Los investigadores tienden a prestar cada vez más atención a los procesos inflamatorios en el cerebro en las enfermedades degenerativas, tanto en el papel de la causa raíz como en el papel del factor secundario causado por el daño al tejido nervioso. La neuroinflamación puede llegar a ser el proceso central en el envejecimiento del cuerpo.
Es muy difícil determinar la neuroinflamación en el contexto de enfermedades neurodegenerativas, aunque, por ejemplo, con la esclerosis múltiple (una enfermedad autoinmune que no tiene nada que ver con la esclerosis doméstica) esto no es difícil. En el último caso, los linfocitos y monocitos en exceso penetran más allá de la barrera que separa el tejido nervioso del torrente sanguíneo, causando disfunción.
Con patologías que incluyen la enfermedad de Alzheimer, que probablemente conozca por la condición del escritor Terry Pratchett antes de su muerte, la enfermedad de Parkinson, que sufrió el pintor Salvador Dalí en sus últimos años, esclerosis lateral amiotrófica, que se conoció en relación con el estado del físico Stephen Hawking, la descripción se lleva a cabo de acuerdo con la reacción, expresada en un cambio en la forma y estructura de las células gliales: astrocitos y microglia. Muchas de estas enfermedades se manifiestan a una edad más avanzada, están asociadas con el envejecimiento y posiblemente causadas por él. Comprender la neuroinflamación, sus causas y consecuencias, puede mejorar potencialmente el tratamiento de muchas enfermedades, algunas de las cuales solo se tratan sintomáticamente.
Para comprender el fenómeno de la neuroinflamación, primero debe comprender qué es la inflamación. La pregunta propuesta tiene más de 2000 años, pero la definición de inflamación, que llevaría a los científicos y médicos de todo el mundo al consenso, aún no se ha propuesto.
¿Qué es la inflamación?
"Rubor, et tumor, cum calore et dolore". Enrojecimiento, hinchazón con fiebre y dolor: así es como el antiguo médico romano Cornelio Celso describe la inflamación. Esta definición carece de detalles importantes que su colega, el cirujano Galen, aclara, unos 100 años después de su predecesor, la functio laesa o la función deteriorada.
Juntos, estos cinco signos descritos transmiten brevemente la esencia de las manifestaciones de inflamación, y en forma casi inalterada llegan a nuestros días. Los estudiantes de medicina siguen siendo lo primero que recuerdan del trabalenguas en latín al responder el examen.
Pero tal definición categóricamente no nos conviene, ya que no dice nada sobre los mecanismos del desarrollo de la patología y su etiología. Con la revelación de los detalles de este último, los fisiólogos tuvieron que jugar. La historia recuerda muchas teorías que se referían principalmente al papel de los vasos sanguíneos en el desarrollo de la inflamación, sin embargo, apareció una comprensión más significativa después de que Ilya Mechnikov llamó la atención sobre las células y derivó su definición:
“La inflamación en su totalidad debe considerarse como una reacción fagocítica del cuerpo contra figuras molestas; esta reacción se lleva a cabo moviendo los fagocitos solos o con la acción de los fagocitos vasculares o del sistema nervioso ".
Los fagocitos, células capaces de absorber y destruir partículas extrañas dañinas, fueron el foco central del trabajo de Mechnikov. En consecuencia, la razón principal para criticar su definición fue la falta de reconocimiento del papel de las proteínas disueltas en los fluidos corporales, que, como ahora se sabe, tienen un efecto significativo en el proceso. Estamos impresionados con esta definición debido a la mención del sistema nervioso, deje Mechnikov y agréguela solo para reconocer la regulación nerviosa de la pared vascular, que también modula el curso de la inflamación.
Con una definición de neuroinflamación, las cosas son realmente malas. Si abre Wikipedia, puede descubrir que "la neuroinflamación es la inflamación del tejido nervioso". Aquí hay tal círculo en la definición, un error lógico en el que la declaración se deduce de sí misma.
EnlaceSe puede encontrar una definición interesante en la columna editorial de la neurociencia química del SCA, que define la neuroinflamación como procesos celulares no autónomos que causan muerte celular, disfunción o restauración de neuronas y oligodendrocitos durante una enfermedad neurodegenerativa.
"Procesos no autónomos de células que dictan la muerte, disfunción o recuperación de células del SNC para neuronas y oligodendrocitos durante el curso de la enfermedad neurodegenerativa".
EnlaceEsta es una muy buena definición, que describe los lados buenos y malos de la neuroinflamación, sin embargo, limita este proceso al alcance de una enfermedad neurodegenerativa. Entonces, ¿qué sucede antes de que una persona no haya notado Alzheimer o Parkinson y no pueda tener inflamación en el cerebro?
Para esto, la cuestión de la definición permanece abierta. Considere los hechos y la interpretación de la investigación en esta área.
¿Por qué es necesaria la inflamación?
Si no hubiera regeneración, la vida sería imposible.
Si todo se regenerara, la muerte sería imposible.
"Si no hubiera regeneración, no podría haber vida.
Si todo se regenerara no habría muerte.
- Richard Goss
¿Cuál es la esencia de la inflamación? ¿Amigo o enemigo? - amigo o enemigo? - como las publicaciones científicas internacionales y los portales de ciencia popular escriben en su deseo de transmitir al lector la complejidad de los procesos en curso del fenómeno descrito.
El objetivo principal de un proceso como la inflamación es informar al cuerpo de cualquier daño o rotura. Y el cuerpo ya "debe tomar una decisión y actuar en consecuencia". Muy a menudo, esta decisión la toma una cooperativa de células inmunes locales y sistémicas, que primero eliminan el factor dañino y luego restauran colectivamente la homeostasis del tejido afectado en la medida en que tienen éxito.
Los eventos toman tal giro, por ejemplo, con daño traumático al tejido nervioso. En los primeros momentos después de un desafortunado conjunto de circunstancias o la acción de laboratorio planificada en vertebrados, hay una muerte masiva de células afectadas por el trauma.
La primera ola de muerte celular debido a necrosis y apoptosis (un suicidio celular programado que sufrió lesiones incompatibles con la vida) desaparece después de unas pocas horas, después de lo cual sigue una segunda ola más larga, probablemente causada por la acción de los productos de descomposición en los tejidos circundantes. En este caso, la interacción del tejido nervioso y vascular puede verse alterada, como resultado de lo cual se producen interrupciones en el suministro de energía, iones y sustancias necesarias.
La activación de la microglia en respuesta al daño ocurre de inmediato. Las células microgliales, estos pequeños macrófagos, realizan directamente la "reacción fagocítica del cuerpo contra figuras molestas", como lo describe Mechnikov.
Representación esquemática de un astrocito y una neurona cerca de un vaso sanguíneo.Examinan constantemente el área circundante en busca de sustancias que puedan indicar daño a las neuronas o amenazar su integridad. En ausencia de tales señales de peligro, la actividad de los macrófagos en el tejido nervioso es suprimida por péptidos secretados por las neuronas, lo que no amenaza. De lo contrario, cuando se produce una lesión, ¡la microglia se activa en cuestión de minutos! Esto se refleja en su forma y función. Las células se vuelven más móviles, pueden comenzar a dividirse, mostrar numerosos receptores en la membrana externa para una evaluación más precisa de la situación. Cuando se activan, expulsan las proteínas del complemento y las quimiocinas en el espacio intercelular, que atraen más células inmunes, las citocinas que hacen que los vecinos respondan a la situación, las enzimas proteolíticas para descomponer las proteínas de la matriz extracelular, aumentando el espacio de maniobra, así como las formas activas. oxígeno y nitrógeno para difundir una señal de peligro.
EnlaceLos astrocitos no están muy lejos de sus contrapartes gliales. Al estar representados por la clase más grande en el número de células en el sistema nervioso central, ocupan una posición estratégica entre las células endoteliales de los vasos sanguíneos y las neuronas, regulando el trabajo de la barrera entre la sangre y el cerebro. Después de una lesión, responden a las señales de peligro que provienen de las neuronas o a las sustancias liberadas por la microglia activada. Luego, los astrocitos aumentan de tamaño, hipertrofiando, liberando péptidos neurorreguladores, por ejemplo, BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) o factor neurotrófico cerebral, que contribuye a la supervivencia de las neuronas dañadas. También producen y secretan proteínas fibrilares que restauran la matriz extracelular y forman una cicatriz glial. Por un lado, esto es algo bueno, ya que el sitio del daño está aislado, por otro lado, en esta área, la regeneración de las neuronas será difícil.
Migración de glóbulos blancos al sitio de la lesión.Las microglias y los astrocitos desempeñan el papel de vanguardia en lesiones traumáticas, sin embargo, este escenario tiene una extensa escena de multitudes. En el menor tiempo después del daño, los leucocitos literalmente ruedan hacia el lugar de acción (esta es su forma normal de movimiento a lo largo del endotelio con inflamación). De la gran cantidad de leucocitos, los neutrófilos son los primeros en llegar, que comienzan a secretar activamente citocinas proinflamatorias, especies reactivas de oxígeno y péptidos que inducen a las células a la apoptosis. Su estadía en el lugar de la lesión es temporal, después de 48 horas ya no se observan, sin embargo, su aparición es uno de los primeros eventos importantes.
Detrás de ellos, se activan las microglias, se reclutan linfocitos T y B, que responden a los cambios de proteínas causados por el daño. En las primeras etapas, los glóbulos rojos y las plaquetas a veces también se dañan. También participan de manera muy activa en la regulación de la neuroinflamación, aunque esto solo ocurre cuando la pared vascular está dañada. Estas células producen un factor de activación plaquetaria, que está involucrado en la regulación de la activación microglial, y además de lo que puede parecer inesperado, son una fuente adicional de serotonina (se produce no solo dentro del sistema nervioso, sino también mucho más allá). La serotonina en este caso ayuda a detener el flujo de sangre de los vasos sanguíneos, la supervivencia de las neuronas y la preservación de su plasticidad.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159118305786?via%3DihubLas células nerviosas no se restauran?
Como Santiago Ramon-i-Cahal, el fundador de la neurobiología moderna, postuló a principios del siglo XX, las células nerviosas en el cuerpo de un adulto no se restauran. Debe haber escuchado esta declaración más de una vez en la forma de la frase "los nervios perdidos no se restauran". Sin embargo, en los años 60 del siglo pasado, Joseph Altman anunció el descubrimiento de la división de neuronas en el hipocampo de cobayas maduras.
EnlaceEsta evidencia de neurogénesis adulta no se tomó en serio hasta los años 90 del siglo pasado. Los datos acumulados sobre la neurogénesis de varias especies, incluidos los primates, condujeron a un cambio de paradigma.
EnlaceLos investigadores confirmaron que la neurogénesis en realidad ocurre en el cerebro de varios animales adultos, y finalmente encontraron rastros de neuronas recién formadas en el cerebro de un adulto. Se estima que cientos de tales células se producen todos los días en el hipocampo, donde ayudan a moldear la memoria y las nuevas habilidades. Este concepto es ampliamente aceptado por los científicos, e incluso puedes encontrar dietas y ejercicios especiales que supuestamente lo fortalecen. Como era de esperar, incluso puede encontrar a TED hablar sobre este fenómeno.
Ese es solo el problema: tal renovación de neuronas en realidad puede no serlo. Los estudios que refutan la existencia de neurogénesis adulta continúan apareciendo hasta hoy. El último estudio importante se publicó el 15 de marzo de este año en la revista Nature. En él, los científicos del Instituto de California en San Francisco concluyen que no pudieron detectar al menos algunas huellas en varias docenas de hipocampos obtenidos del cerebro de adultos que legaron sus cuerpos a la ciencia. Según los investigadores, no encontraron signos incluso en los especímenes mejor conservados.
EnlaceComo de costumbre, es muy difícil demostrar que algo falta realmente, y muchos científicos son escépticos sobre los resultados del trabajo. Muchos indican que el recuento se realizó indirectamente, por la presencia de proteínas que generalmente son producidas por células jóvenes recientemente divididas. Estas proteínas podrían degradarse fácilmente poco después de la muerte del cuerpo.
Es muy probable que el debate continúe aún más, y la última palabra en este asunto se dará solo cuando se desarrollen métodos para observar las neuronas en el cerebro de las personas vivas.
En el cerebro de un pez cebra, las neuronas de la pared ventricular lateral pueden dividirse y luego moverse al área afectada, formando neuronas jóvenes para reemplazar a los muertos. Las células correspondientes de los ratones más cercanos a nosotros ya no son capaces de tal enfoque, aunque cuando se colocan in vitro, la capacidad se restablece. Se cree que es el microambiente en el sitio de la lesión en animales tan altamente desarrollados lo que impide el desarrollo de nuevas neuronas.
EnlaceEn caso de daño tisular, el microambiente se forma debido a los productos de descomposición de las proteínas y otras macromoléculas en las que se compone, así como a partir de sustancias secretadas por las células circundantes. Las acciones específicas de las células gliales y su papel en la restauración dependen en gran medida de la naturaleza de la lesión. Con la activación excesiva y constante de la microglia, las sustancias secretadas por ella en altas concentraciones se vuelven tóxicas para las células circundantes, las citocinas producidas interrumpen el trabajo de las neuronas; Las proteínas fibrilares secretadas por los astrocitos inhiben la formación de enlaces funcionales.
Una gran cantidad de interleucina 1, uno de los principales mediadores de la inflamación, especialmente su forma beta, junto con el factor de necrosis tumoral, las interleuquinas 6 y 10 producidas en el sistema nervioso central cuando se dañan, puede provocar dolor de cabeza y migraña.
Debe recordarse que estas citocinas proinflamatorias son necesarias para la restauración del tejido afectado, a pesar de que, a su vez, pueden causar la muerte celular y causar daño tisular secundario. Por ejemplo, el factor de necrosis tumoral alfa es tóxico para las neuronas en las etapas iniciales de inflamación, pero promueve la regeneración en etapas posteriores.
Neuroinflamación en el Alzheimer
Como se deduce obviamente de la definición dada anteriormente, la neuroinflamación es un compañero frecuente de enfermedades neurodegenerativas. Dichas enfermedades se caracterizan por la pérdida de estructura, función y número de neuronas.
La enfermedad, descrita por primera vez por el psiquiatra alemán Alois Alzheimer, generalmente afecta a personas mayores de 65 años, aunque a veces se encuentran otras formas. Con el desarrollo de la enfermedad, los pacientes pierden la capacidad de recordar información y, en el caso extremo, pierden su memoria a largo plazo, la capacidad de hablar, navegar y cuidarse a sí mismos. La causa de muchos deterioros cognitivos en esta patología es la degeneración de las neuronas y las sinapsis, lo que conduce a la atrofia de la corteza cerebral.
Microglia como uno de los principales participantes en la neuroinflamación se activa después de la exposición a uno de los muchos estímulos, a saber, hipoxia, trauma, accidente cerebrovascular, junto con factores como virus, bacterias y toxinas. Las células también se activan cuando aparecen placas amiloides y grupos de proteínas tau. Estos dos factores, los enredos neurofibrilares de la proteína tau y la neuroinflamación, son signos clave de la enfermedad de Alzheimer.
EnlaceLa microglia activada se observa en exceso en el cerebro del paciente cuando es examinada por un patólogo post mortem. Aparentemente, en presencia de citocinas proinflamatorias, los macrófagos del cerebro pierden la capacidad de fagocitar las acumulaciones extracelulares de beta amiloide, un grupo de péptidos que forman una placa característica. Además, una mayor concentración de citocinas, como la interleucina 1 beta, previene la formación de sinapsis, lo que explica su pérdida en el proceso patológico.
Neuroinflamación en el AlzheimerDado el enorme daño causado al cerebro por la inflamación crónica, se ha sugerido que las sustancias que suprimen la inflamación pueden tratar la enfermedad o al menos reducir la probabilidad de su desarrollo. Existe evidencia de que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el ibuprofeno, pueden reducir la inflamación causada por las placas amiloides, pero los ensayos clínicos no se han completado debido al alto riesgo de efectos secundarios. Los AINE no se consideran útiles actualmente en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y ninguno de los ensayos clínicos para demostrar la capacidad de los AINE para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad se ha completado.
Estudios recientes generalmente han arrojado dudas sobre los beneficios de tomar dosis bajas de aspirina y potencialmente otros AINE a diario. Un estudio publicado en una de las revistas médicas más influyentes revisadas por pares, Lancet, donde médicos y científicos monitorearon a más de 12,000 pacientes con un riesgo moderado de desarrollar enfermedad cardíaca, no confirmó ningún beneficio al tomar este medicamento.
EnlaceEnfermedad de Parkinson neuroinflamación
¿Pero en cuanto a las enfermedades neurodegenerativas restantes? , , , .
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post mortem , 1, 2, 6, , . . , .
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Conclusión
Como puede ver ahora, la neuroinflamación es un proceso extremadamente complejo. Con él, no hay manifestaciones clásicas de inflamación descritas por Celsus, a saber, enrojecimiento, hinchazón con calor y dolor. Sin embargo, en la neuroinflamación, los mecanismos moleculares y celulares son parcialmente los mismos que en la inflamación. En ambos casos, están involucradas moléculas de señalización o citocinas, como las interleucinas, las quimiocinas y el factor de necrosis tumoral. Tanto el uno como el otro proceso tienen lados positivos y negativos.
La clave de estos procesos es el intento del cuerpo de reparar el tejido dañado de la manera que está disponible. Hay diferencias Los macrófagos residentes en el tejido cerebral son células microgliales. No se encuentran en otros tejidos del cuerpo. En lugar de la cicatriz habitual, el tejido nervioso se forma glial debido a la activación de los astrocitos.
No es sorprendente que la inflamación en el tejido nervioso, especialmente el sistema nervioso central, tenga consecuencias de largo alcance. La neuroinflamación está involucrada en el envejecimiento, patologías relacionadas con la edad, obesidad y algunos tipos de demencia.
A pesar de que gran parte de la salud depende de la genética, nuestro comportamiento también determina en parte cómo vivimos y envejecemos. Actividad física moderada y, nuevamente, una dieta moderada, saludable y variada, un sueño saludable puede reducir la neuroinflamación, así como prolongar la salud del cerebro y el cuerpo. También es necesario buscar la ayuda de los médicos a tiempo, incluso si se trata de "algún tipo de depresión" y pasará por sí solo. Y tampoco se involucre en la automedicación y la adivinación de pubmed, que ha venido a nuestra sociedad para reemplazar el diagnóstico de Google.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4588685www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25527485Autor Vasily Tsvetkov