Los inhibidores de CDK2 pueden ayudar a prevenir la pérdida de audición

(DOI: 10.1084 / jem.20172246 )

Gracias a las pruebas multinivel, los científicos han encontrado compuestos efectivos que pueden proteger contra la pérdida auditiva causada por el medicamento común contra el cáncer cisplatino. Además, los experimentos en ratones y ratas muestran que los nuevos medicamentos pueden prevenir la pérdida de audición por el ruido fuerte.

En la década de 1970, el cisplatino cambió el tratamiento del cáncer. Actualmente, este medicamento se considera uno de los medicamentos más importantes, según la OMS. Sin embargo, entonces y ahora, el medicamento tiene efectos secundarios graves, incluida la pérdida de audición, un problema que afecta a más del 60% de los pacientes.

Los investigadores dirigidos por Jian Zuo, St. Jude Research Hospital, han desarrollado un enfoque multinivel para encontrar compuestos que protejan contra la pérdida auditiva debido al uso de cisplatino ( J. Exp. Med. 2018, DOI: 10.1084 / jem.20172246 ). Robert Hazlitt, investigador doctoral en Zuo Lab, presentó los nuevos resultados en una sesión de pósters el lunes en el Departamento de Química Médica en la Asamblea Nacional de la American Chemical Society en Nueva Orleans.


Kenpaullon, un inhibidor de CDK2, protege a los ratones de la pérdida auditiva causada por el cisplatino y el ruido fuerte.

El grupo probó la capacidad de más de 4.000 compuestos para proteger las células cocleares colocadas en placas de 96 pocillos que fueron tratadas con cisplatino y posteriormente identificaron aproximadamente una docena de compuestos candidatos prometedores. La molécula de kenpaulona fue una de las más efectivas para proteger contra el daño del caracol por cisplatino en varias especies modelo, incluidas ratas y ratones, pero también pez cebra, que tienen un órgano que les permite detectar cambios en el flujo de agua y actúa de manera similar a células del oído interno.

Kenpaullon inhibe la enzima quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2), lo que indica que CDK2 puede ser un objetivo prometedor para evitar la pérdida auditiva del cisplatino. Para confirmar esta hipótesis, el grupo realizó estudios en ratones con genes discapacitados necesarios para la producción de CDK2. Resultó que los ratones sin CDK2 pueden escuchar mejor después de un curso de cisplatino. En comparación con los ratones de control, los sonidos fuertes no provocaron tal pérdida auditiva en ratones con deficiencia de CDK2 y ratones que recibieron kenpaullón. Este resultado puede afectar una gran cantidad de casos que solo los pacientes con cáncer, sugiere Zuo.

Después de confirmar el objetivo, los investigadores probaron deliberadamente inhibidores de CDK2 contra las células tratadas con cisplatino y encontraron dos nuevos compuestos: AT7519 y AZD5438, que mostraron propiedades protectoras aún mejores que el kenpaullón. AZD5438, introducido en el oído interno, mostró un efecto protector completo contra la pérdida de audición en ratones. Los investigadores patentan los resultados y se preparan para su publicación en revistas científicas.

Cuando los investigadores identificaron a CDK2 como un objetivo prometedor para la protección contra la pérdida auditiva inducida por cisplatino, encontraron dos compuestos con una actividad protectora aún más fuerte.

Otros planes para el grupo incluyen el desarrollo de fármacos adecuados para la administración oral. La inyección directa en el oído interno tiene varias ventajas, como el uso de pequeñas dosis del medicamento. Pero dado que el procedimiento requiere la ayuda de un médico o una enfermera y es un poco doloroso, se preferirá un medicamento oral para los pacientes, especialmente los niños.

"Este estudio ofrece interesantes perspectivas para encontrar moléculas que puedan prevenir la pérdida de audición asociada con el cisplatino", dijo Lisa Cunningham, investigadora principal del Instituto Nacional para la Sordera y Otros Trastornos de la Comunicación. Desde un punto de vista clínico, según ella, el descubrimiento de fármacos moleculares proporcionará a los investigadores un punto de partida para mejorar aún más sus propiedades protectoras y, al mismo tiempo, definitivamente no interferirá con la acción del cisplatino.

Nota: además del cisplatino, existen varios medicamentos que causan pérdida auditiva total o parcial. A menudo intentan cambiar el medicamento en sí, pero, desafortunadamente, esto no siempre es posible. Por lo tanto, es muy interesante ver una nueva versión de la omisión de los efectos secundarios desagradables.