Los químicos prueban caminos retrosintéticos completamente predichos por algoritmos de IA

Por primera vez, que yo sepa, cuando un programa de computadora predice la síntesis y usted va al laboratorio, ¡bam! - y funciona

Así es como Bartosz Grzybowski describe su programa Chematica.

Antecedentes

La idea de la planificación asistida por computadora de las síntesis químicas está lejos de ser nueva. Elias J. Cory, de la Universidad de Harvard, desarrolló la primera versión de dicho programa (Lógica y heurística aplicada al análisis sintético) en la década de 1970, pero nunca estuvo a la altura de sus expectativas. Chematica es uno de los nuevos productos de software rivales que han aparecido en los últimos años. Bartosz Grzybowski (Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Ulsan, Corea del Sur y la Academia de Ciencias de Polonia) trabajó en el programa durante 15 años antes de venderlo a MilliporeSigma en mayo de 2017.

Por lo general, los químicos confían completamente en su experiencia y conocimiento, la intuición química, para desarrollar una secuencia de reacciones que debería conducir a una molécula grande de moléculas de bloque más pequeñas. Los químicos también deben tener en cuenta diversas restricciones, como la incompatibilidad de los grupos funcionales en determinadas condiciones de reacción.


Chematica predijo con éxito la síntesis de ocho moléculas sintéticamente complejas y, en algunos casos, pudo mejorar los rendimientos de los productos de reacción.

Planear una retrosíntesis, según Grzybowski, es como jugar al ajedrez: hay una serie de movimientos básicos. Durante el juego, cada movimiento abre una nueva rama para obtener un resultado diferente. Pero en síntesis orgánica, "el número de pasos básicos, los principales tipos de reacciones, es simplemente enorme". Después de cada movimiento sintético, surge una selección de aproximadamente cien de los siguientes pasos posibles. Esto significa que mientras más etapas de síntesis, más impresionante es el conjunto de pasos posibles.

Pero los químicos son parciales, explica Sarah Trice (Sarah Trice, jefa de tecnología de desarrollo de negocios para tecnología de química en MilliporeSigma, una compañía que recientemente compró Chematica), es decir, hay una tendencia a usar lo que ha tenido éxito en el pasado. Grzybowski cree que Chematica eliminará el sesgo. El algoritmo Chematica ha sido entrenado en más de 50,000 reglas en los últimos 15 años, así como los medios para encontrar opciones en este vasto espacio químico y desarrollar las secuencias de reacción deseadas.

Prueba

A pesar del atractivo del concepto, no hubo evidencia para confirmar que realmente funciona. Pero ahora Chematica ha demostrado su relevancia en pruebas de laboratorio. El algoritmo encontró caminos importantes para ocho moléculas: seis pequeños compuestos biológicamente activos, un medicamento de gran éxito y una molécula de compuesto natural.

Las rutas propuestas anteriormente para la mayoría de estos seis compuestos farmacológicos tenían problemas con bajos rendimientos del producto, y algunos de ellos no se sintetizaron en absoluto. Chematica desarrolló rutas con menos de 10 pasos sintéticos utilizando solo reactivos convencionales. Sin embargo, el equipo pudo obtener los productos objetivo con altos rendimientos, en algunos casos del 1% al 60%, al tiempo que ahorró tiempo y dinero en la investigación de laboratorio, en comparación con los intentos anteriores.

Algunas de las particiones retrospectivas del programa eran inusuales, como la reacción de aza-Henry de tres componentes en uno de los caminos hacia el estereoisómero único de la lactama articulada con quinolona. "Era inusual que los químicos llevaran a cabo algunas etapas de la síntesis, ya que su instinto les decía que podría no funcionar aquí", se ríe Tris. Grzybowski dice que "las reglas del juego eran así: no puedes cambiar las particiones retrosintéticas y debes seguir la metodología general".

Limitaciones

Dado que Chematica no proporciona las condiciones exactas para cada reacción, todo es necesario para pasar por prueba y error a la hora de optimizar la síntesis. Sin embargo, para el realismo, el tiempo y las finanzas se limitaron a cinco intentos por cada reacción y un máximo de 70 horas por cada síntesis completa.

La droga de gran éxito contra la arritmia, la droga dronedarona, sirvió como ejemplo de otro problema: su síntesis está protegida por 46 patentes.



Chematica pudo planificar la síntesis de la droga dronedarona contra la antiarritmia, lo que evitó todas las opciones patentadas. El programa también sabe cómo tener en cuenta el costo de los reactivos para la producción y elegir rutas de síntesis más baratas.

Richmond Sarpong (Universidad de California, Berkeley) y su equipo de investigación también tuvieron la oportunidad de probar la nueva herramienta. “Quedamos muy impresionados con las oportunidades. El algoritmo es especialmente efectivo para encontrar soluciones a ciertos fragmentos estructurales. En esta parte, encuentro que el programa es más capaz que el humano ".

Sin embargo, Sarpong señala que "como las personas, el programa está tratando de predecir con la participación de moléculas arquitectónicamente complejas donde surgen sutilezas electrónicas estéreo". El grupo de Sarpong está trabajando actualmente en una de las rutas sintéticas predichas por Chematica.

Grzhibovsky cree que el próximo paso serán los compuestos naturales complejos. Su equipo está completando una síntesis de 15 pasos del alcaloide natural recién aislado. “Nunca me he considerado un químico orgánico muy competente. Esta es la primera síntesis completa en mi vida ”, dice. "Creo que realmente puede ayudar a las personas que no han recibido el entrenamiento clásico de un químico sintético", agrega Tris.

Grzybowski nota fácilmente que Chematica no debe verse como una amenaza para la experiencia de los químicos. Dado que el algoritmo no puede enseñarse nuevas reacciones, "todavía necesitamos químicos orgánicos audaces listos para desafiar programas como Chematica y encontrar formas poco convencionales de crear moléculas", coincide Mariola Tortosa (una química orgánica especializada en la síntesis de compuestos naturales en la universidad). Madrid, España). "Sin embargo, el programa puede acelerar significativamente [retrointez]", dice ella.

John Maxwell, vicepresidente de química de Tango Therapeutics, cree que este artículo no prueba que Chematica planifique mejores síntesis que los químicos. Señala que los químicos cuyas síntesis fueron elegidas para la comparación no necesariamente optimizaron las síntesis para el rendimiento del producto o la longitud de la cadena de reacción.

Algunos químicos se preguntan cómo resolverán Chematica y MilliporeSigma los problemas de propiedad intelectual. Richmond Sarpong, dijo que los investigadores pueden dudar en usar Chematica, ya que no está claro qué acceso tendrá la compañía a las moléculas a las que ingresan los usuarios o quién será el propietario de la propiedad intelectual de las rutas sintéticas que genera Chematica. Sarah Tris explica que solo el usuario puede ver las moléculas objetivo y que MilliporeSigma no controlará la propiedad intelectual de las opciones de síntesis que ofrece Chematica.

La compañía ya está trabajando con socios académicos y de la industria para probar el software y espera lanzar una versión comercial a finales de este año.

El artículo original está a disposición del público. 10.1016 / j.chempr.2018.02.002

A quién le importa, aquí puedes leer cómo planean la retrosíntesis.