Biomarcadores del envejecimiento. Fragilidad de panel. Parte 1

Estructura de la proteína trombospondina-2

A finales de julio de este año, se publicó un gran estudio de un grupo internacional de investigadores dedicados a la búsqueda de biomarcadores efectivos del envejecimiento en el marco del concepto de fragilidad (fragilidad o astenia senil).

El término "fragilidad" se introdujo en la circulación científica de JH Friend en 1954, por primera vez en el artículo Science "¡Ay de las debilidades humanas!" . El concepto mismo de fragilidad hoy se define como la presencia de tales signos en una persona mayor: pérdida de peso (sarcopenia), reducción comprobada dinámicamente en la fuerza del cepillo, debilidad severa y aumento de la fatiga, disminución de la velocidad de movimiento, una disminución significativa de la actividad física. En general, se acepta que la fragilidad (astenia senil) ocurre cuando hay tres o más síntomas, pero si hay uno o dos síntomas, esto es una molestia senil.

Estados Unidos El Consejo Federal sobre el Envejecimiento acuñó el término "fragilidad" para un grupo especial de personas mayores con "discapacidades físicas, cognitivas y emocionales significativas que necesitan atención adicional" . Según las estimaciones modernas, el número de personas mayores que pueden clasificarse como frágiles es del 12,9% en la actualidad, la discapacidad senil es del 48,9%, que, en ausencia de un tratamiento adecuado y medidas de rehabilitación, entra en una forma detallada dentro de 4-5 años.

Los autores de este estudio definen la fragilidad como "el fenotipo principal del envejecimiento acelerado que describe la disfunción multiorgánica o la morbilidad múltiple (es decir, la presencia de 2 enfermedades crónicas o más, sin relación etiológica y patogénica) junto con una mayor vulnerabilidad a enfermedades adicionales en los ancianos" .

Como base para su trabajo, los científicos utilizaron bases de datos de expresión génica (http://genomics.senescence.info/genes, incluidos GenAge, AnAge, LongevityMap, CellAge, DrugAge, Digital Aging Atlas) para identificar genes que están regulados durante el envejecimiento, la longevidad y enfermedades relacionadas con la edad. Al mismo tiempo, prestaron especial atención a los factores y moléculas secretados que se encuentran en los fluidos biológicos como biomarcadores potenciales.

En la primera etapa del trabajo, se identificaron factores que se expresaron ampliamente y se asociaron con varios caminos de "signos distintivos del envejecimiento", así como aquellos que ya se utilizan como biomarcadores en el diagnóstico de patologías relacionadas con la edad. Luego, este conjunto de biomarcadores se amplió de acuerdo con la experiencia de los autores del estudio.

La búsqueda de biomarcadores se realizó en seis direcciones, seis "signos de envejecimiento":

1. Inflamación
2. Mitocondria y apoptosis
3. Homeostasis del calcio.
4. fibrosis
5. NMJ (unión neuromuscular) y neuronas
6. El citoesqueleto y las hormonas.

Se analizaron 44 biomarcadores potenciales, de los cuales 19 recibieron una puntuación de alta prioridad, 22 fueron identificados como de prioridad media.

Como resultado, los investigadores identificaron un panel de biomarcadores de fragilidad principal y expandido de seis puntos.

La inflamación Los cambios generales en el sistema inmunitario, que afectan tanto las respuestas inmunes adaptativas como las inmunes innatas, se convirtieron en uno de los "signos de envejecimiento" más importantes, y los factores inmunológicos se encontraban entre los primeros marcadores descritos para la astenia senil. El proceso de envejecimiento está estrechamente relacionado con el aumento sistémico en mediadores proinflamatorios de diversa naturaleza. Este aumento puede estar directamente relacionado con la exposición sostenida a agentes infecciosos a lo largo de la vida o con cambios relacionados con la edad en la microbiota intestinal.

La razón de esto puede ser la disfunción metabólica observada en la obesidad, así como la secreción de antígenos causados ​​por la muerte celular y la posterior acumulación de restos celulares. En general, la inflamación conduce a la estimulación crónica de las células inmunes, que se traduce en inflamación de bajo grado y a largo plazo, que afecta las respuestas inmunes innatas y adaptativas.

Además, el envejecimiento conduce a cambios notables en los fenotipos y funciones de las células inmunes. En general, este fenotipo, llamado "inmunogenicidad", promueve la acumulación de daño celular y molecular en el envejecimiento de los tejidos, potencia muchos trastornos relacionados con la edad (por ejemplo, aterosclerosis, diabetes y enfermedades neurodegenerativas) y, lo más importante, reduce la respuesta efectiva a infecciones, cáncer y otros daños en los tejidos .

En relación con la inflamación, se identificaron los siguientes biomarcadores:

1. Antígeno CD14 . Esta es una glicoproteína que se expresa principalmente por monocitos y macrófagos. Como parte del complejo TLR 4 - CD14, participa en la respuesta inmune del cuerpo: la unión de lipopolisacáridos bacterianos.
2. Fractalkin (CX3CL1) . Fractalkin se produce sobre todo en células endoteliales activadas, células musculares lisas y macrófagos. Mejora la migración de leucocitos del torrente sanguíneo al tejido al aumentar la unión mediada por selectina, lo que provoca la adhesión y, en última instancia, la migración de leucocitos a través de la capa endotelial. CX3CL1 también tiene propiedades antiapoptóticas.
3. Pentraxina (PTX3) . La pentraxina actúa como un componente de la inmunidad innata humoral y es inducida por varias citocinas inflamatorias en leucocitos de sangre periférica y células dendríticas mieloides.
   
   La pentraxina también es secretada por las células endoteliales, las células del músculo liso vascular, los fibroblastos y los adipocitos, lo que promueve la diferenciación de los fibrocitos y desempeña un papel en la angiogénesis y la remodelación de los tejidos.
4. Moléculas de adhesión SVCAM / sICAM (molécula de adhesión intercelular tipo 1, molécula de adhesión endotelial vascular tipo 1). Pertenecen a la superfamilia de inmunogolobulina. ICAM-1 se expresa en células epiteliales y dendríticas, fibroblastos, macrófagos de tejidos y VCAM-1 - en macrófagos de tejidos, células dendríticas, fibroblastos óseos, mioblastos y fibras musculares.
5. Interleucina 6 (IL-6) . Es uno de los mediadores más importantes de la fase aguda de la inflamación. Expresado en varios tejidos, incluyendo músculo esquelético, vejiga, vesícula biliar, apéndice, esófago, médula ósea, pulmones, glándulas suprarrenales, próstata y tejido adiposo. La IL-6 se produce principalmente en sitios de inflamación e induce una respuesta inflamatoria transcripcional a través de IL-6RA (receptor alfa de IL-6).
6. El interferón γ es una proteína inducible (IP-10) , otra designación es CXCL10 CXC motif quimiocina 10. Es una quimiocina inducida por IFN de la subfamilia CXC y un ligando para el receptor CXCR3, que se expresa principalmente por los linfocitos T y fibroblastos activados.

La unión de CXCL10 a CXCR3 conduce a la migración de células T, a la estimulación de monocitos y células NK, así como a la modulación de la expresión de la molécula de adhesión y la inducción de apoptosis.

Mitocondrias y apoptosis . Las mitocondrias juegan un papel central en la producción de ATP, así como en la reducción de la tasa metabólica basal y el rendimiento físico. Las disfunciones de las mitocondrias dependientes de la edad incluyen una disminución en la velocidad de transferencia de electrones, una mayor permeabilidad con respecto al H + de la membrana interna y una síntesis de ATP alterada.

Además, las mutaciones de ADN mitocondrial se acumulan durante el envejecimiento. Todas las células, especialmente las neuronas y las células musculares, son muy sensibles a la disfunción mitocondrial asociada con el daño oxidativo, ya que se necesitan grandes cantidades de ATP para mantener los procesos neuronales y la función contráctil.

En relación con la disfunción mitocondrial, se identificaron los siguientes biomarcadores:

Factor de diferenciación de crecimiento -15 (factor de diferenciación de crecimiento 15, GDF15). Citocina pleiotrópica, una proteína de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta. Participa en la respuesta inflamatoria y la regulación de la apoptosis en caso de daño y durante diversos procesos patológicos.
Irizina (dominio de fibronectina tipo III que contiene 5, FNDC5). Proteína de membrana, un precursor de la hormona peptídica irisina. Regula positivamente la diferenciación de la grasa marrón, promueve la biogénesis mitocondrial, preserva la función de las mitocondrias en condiciones de hipoxia, protege contra la apoptosis y tiene actividad antiinflamatoria.
Vimentina (VIM) . Una proteína que juega un papel importante en el mantenimiento de la integridad celular. Participa en procesos de apoptosis.

Homeostasis del calcio .

El calcio juega un papel importante en muchos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, extracelulares e intracelulares. Los niveles fisiológicos de calcio tienen límites bastante estrechos, e incluso pequeños cambios pueden conducir a una gran disfunción.

El calcio se absorbe en los intestinos, se excreta a través de los riñones y sus niveles están regulados principalmente por las hormonas paratiroideas. El calcio se encuentra principalmente en los músculos, el corazón y los huesos. Dentro de la célula, el retículo endoplásmico (RE) y las mitocondrias son el almacenamiento principal y, en condiciones homeostáticas, hay concentraciones relativamente bajas de calcio en el citoplasma.

La viabilidad celular y la actividad de una gran cantidad de enzimas dependen del calcio. Por lo tanto, no es sorprendente que los trastornos de la homeostasis del calcio estén asociados con disfunciones orgánicas, vejez y muchas enfermedades.

Los siguientes biomarcadores se han identificado aquí:

S100 proteína de unión a calcio B (S100 proteína de unión a calcio B, S100B). Pertenece al grupo de las proteínas de unión al calcio S100, se produce en las células gliales, principalmente los astrocitos, así como en los adipocitos. Participa en la señalización de calcio intracelular y extracelular. S100B participa en la regulación de una serie de procesos celulares, como la progresión y diferenciación del ciclo celular.
Regucalcina (Regucalcina, RGN) . También conocido como el marcador de envejecimiento proteína-30 (marcador de senescencia proteína-30, SMP30). Principalmente expresado en el hígado y los riñones. Desempeña un papel importante en la homeostasis del calcio, participa en el estrés oxidativo inducido por calcio.
Calreticulina (Calreticulina, CALR) . Una proteína multifuncional que se une a los iones Ca 2+. Actúa en las mitocondrias, en la superficie de las células proapoptóticas y en el retículo endoplásmico, donde se une a proteínas mal plegadas para evitar su exportación. Tiene una serie de funciones en la apoptosis y en la respuesta inmune.

Fibrosis

La fibrosis es el proceso de formación de tejido fibroso, que puede ser parte del proceso normal para la curación de heridas después de una lesión. Al mismo tiempo, el tejido fibroso también puede reemplazar permanentemente los tejidos funcionales como resultado del envejecimiento.

Como resultado, los tejidos fibrosos se acumulan en órganos como el corazón, los pulmones, los riñones, el hígado e interfieren con la función normal de los órganos. Esto conduce a la hiperproliferación y al aumento de la inflamación debido a la presencia de varias células inflamatorias (neutrófilos y macrófagos).

Además, la actividad de la proteasa no controlada interfiere con los mecanismos normales de reparación, y esto puede conducir a un aumento en el tejido fibroso. Muchas citocinas, como IL-13 (interleucina 13), IL-21 (interleucina-21), TGF-beta y quimiocinas, como MCP-1 y MIP-1 beta, están involucradas en la fibrosis.

Además, los factores angiogénicos (p. Ej., VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)), los factores de crecimiento (p. Ej., PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas)) y los componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona se han identificado como reguladores importantes de la fibrosis y se están investigando como posibles objetivos. drogas antifibras

En relación con la fibrosis, se identificaron los siguientes biomarcadores:

1. Factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) . Una proteína que controla la proliferación, la diferenciación celular y otras funciones en la mayoría de las células. Un representante de las citocinas, está involucrado en la respuesta inmune, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y muchas otras patologías.
2. Inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1 o Serpine E1). Inhibe la actividad del activador de plasminógeno tisular y la uroquinasa, que, a su vez, activan la transición del plasminógeno a plasmina, que descompone la fibrina del coágulo sanguíneo. Por lo tanto, PAI-1 afecta negativamente a la fibrinólisis y evita la disolución de coágulos sanguíneos, lo que aumenta el riesgo de complicaciones vasculares, diversos tromboembolismo.
3. Activador de plasminógeno de uroquinasa ( activador de plasminógeno de uroquinasa , uPA). Es una serina proteasa secretada que convierte el plasminógeno en plasmina. Está funcionalmente asociado con el inhibidor del activador del plasminógeno descrito anteriormente 1. La activación de la plasmina provoca una cascada proteolítica que, dependiendo del entorno fisiológico, está implicada en la trombolisis o degradación de la matriz extracelular. Esta cascada está involucrada en la enfermedad vascular y la progresión del cáncer.
4. Matrilisina, metaloproteinasa de matriz 7 (MMP-7) . MMP-7 se expresa en varios órganos y tejidos, incluidos el hígado, los pulmones, el corazón, la glándula mamaria, el bazo, el cerebro, la médula espinal y la glándula pituitaria. Las funciones de MMP-7 están estrechamente relacionadas con procesos como la morfogénesis, la angiogénesis y la reparación de tejidos. La desregulación de su acción está asociada con la fibrosis, la producción de citocinas inflamatorias y los desequilibrios endocrinos. Participa en una serie de patologías, como cirrosis, artritis reumatoide y cáncer.
5. Transglutaminasa 2 (TGM2) . Es el miembro más extendido de la familia de la transglutaminasa y se expresa en diversos grados en casi todos los tipos de células. Desempeña un papel modulador en el desarrollo del sistema nervioso, así como un efecto regulador sobre la muerte de las células neuronales. Participa en diversos procesos fisiopatológicos, como la curación de heridas, el crecimiento celular y la supervivencia, la apoptosis y la autofagia.
6. Trombospondina-2 (THBS2) . Parte de la familia de las proteínas de trombospondina está presente en diversos tejidos, como el epitelio y el endotelio, el tejido conectivo. Activa el TGF-beta latente y juega un papel importante en la regulación de la proliferación celular, la apoptosis y la angiogénesis.
7. Angiotensinógeno (angiotensinógeno, AGT). El precursor de la angiotensina se produce en el hígado y se convierte en angiotensina I por la acción de la renina. Los niveles de angiotensinógeno aumentan con los corticosteroides en plasma, el estrógeno, la hormona tiroidea y la angiotensina II. Desempeña un papel clave en la regulación de la presión arterial sistémica, la vasoconstricción, la ingesta de agua y la retención de sodio, en procesos proinflamatorios, protrombóticos y profibróticos.

Angiotensina I y II

Preparado por Alexey Rzheshevsky