La "huella funcional" del cerebro puede servir como su identificador a lo largo de la vida.

La "huella funcional" neurológica única permite a los científicos estudiar los efectos sobre la estructura de las conexiones cerebrales entre la genética, el medio ambiente y el envejecimiento.

Mikaela Córdoba , investigadora y gerente de laboratorio del Instituto de Salud y Ciencia de Oregón, comienza con la desmetalización: se quita los anillos, los relojes, los artilugios y otras fuentes de metal, revisa los bolsillos en busca de objetos olvidados que dice que pueden "volar dentro". Luego ingresa a la habitación con el escáner, levanta y baja la cama, agita su casco con sensores aproximadamente en la dirección de la ventana de visualización y la cámara del iPad, lo que permite este recorrido virtual (observo lo que sucede desde una distancia de miles de kilómetros mientras se encuentra en Massachusetts). Su voz está un poco distorsionada por el micrófono incorporado en el escáner de resonancia magnética, que desde mi punto de vista ligeramente borroso no se parece a una tubería industrial, sino más bien a un animal con una boca azul brillante. No puedo evitar pensar que esta descripción aterradora puede resonar en los corazones de sus clientes típicos.

Cordoba trabaja con niños, calmando sus miedos, ayudándolos a entrar en el escáner y salir de él, seduciéndolos con una palabra amable, dibujos animados de Pixar y promesas de dulces para minimizar su inquietud. Estos niños participan en un estudio destinado a marcar las conexiones nerviosas del cerebro.

El conjunto de conexiones físicas entre las regiones del cerebro se conoce como una "conexión", y es lo que distingue a las personas de otras especies desde un punto de vista cognitivo. Pero aparte de esto, estas conexiones nos distinguen unos de otros. Ahora los científicos están combinando la neuroimagen y el aprendizaje automático para comprender cómo la estructura y la función de los cerebros de los individuos son similares y cómo difieren, y aprender a predecir los cambios en un cerebro en particular a lo largo del tiempo bajo la influencia de la genética y el medio ambiente.

El laboratorio donde trabaja Córdoba, bajo la guía del profesor asociado Damien Fair, está involucrado en una conexión funcional: un mapa de regiones cerebrales que coordinan ciertas tareas e influyen en el comportamiento. Fair acuñó el nombre de las conexiones neuronales distintivas de la personalidad: una impronta funcional. Al igual que las huellas digitales, cada persona tiene sus propias huellas digitales funcionales y puede servir como un identificador único.

"Puedo tomar una huella digital de mi hija de cinco años y descubrir que la huella digital le pertenece incluso cuando tiene 25 años", dijo Fair. Y aunque su dedo puede crecer, de alguna manera cambia con la edad y la experiencia, "sus principales signos no irán a ninguna parte". Del mismo modo, el trabajo del laboratorio Faire sugiere que la esencia de la conexión funcional de una persona puede usarse como un identificador, y que los cambios normales del cerebro durante la vida pueden predecirse en principio.

La definición, el seguimiento y el modelado de una conexión funcional pueden revelar cómo la estructura del cerebro afecta el comportamiento humano y, en algunos casos, conduce a la aparición de ciertas enfermedades neuropsiquiátricas. Para hacer esto, Fair y el equipo revisan sistemáticamente los datos de escaneos, estudios e historias de casos en busca de patrones en la conexión.

Caracterizando la conexión

Las técnicas tradicionales de etiquetado de conectividad funcional se centran en solo dos áreas del cerebro a la vez, utilizando MRI para buscar correlaciones entre los cambios en la actividad en estas áreas. Las áreas del cerebro con señales que cambian simultáneamente reciben 1 punto. Si la señal aumenta en una sección y disminuye en la otra, esto es -1 punto. Si no hay relación entre los sitios, esto es 0 puntos.


De izquierda a derecha: Michaela Cordoba, Oscar Miranda Dominguez y Damien Fair

Este enfoque tiene sus limitaciones. Por ejemplo, considera un par seleccionado de regiones cerebrales independientemente de las demás, aunque cada una de ellas probablemente depende de datos provenientes de regiones vecinas, y estos datos adicionales pueden enmascarar la verdadera relación funcional de cualquier par. Para ir más allá de estos supuestos, era necesario estudiar la comunicación simultánea de todas las partes del cerebro, y no solo una muestra de ellos, y encontrar en sus conexiones patrones más amplios e informativos que de otro modo no hubiéramos notado.

En 2010, Fair fue coautor de un trabajo publicado en Science que describe el uso del aprendizaje automático y las imágenes por resonancia magnética para rastrear simultáneamente todos los pares conectados para determinar la edad de un cerebro determinado. Y aunque este no fue el único equipo que analizó los patrones de varios canales de comunicación a la vez, su trabajo generó una discusión activa en la comunidad de investigación, ya que fue el primero en usar estos patrones para determinar la edad de un individuo.

Cuatro años más tarde, en un trabajo donde se acuñó la frase "huella funcional", el equipo de Faire desarrolló su propio método para marcar una conexión funcional y predecir la actividad de regiones cerebrales individuales basadas en señales que provienen no solo de una, sino de todas las demás regiones en combinación entre sí.

En su modelo lineal simple, la actividad de una región del cerebro es igual a la contribución total de todas las demás regiones, cada una de las cuales recibe su peso de acuerdo con la fuerza de la relación entre las dos regiones del cerebro en consideración. Una impresión funcional relativa se realiza por las contribuciones relativas a la interacción de cada una de las regiones del cerebro. Los investigadores necesitaron solo 2.5 minutos por persona para construir un modelo lineal basado en imágenes de resonancia magnética de alta calidad.

Según sus cálculos, aproximadamente el 30% de la conexión es exclusiva del individuo. La mayoría de los sitios estudiados generalmente manejan tareas de nivel superior que requieren procesamiento cognitivo (aprendizaje, memoria y atención) en comparación con funciones más simples como sensoriales, motoras o visuales.

El hecho de que estos sitios sean tan diferentes entre las personas tiene sentido, explicó Fair, porque las regiones que controlan las funciones de nivel superior, de hecho, nos hacen lo que somos. De hecho, las regiones cerebrales como los lóbulos frontal y parietal aparecieron en las últimas etapas de la evolución, y aumentaron con la llegada del hombre moderno.

"Si piensas en lo que es probable que las personas tengan en común, obviamente serán algunas funciones más simples", dijo Fair, "como la forma en que muevo las manos o cómo se procesa la información visual". Estas áreas no varían mucho entre la población humana.


Más cerca de la parte azul del espectro - menos variaciones entre diferentes personas, más cerca del rojo - más variaciones

Teniendo en cuenta los patrones únicos de actividad de varias partes del cerebro, el modelo puede determinar a un individuo basándose en los nuevos escaneos realizados dos semanas después del primero. Pero, ¿qué son un par de semanas en relación con la vida humana? Fair y el equipo comenzaron a pensar si una huella funcional de una persona puede existir durante años o incluso generaciones.

Si los investigadores pudieran comparar la huella funcional de una persona con las huellas de sus parientes cercanos, serían capaces de distinguir entre las influencias genéticas y ambientales que forman nuestras conexiones neuronales.

Seguimiento de la herencia neuronal

El primer paso para establecer una conexión entre los genes y la organización del cerebro es determinar qué aspectos de la conexión son comunes entre los miembros de la misma familia. Hay matices: se sabe que las estructuras cerebrales de los parientes son similares en volumen, forma e integridad de la materia blanca , pero esto no significa que la estructura de los enlaces entre estas estructuras sea la misma. Dado que ciertas enfermedades mentales son características de una familia, el deseo de Fair de identificar relaciones heredables puede ayudar a aislar esas partes del cerebro y los genes que aumentan el riesgo de ciertas enfermedades.

Como escribieron en un artículo publicado en junio, el laboratorio se propuso crear una plataforma para el aprendizaje automático que podría responder a la pregunta de si las conexiones entre diferentes partes del cerebro son más similares entre los familiares que entre las personas aleatorias.

Los investigadores verificaron dos veces su modelo lineal en un nuevo conjunto de imágenes cerebrales, esta vez, incluidas imágenes de niños, para verificar la relativa estabilidad del conectoma durante la adolescencia. Y resultó que el modelo es lo suficientemente sensible como para la identificación de individuos, a pesar de los cambios en las conexiones neuronales que ocurren durante el desarrollo del cerebro durante varios años.

El estudio de los efectos de la genética y el medio ambiente en los circuitos cerebrales comenzó con un clasificador, un algoritmo de clasificación que divide a los sujetos en dos grupos, "familiares" y "no familiares", en función de sus huellas funcionales. El modelo fue entrenado en niños de Oregon, y luego se verificó en otro conjunto de datos de niños, así como en otra muestra, que incluía adultos del proyecto del conectoma humano .


Una de las imágenes de las conexiones anatómicas entre regiones del cerebro obtenidas en el marco del proyecto de conectoma humano.

Acerca de cómo una persona puede establecer conexiones entre las personas sobre la base de signos físicos como el color de los ojos, el color del cabello y el crecimiento, por lo que el clasificador realizó un procedimiento similar basado en las conexiones neuronales. Resultó que las impresiones funcionales son más similares para gemelos idénticos , luego las diferencias crecen en los gemelos unisex, luego en hermanos y hermanas comunes y, finalmente, en personas que no están conectadas por lazos familiares.

El profesor asociado Oscar Miranda-Domínguez , empleado del laboratorio Faire y primer autor del estudio, se sorprendió de que pudieran identificar a parientes adultos utilizando modelos que fueron entrenados en niños. Los modelos entrenados para adultos no podrían hacer esto, tal vez porque los sistemas para adultos ya están completamente desarrollados y sus características están menos generalizadas que en un cerebro joven y en desarrollo. "Los estudios posteriores con conjuntos de datos y rangos de edad cada vez mayores pueden aclarar problemas de crecimiento", dijo Miranda.

La capacidad del modelo para reconocer pequeñas diferencias entre los miembros de la familia, agregó, resultó ser bastante notable, ya que los investigadores entrenaron al clasificador para buscar más "solo parientes" o "no parientes", en lugar de distinguir los grados de parentesco (su modelo de 2014 pudo reconocer estas diferencias implícitas , pero los enfoques de correlación más tradicionales fallaron).

Aunque su muestra de gemelos no fue lo suficientemente grande como para comprender las diferencias entre los efectos de la genética y el medio ambiente, Fair dice que "no hay duda" de que este último juega un papel importante en la configuración de la impresión funcional. Además del artículo, se describió un modelo que podría distinguir el entorno general de la genética general, pero sin conjuntos de datos suficientemente grandes, el equipo aún desconfía de sacar conclusiones finales. "La mayor parte de lo que vemos es más sobre genética y menos sobre el medio ambiente", dijo Fair, "pero no se puede decir que el medio ambiente no tenga mucho impacto en la conectividad".

Para separar las contribuciones del entorno común y la genética general, dice Miranda, "puede, por ejemplo, encontrar las propiedades del cerebro que distinguen a los gemelos idénticos de los del mismo feto, porque ambas especies tienen entornos gemelos compartidos, pero solo las contribuciones genéticas idénticas".

Aunque todos los circuitos nerviosos estudiados por ellos demuestran un cierto nivel de similitud entre parientes, los sistemas de orden superior fueron los más heredados. Estos resultaron ser los mismos sitios que mostraron la mayor diferencia entre parientes en un estudio realizado cuatro años antes. Como señaló Miranda, estos sitios regulan el comportamiento responsable de la interacción social, posiblemente predeterminando las "características familiares". A la lista de características familiares, inmediatamente después de la hipertensión arterial, artritis y miopía, puede agregar "actividad cerebral distribuida".

Buscando un signo de edad predicho por el cerebro

Mientras que Fair y Miranda describen la base genética de una conectividad funcional en Oregón, James Cole , investigador del King's College de Londres, está trabajando para descifrar la herencia de la edad del cerebro mediante neuroimagen y aprendizaje automático. El equipo de Faire determina la edad del cerebro en términos de conexiones funcionales entre sus áreas, y Cole lo considera como un índice de atrofia, una compresión del cerebro a lo largo del tiempo. Con los años, las células se secan o mueren, el volumen del nervio disminuye y el cráneo no cambia, y el espacio liberado se llena con líquido cefalorraquídeo. En cierto sentido, después de una cierta etapa de desarrollo, el cerebro envejece a través de la desecación.

En 2010, cuando Fair publicó un trabajo influyente en Science que provocó una ola de entusiasmo por usar los datos de fMRI para determinar la edad del cerebro, uno de los colegas de Cole dirigió un proyecto similar, cuyos resultados se publicaron en NeuroImage. Utilizó datos anatómicos, ya que la diferencia entre las edades percibidas y cronológicas del cerebro ("edad de separación del cerebro") puede ser biológicamente informativa.

Según Cole, la edad tiene un efecto ligeramente diferente en cada persona, cada cerebro e incluso cada tipo de célula. Todavía se desconoce de dónde proviene este mosaico del envejecimiento, pero Cole dice que, en cierto sentido, todavía no sabemos qué es el envejecimiento en principio. La expresión génica cambia con el tiempo, al igual que el metabolismo, la función celular y el cambio celular. Sin embargo, los órganos y las células pueden cambiar de forma independiente; No existe un solo gen u hormona que gobierne todo el proceso de envejecimiento.


James cole

Aunque generalmente se acepta que diferentes personas envejecen a diferentes velocidades, la idea de que diferentes facetas de la misma persona pueden envejecer de manera diferente parece más controvertida. Como explicó Cole, existen muchos métodos para medir la edad, pero hasta ahora pocos han sido comparados o combinados. Quizás al explorar varios tejidos humanos diferentes, los científicos podrán desarrollar una estimación más generalizada de la edad. El trabajo de Cole está al comienzo de este viaje, explorando imágenes de tejido cerebral.

La plataforma teórica del enfoque de Cole es relativamente sencilla: alimentar los datos del algoritmo en personas sanas, para que aprenda a predecir la edad del cerebro utilizando datos anatómicos, y luego pruebe el modelo en una nueva muestra, restando la edad cronológica de los sujetos de la edad del cerebro. Si su edad cerebral es superior a la cronológica, esto indica la acumulación de cambios relacionados con la edad, posiblemente asociados con enfermedades como el Alzheimer .

En 2017, Cole usó las regresiones de proceso gaussianas (GPR) para formar la edad del cerebro de cada participante. Esto le permitió comparar sus estimaciones de edad con otras existentes, por ejemplo, con el estudio de qué partes del genoma se activan y desactivan cuando se agregan grupos metilo a diferentes edades. Los biomarcadores como la metilación del ADN ya se han utilizado para predecir la mortalidad, y Cole sospecha que la edad del cerebro se puede utilizar para esto.

De hecho, las personas cuyo cerebro parecía mayor que la edad cronológica tenían un mayor riesgo debido a la mala salud física y cognitiva. Cole se sorprendió al saber que la alta edad del cerebro obtenida de los datos de neuroimagen no siempre se correlaciona con la alta edad de la metilación. Sin embargo, si se encontró que ambas edades eran altas en el tema, su riesgo de mortalidad aumentaría.

Más tarde ese año, Cole y sus colegas ampliaron su trabajo utilizando redes neuronales digitales para examinar si las estimaciones de la edad del cerebro de gemelos idénticos estarían más próximas entre sí que las de los prenatales. Los datos se tomaron de imágenes de resonancia magnética, incluidas imágenes de toda la cabeza, con nariz, orejas, lengua, médula espinal y, en algunos casos, grasa alrededor del cuello. Después de un pretratamiento mínimo, fueron alimentados por redes neuronales que, después del entrenamiento, pudieron dar una estimación de la edad del cerebro. Confirmando la hipótesis sobre la influencia de la genética, las edades del cerebro de gemelos idénticos diferían menos que la de gemelos monótonos.

Aunque estos resultados sugieren que la edad del cerebro probablemente esté determinada por la genética, Cole advierte que las influencias ambientales no deben ser rechazadas. "Incluso si está genéticamente predispuesto a hacer que su cerebro se vea más viejo", dijo, "lo más probable es que si cambia el entorno, lo ayudará a mitigar por completo el daño causado por la genética".

La ayuda de las redes neuronales para evaluar la edad del cerebro tiene sus inconvenientes, al menos por hoy. Las redes neuronales examinan los datos de resonancia magnética y encuentran diferencias entre los individuos, mientras que los investigadores aún no están seguros de qué diferencias son relevantes para el tema. Pero un inconveniente común del aprendizaje profundo es que nadie sabe qué características del conjunto de datos reconoce la red neuronal.En las imágenes de resonancia magnética en bruto, se ve toda la cabeza, por lo que Cole admite que tal vez podamos hablar sobre la "edad de la cabeza como un todo", y no solo sobre la edad del cerebro. Dijo que ya había señalado que la nariz de la persona cambia con el tiempo, entonces, ¿cómo determinar que el algoritmo realmente no rastrea esta característica?

Pero Cole confía en que en este caso no sea así, ya que su red neuronal funcionó igualmente bien con datos sin procesar e imágenes en las que todas las características de la cabeza se eliminaron fuera del cerebro. Él espera que se puedan obtener beneficios reales al comprender a qué está prestando atención la red neuronal al comprender exactamente qué partes del cerebro afectan más la evaluación de su edad.


Tobias Kaufman

Tobias Kaufman, investigador del Centro Noruego de Investigación de Enfermedades Mentales de la Universidad de Oslo, sugirió que las tecnologías de aprendizaje automático utilizadas para predecir la edad cerebral son de poco valor si el modelo está debidamente entrenado y ajustado. Los resultados de diferentes algoritmos generalmente coincidirán, como descubrió Cole, comparando los resultados del algoritmo GPR con una red neuronal.

La diferencia, según Kaufman, es que el método de entrenamiento en profundidad de Cole elimina la necesidad de un procesamiento de datos preliminares con MRI que consume mucho tiempo y mucho tiempo. Reducir este paso algún día acelerará el diagnóstico en las clínicas, pero hasta ahora está protegiendo a los científicos de la influencia del prejuicio en los datos sin procesar.

Un aumento en los conjuntos de datos puede permitir predicciones más complejas, por ejemplo, para determinar patrones relacionados con la salud mental. Por lo tanto, dijo Kaufman, tener información completa en un conjunto de datos, sin conversión y reducción, puede ayudar a la ciencia. "Creo que esta es una gran ventaja del método de aprendizaje profundo".

Kaufman es el autor principal del trabajo, que ahora se somete a una evaluación experta, que describe el estudio más grande de la edad cerebral hasta la fecha por imágenes. Los investigadores utilizaron el aprendizaje automático sobre datos estructurados de resonancia magnética para comprender qué áreas del cerebro muestran los signos más evidentes de envejecimiento en personas con enfermedades mentales. Luego dieron el siguiente paso, examinando qué genes determinan los patrones de envejecimiento cerebral en personas sanas. Estaban muy interesados ​​en el hecho de que muchos genes que influyeron en la edad del cerebro también estuvieron involucrados en la interrupción generalizada de su trabajo, lo que, tal vez, indica la similitud de sus caminos de desarrollo biológico.

Dijo que su próximo objetivo sería ir más allá de la heredabilidad e instalar ciertas vías nerviosas y genes involucrados en la determinación de la anatomía del cerebro y sus redes de señalización.

Aunque el enfoque de Kaufman, como el de Cole, también se centra en la anatomía, enfatizó la importancia de medir la edad del cerebro en términos de sus conexiones. "Creo que ambos enfoques son muy importantes", dijo. "Necesitamos comprender la heredabilidad y la arquitectura genética básica tanto de la estructura como de la funcionalidad del cerebro".

Cole no tiene escasez de nuevas ideas de investigación. Hay algo emocionante en eso para comprender nuestra inteligencia, tenemos que usar inteligencia artificial, y esto es evidente por la forma en que descubrimos las conexiones entre los genes, el cerebro, el comportamiento y la herencia. A menos que, por supuesto, resulte que hemos estado estudiando la edad de las narices todo este tiempo.