¿Qué es el envejecimiento? Podemos definirlo como un proceso de acumulación de daño molecular y celular resultante del metabolismo normal. Si bien los investigadores aún tienen una comprensión deficiente de cómo los procesos metabólicos causan la acumulación de daños y cómo el daño acumulado causa patología, el daño en sí mismo, las diferencias estructurales entre el tejido viejo y el joven, está muy bien clasificado y estudiado. Corrigiendo el daño y restaurando el estado juvenil del cuerpo anterior, intacto, ¡realmente lo rejuveneceremos! Suena muy prometedor, y así es. ¡Y para algunos tipos de daños (por ejemplo, para células senescentes) se demuestra que funciona!
Hoy, en nuestro estudio virtual, en algún lugar entre la fría y lluviosa San Petersburgo y la cálida y soleada Mountain View, conocemos a una persona famosa. ¡Espero que todos conozcan a Aubrey de Gray, el hombre que cayó a la Tierra para cambiar nuestra comprensión del envejecimiento, luchar contra él y finalmente salvarnos de él! Para aquellos de ustedes que no están familiarizados con él, a continuación hay un breve resumen.
El Dr.
Aubrey de Gray es un gerontólogo biomédico que explora la idea del envejecimiento insignificante en humanos y fundó la
Fundación de Investigación SENS . Recibió una licenciatura en informática y un doctorado en biología de la Universidad de Cambridge en 1985 y 2000. El Dr. de Gray es el editor en jefe de
Rejuvenation Research , miembro de la Sociedad Gerontológica de América y de la Asociación Americana del Envejecimiento, y es miembro de los consejos asesores editoriales y científicos de numerosas revistas y organizaciones. En 2011, de Gray heredó aproximadamente $ 16.5 millones de su madre. De estos, asignó $ 13 millones para financiar SENS.
No le haré a Aubrey de Gray todas estas preguntas tontas que los periodistas generalmente le molestan sobre su apariencia, sobrepoblación y más. En cambio, hablaremos de ciencia e ingeniería, que rejuvenecerán nuestros cuerpos, nos permitirán estar sanos y vivir más tiempo (quiero decir mucho más). Gracias a los avances recientes en muchos campos, desde la biónica y la física aplicada hasta la biología molecular y la medicina regenerativa, esto puede (y estoy seguro) lo hará antes de lo que piensas.
La entrevista
Faynerman : ¡Buenas tardes, Dr. de Gray!
de Gray : Buenas tardes, gracias por invitarme a la entrevista.
Faynerman : En 2012, leí un artículo de David Sinclair, en el que escribió cómo restauró las funciones de las mitocondrias en las células de ratones viejos usando NAD +. Sentí que algo cambiaba. ¡Los últimos cinco años han sido increíbles! Todos los días leo nuevos artículos y noticias sobre el tratamiento del envejecimiento. En el transcurso de tres años, se han creado varias docenas de nuevas empresas de bioingeniería con el objetivo principal de revertir el envejecimiento. Miles de millones de dólares se invierten en esta área. Creo que recordaremos los años 2016-2017 como los más importantes. ¿Compartes mi sentimiento?
Nota: La primera fase de los ensayos de tratamiento del envejecimiento humano (GDF, Myostatin) será en uno o dos años, ¡y George Church habla sobre rejuvenecer todo el cuerpo! La primera versión de CRISPR / Cas9 humana se creó en 2013 y ahora está lista para usarse. En 2015, eGenesis comenzó a trabajar en cerdos para xenotrasplantes, ¡y ahora han anunciado que crearon los cerdos adecuados! En 2016, Juan Carlos Belmonte reprogramó las células usando factores especiales y "tradujo" el reloj biológico en ratones vivos. ¡Y esto es solo una pequeña parte de las noticias!de Grey : sí y no. Sí, en el sentido de que realmente hay avances científicos cada vez más emocionantes en el laboratorio, y, por supuesto, estoy muy orgulloso de que la Fundación SENS sea responsable de algunos de ellos. Pero no, en el sentido de que todavía tenemos un largo camino por delante; necesitamos arreglar muchas cosas diferentes para deshacernos del envejecimiento, y en algunas de ellas todavía estamos en una etapa muy temprana de investigación.
Faynerman : George Church dijo que su laboratorio ya está revirtiendo el envejecimiento en ratones, y los ensayos en humanos pueden llevar solo un par de años. Él dijo: "Tenemos 65 terapias genéticas que se están probando en ratones y animales más grandes. Si van bien, comenzaremos las pruebas en humanos ”. Church predice que la reversión del envejecimiento se hará realidad dentro de 10 años como resultado de los nuevos desarrollos en ingeniería genética. Sin embargo, advierte que revertir el envejecimiento a nivel molecular no significa necesariamente que todo lo demás esté rejuvenecido. Nadie sabe lo que significará para las personas. En cualquier caso, ¡todo esto suena muy prometedor!
de Gray : George tiene toda la razón, tanto en su tenacidad y optimismo, como en una advertencia sobre lo poco que aún sabemos.
Finaynerman : Has cambiado la opinión de la comunidad mundial, pero ahora estás detrás de escena. Regularmente leo sobre nuevos avances científicos en las noticias, pero veo poco sobre su trabajo, ¡aunque la investigación en SENS es más fundamental en general! Cuando fui al sitio web de SENS, me encantó cuánto haces. Muy injusto, y ¿cómo podemos ayudar?
de Gray : Oh, sigo siendo muy notable, sigo hablando mucho en público. Si, hasta cierto punto, mis contribuciones ahora se ven eclipsadas por los avances de otras personas, ¡eso es bueno! Siempre he dicho que mi objetivo es avanzar la cruzada lo suficiente como para poder entrar en una gloriosa oscuridad, ya que otros hacen mi trabajo mejor que yo.
Faynerman : Para muchas personas, su apariencia es tan importante como su salud. Cuando dice que el panel SENS 1.0 puede rejuvenecer a las personas de 60 a 30, ¿mirarán externamente a 30?
de Grey : Definitivamente sí. Cuando rejuvenecemos completamente el interior del cuerpo, ¡el exterior es el más ligero!
Faynerman : ¿Es posible decir que la ingeniería biomédica y la biotecnología han entrado en una fase exponencial?
de Gray : supongo que podemos decir que sí. Esto es muy emocionante
"Terminando el envejecimiento"
Finerman : Su famoso libro,
Ending Aging , fue lanzado hace 10 años. ¿Estás planeando una nueva versión?
de Gray : Probablemente debería hacerlo en algún momento, pero esto no es una prioridad, ya que el enfoque general descrito en el libro ha resistido el paso del tiempo: hemos hecho grandes progresos y no hemos encontrado ningún obstáculo imprevisto que nos obligue a cambiar de rumbo. en relación con cualquiera de los daños.
Nota: Si aún no ha leído Ending Aging ( versión rusa ), le recomiendo que lo haga lo antes posible, y para sentirse más cómodo con las ideas que discutimos a continuación, le recomiendo que lea una breve introducción al estudio SENS . Además, si está interesado en las últimas noticias y reseñas sobre envejecimiento y rejuvenecimiento, ¡ Fight Aging es el mejor lugar para buscar ! un blog Finalmente, si usted es un inversor o simplemente se pregunta, le recomiendo que eche un vistazo al libro de Jim Mellon " Juvenescence ".Faynerman : Estás buscando bacterias que se alimentan de organismos muertos para encontrar enzimas que destruyen la
glucosaepan . ¿Has considerado los insectos? Pueden comer casi cualquier cosa, ¡y mucho más rápido!
de Gray : Buena idea, pero estamos buscando otras especies. Los insectos comen alimentos y secretan algo que no pueden digerir, como nosotros. Las bacterias son mucho más versátiles.
Faynerman : Muchos insectos no tienen enzimas específicas; en cambio, dependen de bacterias que hacen todo el trabajo. En cualquier caso, ¡son un buen lugar para buscar!
de Grey : En realidad no. Los insectos tienen bacterias comensales, como la nuestra. En general, sin embargo, las bacterias que viven libremente en el medio ambiente son más diversas que las que se encuentran en las tripas de los animales.
Finerman : ¿Cómo buscas bacterias beneficiosas?
de Gray : Utilizamos una estrategia "
metagenómica " para identificar enzimas que pueden destruir el glucosaepano: tomamos la bacteria E. coli estándar, desactivamos uno o dos de sus genes para que no puedan sintetizar una sustancia u otra (en nuestro caso, generalmente arginina o lisina), por lo que necesitan tomarlo de su entorno, y luego agregamos ADN aleatorio del entorno (que puede provenir de cualquier bacteria, incluso no cultivada) al cultivo de E. coli. Por casualidad, el nuevo ADN puede codificar una enzima que descompone la glucosaepan, y si es así, las bacterias crecerán incluso sin arginina o lisina en el medio ambiente si (pero solo si) les damos glucosaepano, y la destruyen para crear arginina y lisina. .
Faynerman : En su libro, sugirió la
interdicción de alargamiento de telómeros en todo el cuerpo (WILT): eliminar la telomerasa de las células de todo el cuerpo para prevenir el cáncer y resembrar las poblaciones de células madre de forma regular. ¿Hay algún éxito? ¿Y no sería más fácil usar la terapia de telomerasa no integradora para extender de forma segura los telómeros? ¿Cómo son los enfoques desarrollados por
Sierra y
BioViva ?
de Gray : Hemos progresado, sí, por ejemplo,
demostramos que volver a sembrar células madre sin telomerasa funciona para la sangre . Sin embargo, el problema con la telomerasa no integradora es que aumentará los telómeros cancerosos, como los telómeros de las células normales. Apoyo estos estudios, sobre todo porque puede haber avances en la lucha contra el cáncer de otras maneras (especialmente el sistema inmunitario), y en este caso sería mucho más seguro estimular la telomerasa sistémicamente.
Faynerman : Ahora tenemos un
CRISPR muy preciso, y eliminar genes es más fácil que insertarlo, porque puedes apuntar a la misma célula más de una vez. Cuando resolvemos el problema de entrega, ¿podemos aplicar WILT?
de Gray : Sí, por supuesto.
Finerman : ¿Por qué no podemos eliminar la telomerasa localmente en el tejido enfermo?
de Gray : Lo intentamos, pero es muy difícil hacer que la eliminación sea selectiva.
Finaynerman : Cada vez hay más pruebas de que los cambios epigenéticos están muy organizados y pueden ser una de las causas del envejecimiento. Permitieron a algunos investigadores argumentar que el envejecimiento es un programa. Sin embargo, no importa cómo los vean, como un programa o como un daño. Pero restaurando el perfil epigenético anterior usando
factores especiales de
reprogramación , podemos convertir la célula vieja en una joven, y soltando el perfil podemos convertir una célula adulta en un tallo pluripotente. Los experimentos han demostrado que la restauración de los perfiles epigenéticos de muchas células
in vivo rejuvenece todo el cuerpo. Que piensas ¿Quizás deberíamos considerar los cambios epigenéticos como daños en el modelo SENS?
de Gray : Necesitamos ser más precisos con definiciones para responder a su pregunta. Los cambios epigenéticos se pueden dividir en dos clases principales: cambio y ruido. El cambio significa cambios que ocurren de manera coordinada entre todas las células de un tipo y tejido dado, mientras que el ruido significa cambios que ocurren en diferentes células, aumentando la variabilidad de este tipo de células. Los cambios son causados por algún tipo de programa (cambios genéticos en el entorno de la célula), por lo que sí, se pueden cambiar restaurando el entorno e iniciando el programa en la dirección opuesta. El ruido, por otro lado, no es reversible. Y durante varios años hemos estado trabajando para determinar si importa en la vida de hoy. No tenemos una respuesta definitiva, pero parece que no, el ruido epigenético se acumula demasiado lentamente para marcar la diferencia, excepto, tal vez, en el cáncer (que, por supuesto, decidimos lo contrario).
Faynerman : ¿Deberíamos usar factores de reprogramación para revertir el programa epigenético?
de Grey : Probablemente no. Puede haber algunas ventajas para ellos como una forma de restaurar el número de ciertos tipos de células madre, pero siempre podemos hacerlo de manera diferente (especialmente el trasplante directo de células madre), por lo que no creo que alguna vez diferenciemos las células
in vivo .
Faynerman : Una cosa me mantiene despierto por la noche: el miedo a que el daño accidental al ADN nuclear y las mutaciones puedan desempeñar un papel importante en el envejecimiento. Hace diez años, usted sugirió que la mayoría de las células que tienen mutaciones críticas de ADN a) sufren apoptosis, b) se vuelven senescentes, o c) cancerosas. Pero si las mutaciones no son críticas, las células vivirán, las acumularán, una proteína equivocada aquí, otra allá, y finalmente conducirán a un mal funcionamiento del órgano.
de Grey : no te preocupes. No se acumulan lo suficientemente rápido como para dañarnos, porque son prevenidos por el mismo mecanismo que previene el cáncer durante la vida normal, y el cáncer puede matarnos, porque solo una célula hace lo incorrecto. Las mutaciones no críticas necesitarán capturar una gran cantidad de células para afectar la función del tejido.
Faynerman : Si se demuestra que el daño y las mutaciones en el ADN nuclear juegan un papel en el envejecimiento, ¿le queda algo? Estoy seguro de que ya lo pensaste. ¿Cómo solucionamos el problema? ¿Quizás la terapia celular global (por ejemplo, el metabolismo celular inducido en el cuerpo)?
de grey : Eso es correcto. Pero ellos no juegan un papel.
Nota: El metabolismo celular inducido en el cuerpo, la rotación de células inducidas en todo el cuerpo (WICT), reemplaza todo el conjunto de células endógenas del paciente con células exógenas (el mismo número y tipo que las células endógenas que reemplazan), obtenidas de células madre pluripotentes humanas y dirigidas diferenciado in vitro antes de su introducción. La idea de WICT se propuso por primera vez en 2016 y mejoró en 2017 .
El objetivo de WICT es eliminar del cuerpo los desechos celulares e intracelulares acumulados presentes en las células endógenas de un paciente, incluida la reducción de los telómeros, el daño al ADN nuclear y las mutaciones, el daño al ADN mitocondrial y las mutaciones, el envejecimiento replicativo, los cambios funcionalmente dañinos relacionados con la edad en la expresión génica y la acumulación celular e intracelular acumulada agregaciónFinerman : ¿Qué opinas de WICT? Cuando se combinan con WILT, se ven como una solución todo en uno cuando se implementan.
de Gray : La idea general de acelerar el cambio celular es ciertamente buena. Esto es un poco como la idea de reemplazar órganos enteros: si reemplaza toda la estructura, no necesita reparar el daño que contiene esta estructura. Sin embargo, como el reemplazo de órganos, tiene desventajas potenciales, porque la evolución nos ha dado una cierta tasa de cambio de células individuales, y la función de cada uno de nuestros tipos de células está optimizada para ello. Esto puede ser complicado, con muchos pros y contras.
Finaynerman : Si bien otras terapias antienvejecimiento (con la posible excepción de OncoSENS, tal vez) se pueden lograr en un futuro cercano y no están relacionadas con la ingeniería genética especial, la expresión alotópica completa es un largo camino por recorrer. ¿Qué piensa, por ejemplo, sobre el
NMN , que eleva el nivel de
NAD + y restaura la función mitocondrial en la célula?
de Gray : Puede ayudar un poco mantener la salud, pero creo que es poco probable que prolongue la vida en más de un año o dos en promedio (y tal vez incluso menos). Pero estamos trabajando arduamente para desarrollar métodos más efectivos de terapia génica que puedan hacer que la expresión alotópica sea práctica antes de lo que la gente piensa.
Faynerman : Oh, ¿puedes abrir el velo?
de Gray : Combinamos dos tecnologías que son muy seguras (en el sentido de que tienen una frecuencia muy baja de daños accidentales en el ADN), pero tienen limitaciones mutuas. Uno de ellos es CRISPR, que puede realizar pequeños cambios de forma muy segura en una ubicación seleccionada en el genoma, pero no puede insertar más que una cantidad muy pequeña de ADN nuevo. Otro es un sistema muy poco usado llamado BXB1, que puede insertar fragmentos de código grandes, pero solo en un lugar que no existe en el genoma de los mamíferos. Nuestra idea es usar CRISPR para establecer la "plataforma de aterrizaje" BXB1 en el lugar correcto, y luego usar BXB1 para insertar en ella nuestros genes de ingeniería seleccionados. Estamos desarrollando nuestro método en el Tank Institute en el
laboratorio de Brian Kennedy .
Finerman : ¡Gracias por tu explicación! Sin embargo, hay un gran problema con todas las terapias genéticas. Necesitamos cambiar cada célula del cuerpo, y ahora es imposible. Nuestros mejores sistemas de entrega, como los
virus adenoasociados (AAV), disponibles en la actualidad, solo tienen un 10-50% de efectividad. Y la eficiencia de la inserción de genes es aún menor. Debemos admitir honestamente que todavía no tenemos una herramienta universal para introducir nuevos genes en el cuerpo de un adulto. ¿Cómo resuelves este problema?
de Gray : Creemos que el enfoque que describí en mi respuesta anterior logrará una eficiencia mucho mayor, ya que la ausencia de un efecto inapropiado significa que se puede usar con un título mucho más alto.
Finaynerman : El enfoque básico de SENS es rejuvenecer nuestros propios cuerpos, pero también existe la medicina regenerativa, que incluye la ingeniería de tejidos y órganos. ¿No es más fácil imprimir o cultivar nuevos órganos en lugar de rejuvenecer los viejos? Por supuesto, no podemos reemplazar todo, pero podemos reemplazar algunas partes críticas: podemos hacer crecer un nuevo corazón, hígado, músculos y, por supuesto, piel.
Nota: La ingeniería de tejidos y órganos es una de las áreas de más rápido crecimiento de la medicina regenerativa. Los ingenieros ya han impreso o cultivado casi todos los órganos humanos en biorreactores. Ahora se usan principalmente para probar nuevas terapias y medicamentos. El principal problema por el que no se pueden usar en el trasplante es el problema de la vascularización. , . , Organovo , .: . , SENS , . , .
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