Cómo la suciedad puede salvar a la humanidad de un apocalipsis infeccioso

Nadie ha explorado Central Park todavía en busca de drogas como lo hace Sean Brady [ en la jerga coloquial estadounidense, las drogas y las drogas se denotan con la palabra drogas / aprox. perev. ] Un jueves cargado, se sube a un taxi amarillo, cruza la Quinta Avenida y corre por un camino de tierra. Estamos rodeados por el estruendo omnipresente de un helicóptero, y el silbido de los automóviles atraviesa los árboles. Brady, un químico que habla rápido y tiene más de 40 años, con el pelo corto y canoso y gafas sin montura, bromea sarcásticamente y despectivamente sobre su búsqueda extremadamente útil. Él corta círculos incansablemente. Cerca del lago nos dirigimos a lo largo de una pendiente rocosa hacia un lugar apartado. Brady se inclina y recoge una pizca de tierra polvorienta. "De este parche de tierra", dice, "se puede extraer suficiente material para el análisis de ADN". Sostiene brevemente la tierra en la mano y luego la tira. Los granos de cristal de cuarzo brillan a la luz del sol.

Brady hace medicina con barro. Está seguro de que las capas superiores del suelo de nuestro planeta son fuentes increíbles e inagotables de antibióticos no descubiertos, armas químicas que las bacterias usan para protegerse contra otros microorganismos. No solo él piensa lo mismo, sino que el problema es que la mayoría de las bacterias no se pueden cultivar en el laboratorio, y este es un paso necesario en el cultivo de antibióticos.

Brady encontró una forma de evitar esta limitación, allanando el camino para todas estas bacterias no utilizadas que viven en el lodo. Al clonar el ADN extraído de la sopa de barro e introducir estas secuencias de genes extraños en microorganismos que pueden cultivarse en el laboratorio, desarrolló un método para descubrir antibióticos que pronto podrán tratar enfermedades infecciosas y luchar contra los microorganismos resistentes a los medicamentos. A principios de 2016, Brady abrió Lodo Therapeutics (lodo en español y portugués significa "suciedad") para escalar la producción y, en última instancia, ayudar a la humanidad a superar las enfermedades infecciosas que nos pisan los talones. Algunos colegas llaman a este enfoque "un paseo por el parque" [ fraseología "un paseo por el parque" significa una solución muy fácil a un problema / aprox. perev. ] De hecho, el laboratorio envió recientemente dos grupos de estudiantes voluntarios para recolectar tierra en bolsas en 275 ubicaciones diferentes en Nueva York.


Sean Brady está buscando formas de revivir la industria de antibióticos

Seguimos sus huellas hasta el laboratorio, pisando los zapatos en una cura potencial para casi todas las enfermedades concebibles. "Es increíble, ¿no?" - dice Brady, respirando con dificultad. “Aquí podemos ... encontrar ... todas las medicinas ... del mundo. Esto es asombroso ".

En el momento en que Brady y yo caminamos por Central Park, una mujer de 70 años es llevada al hospital en Reno, PC. Nevada, con una infección que ningún médico puede curar. Una mujer se cayó durante un viaje a la India, y el líquido tisular se acumuló debajo de la piel del muslo. Voló de regreso a los Estados Unidos y luego, dos semanas después, murió. Un informe de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Afirma que el microorganismo que lo mató podría sobrevivir frente a 26 antibióticos diferentes. El acusado, Klebsiella pneumoniae , no es el único microorganismo resistente a los antibióticos que rompe la protección de la humanidad, sino que pertenece a la familia de las enterobacterias resistentes a los carbapenémicos . Los carbapenems son los medicamentos de último recurso, y el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades considera que los organismos que no responden a estos medicamentos son "pesadillas".

Uno de los problemas con la resistencia a los antibióticos es que para la mayoría de las personas esta información sigue siendo bastante abstracta: hasta ahora hay relativamente pocas muertes. Pocos de nosotros hemos perdido a nuestros seres queridos de esta manera. Encabezar el estafilococo aureus resistente a la meticilina (MRSA) mata a 20,000 personas al año en los Estados Unidos, en comparación con 600,000 víctimas de cáncer. Por lo tanto, es bastante difícil imaginar un futuro parecido al pasado cuando no había antibióticos: la era de los estafilococos , los estreptococos , la tuberculosis , la lepra , la neumonía , el cólera , la difteria , la escarlatina , la fiebre , la disentería , la fiebre tifoidea , la meningitis , la gangrena gaseosa y la gonorrea .

Pero es precisamente a ese futuro al que nos dirigimos. El uso diario de antibióticos y el manejo irresponsable de ellos acelera la aparición de resistencia a ellos en humanos y animales. Estamos regresando rápidamente a un mundo donde la mortalidad comienza en la infancia, donde mueren los bebés prematuros, donde los recién nacidos quedan ciegos por la gonorrea. Las lesiones comunes provocan infecciones potencialmente mortales. Puede perder su extremidad o su vida por el manejo descuidado de un cuchillo para pelar vegetales o por una caída accidental en la India. Los riesgos de los trasplantes de órganos o implantes médicos superarán cualquier posible beneficio. Haga una visita de rutina al cirujano dentista y termine en una bolsa de cadáver. Las epidemias virales explosivas como la gripe son especialmente mortales si se desarrollan junto con infecciones bacterianas como los estreptococos. Esta epidemia no nos amenaza: ya está entre nosotros y trae consigo el fin de la medicina, tal como la conocíamos. Es por eso que la búsqueda de Brady, dirigida a revivir los descubrimientos de antibióticos, es tan importante.


Brady pidió a personas de todo el mundo que le enviaran tierra, y como resultado, acumuló una habitación entera de bolsas con tierra.


Brady a veces describe su trabajo como una especie de sitio arqueológico: estudia los restos de civilizaciones microbianas.

Desde 1939, cuando Rene Jules Dubot , un investigador de la Universidad Rockefeller, untó la suciedad en una placa de Petri y aisló el antibiótico gramicidina , la búsqueda de antibióticos estaba relacionada principalmente con cultivos bacterianos y estaba limitada por el porcentaje de bacterias y hongos que crecían en el laboratorio. Y si la posibilidad de encontrar un nuevo antibiótico en una muestra aleatoria de suelo alguna vez se estimó en 1 en 20,000, ahora esta probabilidad ha disminuido a uno en mil millones. Todas las opciones fáciles ya se han encontrado.

Históricamente, esta búsqueda está plagada de descubrimientos aleatorios. Una cepa de hongos utilizados para hacer la penicilina apareció en un melón con moho; se encontraron quinolonas en un lote estropeado de quinina ; Los microbiólogos primero aislaron la bacitracina , un ingrediente clave en la pomada de Neosporin, de una herida infectada de una niña que cayó debajo de un camión. Otros antibióticos aparecieron en lugares salvajes y remotos del mundo: la cefalosporina provenía de una alcantarilla en Cerdeña; eritromicina de Filipinas; vancomicina de la isla de Borneo; rifampicina de la Riviera francesa; rapamicina de la Isla de Pascua. Al convencer a los microbios necesarios para crecer bajo ciertas condiciones, desenterramos la química médica que lucha contra nuestros propios enemigos microscópicos. Pero, a pesar de los avances tecnológicos en robótica y síntesis química, los investigadores continuaron redescubriendo muchos antibióticos fácilmente identificables, por lo que este método de la "vieja escuela" recibió el apodo irónico: "moler y encontrar".

Porque Brady y otros recurrieron a la metagenómica : el estudio de la información genética extraída de un entorno particular. La técnica apareció a fines de la década de 1980 cuando los microbiólogos comenzaron a clonar el ADN directamente del agua de mar y el suelo. El ADN natural, extraído y cortado en trozos, se puede trabajar en el laboratorio insertando fragmentos de genes extraños en bacterias como E. coli, creando lo que se conoce como un "cromosoma artificial". Estos clones contienen bibliotecas, un depósito vivo de todos los genomas de todos los microbios que se encuentran en ciertos lugares.

Mediante la secuenciación de ADN de alto rendimiento, los científicos comenzaron a buscar en estas bibliotecas, y su censo arrojó tal biodiversidad astronómica que comenzaron a agregar nuevas ramas al árbol de la vida. Según algunas estimaciones, más de un billón de especies de organismos microbianos viven en la Tierra. Un solo gramo de suelo puede contener hasta 3.000 especies de bacterias, y cada una de ellas tiene cuatro millones de pares de bases de ADN enrolladas en un solo cromosoma circular. Los siguientes pasos fueron dictados por una lógica simple: encontrar una nueva diversidad genética y encontrar una nueva variedad química.


En Lodo, ​​los químicos extraen y purifican moléculas orgánicas, buscando nuevas estructuras químicas y quizás la única molécula perfecta que puede salvar millones de vidas.

En 1998, Brady trabajó en un equipo que preparó una estrategia simple para extraer ADN de microorganismos que viven en la suciedad, que consiste en mezclar la suciedad con un detergente, insertar fragmentos de genes en E. coli y propagar clones en placas de Petri para comprender lo que hicieron. Cuando Brady estableció su propio laboratorio en la Universidad Rockefeller en 2006, había creado bastantes nuevas estructuras complejas. Algunos tenían propiedades anticancerígenas, otros funcionaban como antibióticos. Estudió el ADN de una cisterna en Costa Rica llena de bromelias , y creó palmitoilputrescina, un antibiótico que cura eficazmente las formas resistentes de bacilo del heno in vitro. Brady se dio cuenta de que no necesitaba arar ecosistemas remotos y vírgenes para estudiar la biodiversidad del mundo. El material necesario para crear nuevos medicamentos podría encontrarse mucho más cerca de casa.

Todo este tiempo, Brady observó cómo la resistencia a los antibióticos superó la desaceleración de la serie de descubrimientos. En su mayor parte, la industria farmacéutica tiene la culpa. Se necesita un promedio de 10 años y varios miles de millones de dólares para llevar a cabo un nuevo medicamento a través de ensayos clínicos y probarlo en humanos. En el mejor de los casos, uno de los cinco medicamentos tiene éxito, por lo que los rendimientos financieros no coinciden con el enorme valor que los antibióticos representan para la sociedad. Parte de la culpa radica en la naturaleza y el uso de drogas: cuanto más usamos antibióticos, menos efectivos se vuelven; Cuanta más presión selectiva apliquemos, más probable es la aparición de cepas resistentes.

Por lo tanto, los antibióticos, como los carbapenémicos , utilizados para tratar los patógenos más mortales, se almacenan como último recurso en caso de que nada más ayude. Los pacientes mortalmente enfermos toman antibióticos del último turno y mueren o se recuperan; En cualquier caso, no se les puede llamar clientes habituales, por lo que el beneficio de los fondos invertidos en el desarrollo es insignificante o negativo. Y esperar hasta que el mercado de antibióticos tan vitales alcance una masa crítica y se vuelva rentable significa pedir un desastre. Como Richard Ebright, investigador de la Universidad de Rutgers, explica: "Desafortunadamente, para entonces tendrás 10 millones de personas que morirán en los próximos diez años mientras estás ocupado reiniciando el sistema". Según algunas estimaciones, los antibióticos ocupan solo el 1.5% del desarrollo de nuevos compuestos químicos. Según la organización sin fines de lucro Pew Charitable Foundations, menos de la mitad de los medicamentos actualmente en desarrollo se dirigen a patógenos de alta prioridad, como las formas resistentes a los medicamentos de estafilococos y tuberculosis. Y estas son las enfermedades más mortales del mundo, y están en primer lugar en la lista de objetivos de Brady.


Las bacterias se reproducen en caldo líquido, un color que a menudo se asemeja a una bebida de chocolate, y huelen a tierra fresca, como si fuera un agujero cavado


Lodo se fundó con el objetivo de proporcionar medicamentos que salvan vidas a los pacientes en los próximos 10-20 años.

Hace tres años, Brady llamó desde la Fundación Bill y Melinda Gates. En la línea estaba Trevor Mandel, ex director de una compañía farmacéutica, que ahora se desempeña en la fundación como presidente de salud mundial. La fundación quiere buscar medicamentos para tratar la tuberculosis, una enfermedad que mata a dos millones de personas al año y supera al SIDA en la cantidad de muertes. La tuberculosis se trató una vez con un cóctel de tres antibióticos, que incluye rifampicina o "arrecife". Fue descubierto hace casi 50 años, y con el tiempo, las bacterias que causan la tuberculosis desarrollaron resistencia a él. Intrigado por el enfoque de Brady, similar a la ciencia ficción, Mandel le preguntó si podía obtener un par de nuevas moléculas eficaces contra la tuberculosis.

Brady se enfoca en encontrar análogos, pequeños ajustes o modificaciones a la estructura química de las drogas existentes. Al buscar en las bibliotecas metagenómicas creadas por Brady a partir de muestras de suelo, pudo ver de qué maneras diferentes aparecían los arrecifes en la naturaleza. Estaba buscando un patrón familiar: grupos de genes que crearan algo similar a la molécula de arrecife original, solo con un enlace químico en un lugar ligeramente diferente, o en un átomo adicional.

Encuentre estos análogos, y nuevamente puede burlar la varita de Koch y tratar eficazmente la tuberculosis. Durante seis meses, Brady ha demostrado de manera convincente que es capaz de encontrar análogos de arrecifes, así como variantes de antibióticos como la vancomicina y la daptomicina , cuya efectividad también disminuye constantemente debido a la aparición de resistencia bacteriana a ellos. El fondo organizó una reunión de negocios entre Brady y Bill Gates, y luego, en enero, después de recibir $ 17 millones en inversiones del fondo Gates y el fondo de inversión Accelerator Seattle, Brady fundó su propia compañía.

En una clara tarde de septiembre, Brady me lleva a la oficina de Lodo en el octavo piso de la torre de cristal del Centro de Alejandría para Ciencias de la Vida Silvestre . Pasamos por una pequeña habitación con refrigerador y dos incubadoras del tamaño de un horno de pizza que calienta los frascos con bacterias, y él me lleva a un laboratorio limpio con vista al Hospital Bellevue. Lodo emplea a diez personas. Once si cuentas al robot. La estación de trabajo automatizada PerkinElmer, lo suficientemente grande como para permitir que las personas se suban a ella, acelera el proceso de descubrimiento buscando en las bibliotecas metagenómicas y buscando clones que contengan la secuencia objetivo como una pata metálica exacta. El alcance del trabajo que anteriormente ocupaba tecnólogos y candidatos de ciencias de seis meses a un año ahora se puede completar en una semana. Y esa velocidad ya está dando sus frutos. La tabla en la pared muestra unos 30 antibióticos potenciales que la compañía está tratando de crear y describir actualmente, y esto es el resultado de solo una semana. Brady encontró recientemente un antibiótico que curó Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) en ratones.

Brady camina alrededor del robot con las manos en los bolsillos. La máquina es traviesa, los manipuladores están inmóviles. El proceso comienza con el suelo enviado por donantes y voluntarios. El equipo de Brady procesa el suelo, lo reduce al ADN que contiene y clona fragmentos de los genes de organismos que no se pueden cultivar, introduciéndolos en bacterias, que luego se almacenan en vasos rectangulares del tamaño de un ladrillo, los llamados. bibliotecas El desafío es encontrar los genes objetivo, porque todos los fragmentos genéticos están mezclados, es como si alguien hubiera dejado miles de piezas de rompecabezas en una caja. "Y aquí tenemos una mezcla tan enorme", dice Brady, "y comenzamos con 10 millones de clones y los dividimos en conjuntos más pequeños".


Un gramo de suelo puede contener 3000 especies de bacterias.

El equipo de bioinformática de Ludo utiliza algoritmos que predicen qué moléculas es probable que provengan de qué fragmentos de laboratorios, por lo que el robot finalmente restaura aquellos donde se encuentran los grupos de genes que son necesarios para crear moléculas de antibióticos. Las comisuras de la boca de Brady son una sonrisa. "Hay muchos más pasos involucrados en la creación de estas cosas", dice, "pero esta es precisamente la innovación que está ocurriendo aquí".

Brady a veces describe su trabajo como una especie de sitio arqueológico: estudia los restos de civilizaciones microbianas, concentrándose en estudiar las instrucciones para usar su material genético para comprender cómo reproducir un cierto aspecto de su comunidad. "Si está buscando medicamentos", dice, "no necesita saber qué está sucediendo en el resto de la sociedad, cómo construyeron chozas o canoas, si decimos que los antibióticos son armas, solo necesitamos información sobre armas, esos genes donde los antibióticos están codificados, y luego debes dar otro paso y construir este antibiótico ".

Para hacer esto, un equipo de biólogos moleculares de Lodo manipula el ADN y cultiva clones en matraces Erlenmeyer calentados. Las bacterias se reproducen en caldo líquido, un color que a menudo se asemeja a una bebida de chocolate, y huelen a tierra fresca, como si fuera un agujero excavado. En la habitación contigua, los químicos extraen y purifican moléculas orgánicas, buscando nuevas estructuras químicas y, quizás, la única molécula ideal que puede salvar millones de vidas.

Recientemente, los investigadores han estado tratando de revivir el campo de detección de nuevos antibióticos de varias maneras. Un equipo de la Northeast Boston University ha desarrollado un chip de plástico especial que les permite cultivar una amplia variedad de bacterias en el campo, lo que condujo al descubrimiento de la teixobactina en un prado en Maine.Casi todos están de acuerdo en que las promesas de las búsquedas metagenómicas aún no se han materializado. Según Jill Banfield, bioquímico de la Universidad de California en Berkeley, el uso de esta tecnología está "severamente limitado".

Warp Drive Bio de Cambridge, pc. Massachusetts es una de las pocas empresas que utilizan tecnologías similares. Brady participó una vez en su junta asesora científica. Greg Verdin, cofundador de la compañía y químico de Harvard, confía en que el "motor de búsqueda del genoma" dirigido al ADN emitirá nuevos antibióticos. "Si me traes una flor en una maceta", dice, "te garantizo que puedo encontrar nuevos antibióticos allí". Verdin se enfoca más estrechamente y estudia las bacterias existentes susceptibles de cultivo. Él cree que al clonar el ADN de bacterias no cultivadas, Brady introduce "complicaciones innecesarias" en la tarea ya difícil.

Varias empresas de biotecnología, las primeras en intentar utilizar la metagenómica para buscar nuevos fármacos, fracasaron. "Esta gran idea estaba en el aire", dice John Clardy, quien trabajó como asesor de Brady, y ahora en Harvard. "Pero creo que Sean fue la primera persona en llevar la idea a una aplicación práctica y utilizable". Clardi dice que uno de los problemas sigue siendo una predicción sistemática de qué genes contienen información sobre las moléculas de una acción particular. En otras palabras, nadie sabe en qué lugar de la naturaleza encontrar instrucciones para desarmar organismos infecciosos mortales. "Este es un cuello de botella", dice. "Sean tiene ideas para enfoques, pero son muy diferentes de las tareas que ya ha resuelto".

Brady se sienta en una silla en una sala de conferencias con vistas al East River. Admite que nunca pensó que lograría organizar una empresa con una oficina en un edificio de élite en Manhattan. Alexandria Center, el "gran edificio de moda", tiene una brasserie y un restaurante con un reconocido chef. Brady cree que trabaja en beneficio de las personas, y es un tipo extremadamente modesto, con el sueño de organizar transportadores que encuentren nuevos medicamentos en todos los países del mundo. Piensa en el momento en que las cepas resistentes a los antibióticos pasarán de los hospitales al transporte público, y esto ya está sucediendo con la tuberculosis. Lodo fue fundado con la creencia de que otro futuro es posible, en el cual, después de 10-20 años, los pacientes podrán recibir nuevos medicamentos que salvan vidas. Brady anunció recientemente su visión en una reunión regular de personal:"Estamos aquí para nada más que para salvar la vida de las personas".

En septiembre, Lodo envió una gran cantidad de correos electrónicos con el texto "Necesitamos tu suciedad". Brady tiene toda una habitación llena de bolsas de casi todos los colores del arco iris, obtenidas como resultado del atractivo: gris, rojizo, marrón oscuro. Hace unos años, contrató a un escalador específicamente para la minería. Desde entonces, cientos de voluntarios ya han ganado algunos litros de tierra en paquetes ziplock. "No vamos a atraer el oro en el arroyo de su patio", dice Brady. "Tomamos solo un poco de tierra, que aún no necesitarás". En otras palabras, la esperanza inmediata de la humanidad puede llegar a ser una pizca de algo invaluable y, al mismo tiempo, tan extendida como la suciedad.