividad vital de nuestros cuerpos durante un período mucho más largo de lo que vemos hoy. Por lo tanto, si encontramos una manera de engañar a nuestras células y hacerles pensar que tenemos 25 años, entonces funcionarán (y se regenerarán) al nivel de un organismo de 25 años, independientemente de nuestra edad cronológica. Para hacer esto, necesitarán tener perfiles de expresión génica (perfiles epigenéticos) que sean característicos de los jóvenes de 25 años. Después de todo, sabemos por los trabajos de Hannum y Horvat que los perfiles epigenéticos de las personas de 25 años son completamente diferentes de los perfiles de las personas de 45 y 65 años.

Por lo tanto, cuando activamos los factores OSKM en las células, creo que ocurre un retroceso epigenético en ellas, lo que provoca un aumento en varios mecanismos de recuperación. De hecho, es un hecho empírico que las células madre pluripotentes inducidas muestran un rejuvenecimiento significativo, que mejora casi todos los signos conocidos de envejecimiento : los telómeros se alargan, se reparan los defectos laminares , se restaura la función mitocondrial, etc. Vittorio Sebastiano y Tapash Jay Sarkar de Stanford escriben en detalle sobre esto en su notable artículo .

Sin embargo, no es necesario creer en el envejecimiento programado para ver el potencial del rejuvenecimiento epigenético con el fin de prolongar la vida. Por ejemplo, Aubrey de Gray , uno de nuestros asesores, también cree que el contragolpe epigenético tiene potencial terapéutico, aunque Aubrey es un firme opositor de la hipótesis del envejecimiento programado. En su opinión, la capacidad de rejuvenecer un organismo que envejece reactivando las vías reguladoras asociadas con las primeras etapas de la vida de ninguna manera contradice la idea de que el envejecimiento no está programado y es el resultado de la imperfección del "aparato antienvejecimiento" de nuestros organismos, y no la presencia de un mecanismo activo de envejecimiento. . Estaré encantado de ser refutado con respecto a los mecanismos fundamentales del rejuvenecimiento epigenético, si tan solo nos proporcionara una prolongación comparable de la vida con lo que se mostró en el trabajo de Belmonte.

Y viceversa, ¿este enfoque conducirá a un nivel inaceptable de riesgo de cáncer? Esta es siempre una de las principales razones de preocupación en tales manipulaciones.

Absolutamente, los teratomas son probablemente el mayor peligro de este enfoque. De hecho, antes de que Belmonte demostrara que existe una cierta zona de Ricitos de Oro para inducir factores OSKM que prolonga la vida sin la aparición de teratomas, el riesgo de cáncer de este enfoque se consideró prohibitivo para su aplicabilidad terapéutica. Aparentemente, este riesgo no es tan alto. El truco es hacer retroceder un poco las células, no lo suficiente como para hacer que se diferencien , y hacerlo con tanta frecuencia para prevenir (o al menos ralentizar) la acumulación de daños relacionados con la edad que resulta de una disminución inexorable de los mecanismos de reparación. con la edad

¿Cómo encaja esto con su comprensión del envejecimiento? ¿Qué espera de este y otros enfoques en los próximos años? ¿Dónde esperarías que aparezcan las mayores victorias?

Esto es totalmente consistente con mi comprensión del envejecimiento. La razón por la que estaba tan encantado de conocer los resultados de Belmonte en febrero es que, antes de enterarme de ellos, supuse que si alguna vez aprendemos a revertir periódicamente los cambios epigenéticos, esto puede darnos un buen " piratear ”(piratear), que puede retrasar significativamente el envejecimiento, hasta que descifremos por completo sus mecanismos y aprendamos a detenerlos. Por lo tanto, creo que el rejuvenecimiento epigenético es exactamente el área en la que puede esperar el mayor éxito en el futuro cercano.Otra área importante que también planeamos explorar en Youthereum, aunque en una pista científica separada, es un intento de decodificar las señales hipotalámicas secretadas por él en los exosomas . Consideramos que esta dirección es muy importante, especialmente a la luz del último artículo de Dongsheng Cai, en el que se demostró que los ratones de 16 meses mostraron signos de rejuvenecimiento después de una sola inyección con exosomas aislados de células madre cultivadas de neuronas hipotalámicas.

Cuéntenos sobre su visión de cómo dirigir los flujos de efectivo desde la esfera blockchain a la implementación de algo útil en el campo de la extensión de la vida. Muchas ICO parecen un torpe intento de atornillar la cadena de bloques en algo completamente lógicamente no relacionado con ella. Cual es tu diferencia

No vamos a pretender que nuestro proyecto tiene como objetivo mejorar la infraestructura de la cadena de bloques. En absoluto, solo somos un proyecto biotecnológico descentralizado que recauda dinero, principalmente para investigación científica. En otras palabras, somos usuarios de la tecnología blockchain, no sus desarrolladores. Planeamos usar la cadena de bloques para eliminar cualquier intermediario entre nosotros y aquellos que estén listos para proporcionarnos financiamiento, y también para que los derechos de nuestros patrocinadores de proyectos a los métodos de tratamiento que desarrollamos no dependan de la imprevisibilidad de varias restricciones regulatorias gubernamentales, actuales o futuras. . En nuestra opinión, estas son las dos principales ventajas de la descentralización. Por lo tanto, consideramos las ICO solo como un mecanismo de crowdfunding más efectivo,incluso si causa rechazo entre algunos puristas de blockchain. Al mismo tiempo, no entiendo completamente su esnobismo, ya que la adopción de la tecnología blockchain para proyectos reales, no virtuales, en realidad significa el reconocimiento del mercado de los beneficios de la tecnología que crearon, y amplía significativamente su base de usuarios potenciales.

¿En qué se diferencia Youthereum Genetics de Open Longevity, que también está tratando de lanzar una ICO?

Si bien Mikhail Batin de Open Longevity y yo estamos de acuerdo en que necesitamos involucrar a la mayor cantidad de personas posible para crear una terapia radical para prolongar la vida, no estamos de acuerdo sobre qué tipos de intervenciones pueden proporcionar una extensión tan radical de la vida. No creo que ninguna terapia existente hoy en día, incluidos los medicamentos clínicamente aprobados, pueda extender nuestra vida en más del 10%, sin mencionar el 30%. Por lo tanto, en mi opinión, realizar ensayos clínicos de una dieta que simule el hambre (FMD) o las estatinas, para verificar si pueden extender significativamente nuestra vida, es de poca utilidad. Por otro lado, en mi opinión, el rejuvenecimiento epigenético tiene el potencial de extender nuestra vida en un 30% o incluso mucho más. Es por eso que decidí invertir mi tiempo y dinero personal en este enfoque.

Si todo va bien, y tienes mucho dinero e incluso resultados positivos en animales que usan factores pluripotentes como terapia, ¿entonces qué?

Trataré de responder esta pregunta comenzando con nuestro plan de investigación. Tenemos la intención de subdividirlo en 3 áreas de investigación paralelas: (1) desarrollo de un régimen de dosificación óptimo utilizando factores OSKM; (2) la búsqueda de factores de retroceso epigenético más seguros que no conduzcan a una desdiferenciación completa; (3) la creación de mejores vehículos de entrega de genes, preferiblemente patentables. Entonces, nuestra hipótesis clave es la siguiente: para rejuvenecer de manera confiable todo el cuerpo, necesitamos retroceder periódicamente el reloj epigenético de la mayoría de las células del cuerpo, o incluso de todas las células en general. Gracias al trabajo del grupo Belmonte, sabemos que esto es posible mediante la entrega de factores OSKM (u otros factores) a la célula. Sin embargo, esta es una tarea difícil: si retrocede muy poco, no obtendremos un efecto significativo, y si es demasiado,corremos el riesgo de cáncer, porque las células perderán su fenotipo y se volveránpluripotentes . Después de todo, fue la capacidad de devolver las células a un estado pluripotente el criterio principal de selección para que Yamanaka eligiera 4 factores OSKM de los 24 candidatos iniciales. Por lo tanto, si bien los factores OSKM son efectivos y representan un "pájaro en la mano", están lejos de ser ideales para nuestros propósitos.

Queremos encontrar factores epigenéticos de reversión mejores y más seguros; planeamos comenzar por revisar los 20 factores restantes de los 24 factores originales de Yamanaki, y también tratar de usar el factor Oct4 solo, ya que hay evidencia de que solo él puede revertir la epigenética y, como regla, es el principal "guardián de la puerta epigenética". Sin embargo, la búsqueda de factores es solo la mitad del problema. Entregarlos de forma segura e, idealmente, a bajo costo es la otra mitad. El programa de envejecimiento epigenético es bastante terco incluso ante sobornos semanales, como lo demuestra el trabajo de Belmonte, por lo tanto, lograr un rejuvenecimiento significativo en las personas probablemente requiera una inducción mensual o incluso semanal de factores de retroceso epigenético (independientemente de si se trata de factores OSKM u otros).La forma más rentable de lograr este objetivo es integrar un dispositivo especial, inactivo por defecto,casetes de genes que contienen genes para factores de retroceso en casi todas las células del paciente. Tal casete sería activado por un agente único y generalmente inerte, que debería desarrollarse por separado y haría este enfoque patentable. Hoy, tales casetes se activan, por ejemplo, con tetraciclina o doxiciclina . Con este enfoque, el costo de la inducción semanal de factores antienvejecimiento dependerá solo del costo del agente de inducción (presumiblemente una molécula o péptido pequeño ), es decir, será relativamente económico.

Por lo tanto, vemos el plan de investigación más óptimo como una mejora gradual e iterativa del enfoque ya probado: la inducción de factores OSKM por doxiciclina; Tal casete de factor OSKM puede ser entregado al cuerpo utilizando un soporte lentiviral , disponible en el mercado hoy. Paralelamente, se desarrollará la terapia ideal: factores tan seguros y efectivos como sea posible, activados por un agente único, inerte y patentable. La patentabilidad es crucial para interesar a Big Pharma en la licencia de esta terapia después de alcanzar la etapa IND.. Si el proyecto alcanza con éxito la etapa IND, creemos que las grandes compañías farmacéuticas estarán muy interesadas en autorizar esta terapia e iniciar ensayos clínicos, primero para la prevención de la aterosclerosis , la enfermedad de Alzheimer , la diabetes u otras enfermedades dependientes de la edad que otros medicamentos antienvejecimiento se prueban hoy en día, ya que el envejecimiento en sí mismo todavía no clasificado como enfermedad por la Organización Mundial de la Salud (OMS) . En consecuencia, nuestro plan es llevar la terapia a la etapa IND, y luego dejar que Big Pharma haga lo que mejor hace: validar la terapia clínicamente. Según nuestras estimaciones, tomará de 5 a 6 años alcanzar la etapa IND si todo sale bien.

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