Un equipo de gerontólogos británicos de las universidades de Cambridge, Birmingham, Edimburgo y Newcastle realizó un estudio que resultó en un panel de biomarcadores de envejecimiento saludable.
Por nuestra parte, no estamos de acuerdo con el término "envejecimiento saludable", ya que es un oxímoron, el envejecimiento es una pérdida de salud, un fenómeno poco saludable en sí mismo. Sin embargo, dicho término existe y consideraremos este enfoque, basado en la opinión de los autores del artículo.
Los estudios de envejecimiento saludable incluyen:
- Procesos biológicos que contribuyen al envejecimiento;
- Impactos socioeconómicos y ambientales para la vida, que modulan el envejecimiento y el riesgo de inestabilidad, discapacidad y enfermedad relacionadas con la edad;
- Diversas intervenciones que pueden afectar el camino del envejecimiento.
Dichos estudios requieren marcadores de envejecimiento biológico a nivel individual, que, además de la edad cronológica, puede caracterizar y cuantificar funciones importantes que disminuyen más rápido o más lento durante el envejecimiento individual de una persona.
Los biomarcadores de envejecimiento saludable pueden ser útiles como puntos de referencia. Especialmente en varios ensayos relacionados con el tratamiento y la prevención de enfermedades relacionadas con la edad que se beneficiarán de indicadores confiables y fáciles de medir del envejecimiento saludable.
Sin embargo, no existe un criterio para evaluar el envejecimiento saludable, y esto crea dificultades para realizar y comparar estudios sobre el envejecimiento.
En los últimos 50 años, ha habido varios intentos de desarrollar marcadores de envejecimiento, pero la complejidad del fenotipo del envejecimiento plantea dificultades prácticas en este camino.
A pesar de todos los esfuerzos, no existe una definición generalmente aceptada de biomarcadores de envejecimiento y criterios para su selección, lo que condujo a la falta de herramientas confiables y probadas para evaluar el envejecimiento saludable.
La Federación Americana de Investigación sobre el Envejecimiento (AFAR) ha propuesto los siguientes criterios para los biomarcadores del envejecimiento:
- Deben predecir la tasa de envejecimiento (es decir, determinar con precisión dónde se encuentra una persona en su esperanza de vida general, y esto debería ser un pronóstico más preciso de la esperanza de vida que la edad cronológica);
- Deben controlar el proceso subyacente que subyace al proceso de envejecimiento, y no las consecuencias de la enfermedad;
- Deben brindar la oportunidad de someterse a una nueva prueba sin dañar a la persona (por ejemplo, un análisis de sangre o un método de imagen);
- Debe ser algo que funcione en humanos y en animales de laboratorio como ratones (para que puedan ser probados en animales de laboratorio antes de ser probados en humanos) ".
Según estos requisitos, no será fácil encontrar biomarcadores que cumplan con todos los criterios AFAR anteriores. A pesar de esto, en las últimas décadas, han surgido varios candidatos para biomarcadores del envejecimiento.
El envejecimiento afecta a todas las células, órganos y tejidos, y en la mayoría de los sistemas del cuerpo se caracteriza por una pérdida gradual de la función. Las pérdidas funcionales extensas tienen efectos profundos que afectan a una persona, miembros de su familia y tutores. Todo esto tiene las consecuencias más amplias para toda la sociedad. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de identificar un grupo de biomarcadores objetivos de envejecimiento saludable en humanos.
Donde el envejecimiento saludable se define como el mantenimiento de las funciones corporales durante un período máximo de tiempo. Dichos biomarcadores deben caracterizar y cuantificar funciones importantes que se deterioran durante el envejecimiento y para las cuales existen herramientas confiables y fáciles de usar para evaluarlas.
Para buscar dichos biomarcadores, los investigadores británicos se centraron en varias áreas:
- habilidad física, cognición,
- funciones del sistema musculoesquelético,
- fisiologico
- endocrino
- Funciones inmunes y sensoriales.
No se consideraron características subjetivas importantes del fenómeno del envejecimiento saludable como el bienestar psicológico y social. El grupo de marcadores propuesto se seleccionó de aquellos que están mejor identificados y para los cuales existe una fuerte evidencia que respalda fuertes asociaciones con los fenotipos del envejecimiento. Es probable que sean rentables y prácticos para su uso en estudios más grandes.
La mayoría de la literatura se centra en la morbilidad y la mortalidad en forma de fenotipos o puntos finales del envejecimiento. Y no existe un punto de referencia independiente relacionado con el envejecimiento saludable, en función del cual se puedan estimar los biomarcadores existentes o nuevos.
En base a esto y de acuerdo con los esfuerzos en curso para estandarizar las definiciones y los roles de los biomarcadores, el grupo propuesto de biomarcadores incluye un conjunto de elementos relacionados con funciones importantes que influyen en el proceso de envejecimiento.
En su trabajo, los investigadores se propusieron la tarea de identificar biomarcadores evaluados objetivamente que generalmente se usan en estudios de población y son aplicables en diversas condiciones (es decir, no se limitan al uso en condiciones de laboratorio / clínicas). Lo que nos permite determinar el envejecimiento saludable y no saludable en las personas mayores, cambiando en las personas con el tiempo.
La base de investigación en algunas áreas, por ejemplo, para determinar la función inmune relacionada con la edad, estaba menos desarrollada que en otras, por ejemplo, en relación con las capacidades físicas. Los investigadores, junto con el grupo principal de biomarcadores, han identificado varios biomarcadores prometedores para los que aún no hay evidencia suficiente y se necesitan estudios adicionales.
Fig. 1 Grupo propuesto de biomarcadores de envejecimiento saludable.
1. Verde: biomarcadores de la función fisiológica.
a) cardiovascular (lípidos en la sangre, presión arterial)
b) función pulmonar (volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)
c) metabolismo de la glucosa (hemoglobina glucosilada, glucosa en ayunas)
d) composición corporal (densidad ósea, masa muscular).
2. Púrpura: biomarcadores de la función endocrina.
a) Eje hipotalámico-pituitario-adrenal (DHEAS, cortisol).
b) hormonas sexuales (testosterona, estrógeno)
c) hormonas de crecimiento (hormona de crecimiento, IGF-1).
3. Azul-verde: biomarcadores de la capacidad física.
a) fuerza (fuerza de compresión del cepillo)
b) saldo (saldo constante)
c) lovkost (prueba de tablero de purga)
d) función locomotora (velocidad de marcha, prueba Timed Up and Go, levantamiento de una silla)
4. En gris: biomarcadores de función congruente.
a) memoria (prueba de aprendizaje verbal auditivo Rey)
b) velocidad de procesamiento (codificación de caracteres digitales)
c) funciones ejecutivas (velocidad del habla).
5. Rojo: biomarcadores de la función inmune.
a) factores de inflamación (IL-6, TNF-α)Biomarcadores de rendimiento físico
Los indicadores de capacidad física, es decir, la capacidad de una persona para realizar las tareas físicas de la vida cotidiana, son marcadores útiles de la salud moderna y futura. Guiados por los resultados obtenidos del estudio HALCyon y la instrumentación NIH, los investigadores eligieron cuatro puntos para las mediciones: función locomotora; fuerza de compresión del cepillo; balance general destreza
La capacidad física disminuye gradualmente a una edad posterior. Bajo rendimiento en las pruebas de fuerza de compresión de la mano, velocidad de marcha, tiempo para levantarse de las heces (se le pide al paciente que salga de las heces 5 veces seguidas con los brazos cruzados sobre el pecho, las rodillas deben estar completamente flexionadas en cada levantamiento, la prueba proporciona información sobre la fuerza y la velocidad de los músculos extremidades inferiores) y un equilibrio constante se asocian con una mayor mortalidad.
Además, los niveles más bajos de rendimiento físico están asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, demencia y dificultades asociadas con las actividades diarias.
Nota El grado de conveniencia de uso y predicción de resultados: +++ fuerte; ++ moderado, + bajo.Biomarcadores de la función fisiológica.
Los cambios moleculares complejos que afectan la estructura y la función de la mayoría de las células, tejidos y sistemas corporales son un sello distintivo del envejecimiento. Y los cambios en su función se pueden detectar después de 30 años de vida. Aquí, los investigadores se centraron en los biomarcadores de la función pulmonar, la composición corporal (incluida la masa ósea y el músculo esquelético), el sistema cardiovascular y el metabolismo de la glucosa.
Con la edad, después de 25 años, el volumen de la espiración forzada disminuye en aproximadamente 32 ml por año en hombres y 25 ml por año en mujeres. Y cuanto más bajo es este indicador, peor es todo el estado funcional del cuerpo. El indicador de volumen espiratorio tiene una relación inversa con la mortalidad: cuanto menor es este indicador, mayor es la tasa de mortalidad.
La masa ósea también disminuye con la edad, y la masa ósea o la densidad predicen el riesgo de futuras fracturas y mortalidad. La circunferencia de cintura grande, el índice de masa corporal y el aumento de peso en la mediana edad están asociados con una mayor mortalidad y una menor supervivencia. Además, una disminución en la masa del músculo esquelético se asocia con una mayor probabilidad de deterioro funcional y discapacidad.
La presión arterial y los lípidos en sangre son actualmente los predictores más fuertes de morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular.
Un aumento de la presión arterial se asocia con un mayor riesgo de mortalidad, y un aumento de la presión en la mediana edad se asocia con una disminución de las funciones cognitivas en un período posterior de la vida.
Además, el envejecimiento está asociado con una alteración de la homeostasis de la glucosa. La glucemia elevada en ayunas y la hemoglobina glucosilada (HbA1C) se asocian con la edad, la enfermedad cardiovascular y la mortalidad, así como con el deterioro cognitivo y la demencia en pacientes no diabéticos.
Biomarcadores de función cognitiva
Un deterioro cognitivo puede limitar la independencia y advertir sobre la inminente demencia. La evidencia sugiere que el inicio del deterioro cognitivo se detecta relativamente temprano en la edad adulta, aproximadamente a los 45 años de edad, o incluso antes en algunas funciones.
Los investigadores se han centrado en las posiciones cognitivas que se han evaluado ampliamente en la investigación del envejecimiento humano y se han utilizado en el kit de herramientas del Instituto Nacional de Salud (NIH). Se identificaron nueve dominios junto con pruebas que se usan comúnmente para evaluarlos.
Según los datos disponibles, tres áreas: funciones ejecutivas, velocidad de procesamiento y memoria episódica: este es el conjunto mínimo posible de áreas que se evaluarán en la investigación sobre el envejecimiento. Las adiciones útiles también son pruebas especiales de capacidad cognitiva cristalizada y razonamiento no verbal.
La función ejecutiva afecta significativamente el envejecimiento, mostrando una forma de U invertida durante toda la vida. La velocidad de procesamiento disminuye gradualmente con la edad y se asocia con un mayor riesgo de mortalidad, enfermedades cardiovasculares y respiratorias. Además, la memoria episódica es sensible al envejecimiento cerebral y disminuye en personas con deterioro cognitivo leve y enfermedades neurodegenerativas.
Biomarcadores endocrinos
Los cambios relacionados con la edad en el sistema endocrino, especialmente las hormonas sexuales, son bien conocidos y han establecido relaciones causales con la salud.
Aquí, los investigadores se centraron en las hormonas sexuales, la hormona del crecimiento, el IGF-1, la melatonina, las adipocinas (hormonas del tejido adiposo) y las hormonas tiroideas. La evidencia anterior de estudios longitudinales sugiere que la testosterona, el estrógeno, el DHEAS (sulfato de deshidroepiandrosterona), la hormona del crecimiento y el IGF-1 están asociados con un riesgo de mortalidad prematura y debilidad física.
Para algunos biomarcadores, la asociación con el envejecimiento parece ser no lineal, por ejemplo, los niveles altos y bajos de IGF-1 están asociados con una mayor mortalidad. DHEAS disminuye con la edad a partir de la tercera década de la vida, y la baja DHEAS se asocia con una mayor mortalidad en pacientes de edad avanzada y astenia senil
La testosterona y el estrógeno están vinculados por la debilidad física y la salud ósea. El cortisol se asocia con enfermedades y discapacidades relacionadas con la edad, y los patrones anormales de secreción de cortisol se asocian con un aumento de la presión arterial, un metabolismo de la glucosa alterado y un aumento en el número de casos de enfermedades del sistema cardiovascular y diabetes tipo 2 en los hombres.
Al mismo tiempo, los autores señalan que se necesita evidencia adicional para comprender mejor la relación entre cortisol y DHEAS, entre DHEAS y adipocinas (adiponectina, leptina, grelina), somatostatina y envejecimiento, fragilidad y mortalidad.
Biomarcadores de función inmune
A pesar de que el campo de la inmunología está bien desarrollado, el estudio de la disminución de la inmunidad relacionada con la edad, llamado inmunogenicidad, comenzó mucho más tarde. Aquí, los autores se centraron en la función inmune relacionada con la edad y los factores inflamatorios.
Los estudios longitudinales que comparan las células inmunes y sus funciones con la mortalidad, o con funciones relacionadas con la edad, como las tasas de infección o las respuestas a las vacunas, son actualmente insuficientes.
Los estudios sobre el análisis de los marcadores inmunes (fenotipo de células T, serostato de citomegalovirus y estado de citocinas proinflamatorias) y su asociación con la mortalidad posterior en personas mayores de 60 años se utilizaron como base para describir el perfil de riesgo inmunitario (PIR).
El punto débil de IRP es que no tiene en cuenta los factores inmunes innatos, como la función de las células asesinas naturales (células NK), que se asocia con las tasas de infección y la mortalidad. El aspecto más estudiado de la inmunogenicidad es el aumento relacionado con la edad de las citocinas inflamatorias sistémicas y la inflamación. Las concentraciones plasmáticas más altas de IL-6 y TNF-α están asociadas con una menor fuerza de agarre y velocidad de marcha en los ancianos. Los centenarios centenarios muestran menos signos de envejecimiento del sistema inmunitario, aunque también tienen algo de inflamación.
Junto con esto, se observa que los estudios longitudinales deberían examinar la relación entre el número y la función de las células T, los neutrófilos, las células NK, las células B y la mortalidad, el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad y el bienestar en un período posterior de la vida.
Dada la transición de la producción de células linfoides a células mieloides con la edad, la proporción de linfocitos / granulocitos es un biomarcador potencialmente útil para un envejecimiento saludable. El IRP debe ser probado en personas jóvenes y debe ampliarse para incluir indicadores de la función inmune, como una enfermedad infecciosa o la respuesta a la vacunación.
La longitud de los telómeros en los leucocitos, incluidos los linfocitos y monocitos, ha atraído una mayor atención. A pesar de su asociación con el envejecimiento en varios estudios, es probable que los telómeros acortados también sean un marcador de las tasas de infección, por lo que la longitud de los telómeros leucocitarios no puede ser un indicador confiable del envejecimiento biológico.
Otros estudios sobre la longitud y el envejecimiento de los telómeros deben incluir estudios sobre los efectos de las infecciones y la seropositividad del citomegalovirus como posibles factores. Por ejemplo, en el estudio Newcastle 85+, la longitud de los telómeros no fue informativa con respecto al estado de salud.
Nota: +++++ es muy fuerte; ++++ fuerte, +++ moderado, ++ bajo, + muy bajo o no;Funciones sensoriales como biomarcadores potenciales del envejecimiento.
Las funciones sensoriales son cruciales para los niveles normales de independencia, para interactuar con otras personas y para facilitar la vida. La pérdida de estas funciones es más común en las personas mayores y la pérdida de audición y visión es más notable.
La prevalencia de la discapacidad visual aumenta con la edad y puede disminuir la capacidad de realizar actividades diarias, como la lectura, y limitar la movilidad y las interacciones sociales. La agudeza visual disminuye con la edad, es más común en los hombres y se ofrece como un indicador de integridad cerebral en los ancianos.
La disfunción olfativa es uno de los primeros signos "preclínicos" de enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, y está asociada con la mortalidad, como lo demuestra el Proyecto Nacional de Vida Social, Salud y Envejecimiento. La instrumentación de NIH incluye mediciones de audición, visión, olfato, gusto, función vestibular y dolor. La mayoría de estas funciones, con la excepción del dolor, disminuyen a lo largo de la vida y los cambios sensoriales pueden superponerse con cambios en las funciones cognitivas y motoras. Sin embargo, el valor predicho de las mediciones de la función sensorial para los resultados de salud relacionados con la edad sigue siendo incierto, al igual que la capacidad de modular los cambios relacionados con la edad en la función sensorial a través del estilo de vida u otras intervenciones. Se necesitará más evidencia antes de que las mediciones sensoriales puedan recomendarse de manera segura como marcadores confiables de un envejecimiento saludable.
El grupo propuesto incluye biomarcadores, como presión arterial, glucosa en ayunas y HbA1C, densidad mineral ósea y lípidos en sangre, cada uno de los cuales se considera asociado con la enfermedad. Y, por lo tanto, no cumplen con el segundo párrafo de los criterios para determinar AFAR.Sin embargo, estos biomarcadores parecen predecir la edad biológica y la tasa de envejecimiento en sujetos sanos más jóvenes. En estos segmentos de la población, los cambios en los biomarcadores parecen reflejar cambios sutiles en los procesos asociados con el envejecimiento (probablemente debido a las diferencias en la tasa de acumulación de daño molecular), en lugar de una enfermedad absoluta.Hoy en día, existe un interés científico en una serie de "nuevos" biomarcadores de envejecimiento, algunos de los cuales se están explorando en iniciativas de investigación, como el consorcio MARK-AGE en Europa.Los investigadores sugieren que las combinaciones de algunos de estos biomarcadores parecen predecir la edad biológica y el envejecimiento entre los jóvenes, así como la astenia senil (fragilidad). Y la investigación adicional en esta área debería ayudar a determinar qué biomarcadores se pueden combinar para obtener un "indicador de envejecimiento" común y las circunstancias en las que dicho indicador tiene beneficios prácticos.Otra limitación común de este estudio, según los autores, es la incertidumbre con respecto a la validez en personas muy mayores de los supuestos biomarcadores del envejecimiento saludable, que parecen confiables en personas más jóvenes.De hecho, en algunos casos se puede observar el efecto contrario. Por ejemplo, en el caso de la presión arterial alta, que en personas muy mayores puede cumplir una función protectora. Los investigadores han tratado de centrarse en parámetros objetivos biológicamente comprensibles que podrían usarse a escala global en una gama más amplia de diferentes tipos de estudios.Este estudio fue encargado por el Medical Research Council (MRC), Reino Unido, para abordar la brecha asociada con los biomarcadores de envejecimiento saludable.Preparado por Alexey Rzheshevsky.