La física, no la biología, hace que el envejecimiento sea inevitable

Hola Habr! Les presento la traducción del artículo La física hace que el envejecimiento sea inevitable, no biológico . Publicado por Peter Hoffmann .

La física térmica a nanoescala garantiza nuestra extinción, sin importar cuántas enfermedades curemos

El interior de cada célula de nuestro cuerpo es como una ciudad superpoblada llena de caminos, vehículos, bibliotecas, fábricas, plantas de energía y vertederos de basura. Los trabajadores en esta ciudad tienen máquinas de proteínas que digieren los alimentos, sacan la basura o reparan el ADN. Las cargas se mueven de un lugar a otro con la ayuda de máquinas moleculares que se mueven sobre dos patas a lo largo de cuerdas de proteínas. Mientras estas máquinas están haciendo su trabajo, las miles de moléculas de agua que las rodean chocan aleatoriamente contra ellas millones de veces por segundo. Este es un fenómeno que los físicos eufemísticamente llaman "movimiento térmico", y que es más apropiado llamar monstruoso caos térmico.



Es sorprendente cómo estas máquinas moleculares pueden hacer bien su trabajo en condiciones tan insoportables. Parte de la respuesta es que las máquinas de proteínas en las células, como pequeños trinquetes , convierten la energía de bombardear al azar moléculas de agua en movimiento direccional, lo que hace que las células funcionen. Convierte el caos en orden.

Hace cuatro años, publiqué un libro llamado The Ratchet of Life, que explica cómo las máquinas moleculares crean orden en nuestras células. Mi tarea principal era mostrar cómo la vida evita caer en el caos. Para mi gran sorpresa, poco después de la publicación del libro, los investigadores que estudian el envejecimiento biológico se pusieron en contacto conmigo. Al principio no vi la conexión entre el tema del libro y el envejecimiento, porque no sabía nada al respecto, excepto que sabía por observar el envejecimiento de mi cuerpo.

Luego, a partir de la comprensión del importante papel del caos térmico en el funcionamiento de las máquinas moleculares, surgió una idea, y alenté a los investigadores del envejecimiento a pensar en ella como la fuerza impulsora del envejecimiento. El movimiento térmico puede ser útil a corto plazo, como el motor de las máquinas moleculares, pero ¿puede ser dañino a largo plazo? De hecho, en ausencia de consumo externo de energía, el movimiento térmico aleatorio tiende a destruir el orden.

Esta tendencia se describe en la segunda ley de la termodinámica , que establece que todo está envejeciendo y cayendo a pedazos: los edificios y las carreteras se están desmoronando; barcos y rieles se oxidan; las montañas son arrastradas al mar. Las estructuras inanimadas son impotentes contra la fuerza destructiva del movimiento térmico. Pero la vida es diferente: las máquinas de proteínas reparan y renuevan constantemente las células.

Este es el significado de oponerse a la vida como una forma biológica de la física, en la batalla con la muerte. Entonces, ¿por qué mueren los seres vivos? ¿Es el envejecimiento el triunfo final de la física sobre la biología? ¿O es el envejecimiento parte de la biología misma?

Si busca un documento fundamental para el nivel actual de investigación sobre el envejecimiento, puede ser el "problema de biología no resuelto" de Sir Peter Medawar . Medawar, premio Nobel de biología, así como el autor ingenioso y a veces venenoso de ensayos y libros. En su libro, Medawar presentó dos explicaciones opuestas para el envejecimiento: por un lado, "envejecimiento congénito" o envejecimiento como una necesidad biológica . Por otro lado, la teoría del "desgaste", envejecimiento debido a la "acumulación de los efectos del estrés constante". El primero es la biología, el segundo es la física. El envejecimiento congénito implica que el envejecimiento y la muerte son productos evolutivos diseñados para dar paso a las nuevas generaciones.

La idea del envejecimiento congénito sugiere que dentro de nosotros hay un reloj importante que cuenta el tiempo de nuestras vidas. Tales relojes están de hecho disponibles. Los más famosos son los telómeros , pequeños fragmentos de ADN que se acortan cada vez que una célula se divide. Los resultados del estudio de los telómeros son contradictorios; no está claro si el acortamiento de los telómeros es una causa o una consecuencia del envejecimiento. Los telómeros no se reducen en un valor constante. Hay un valor mínimo que cae en cada división celular, y un acortamiento más rápido si la célula se dañó de alguna manera. Muchos investigadores creen que el acortamiento de los telómeros es más un signo de envejecimiento que una causa.

La vida contrasta la biología con la física en una batalla mortal

El propio Medawar abogó por la teoría del "desgaste", el punto de vista de la física sobre el envejecimiento. Afirmó que, en primer lugar, es difícil explicar cómo la selección natural puede actuar en la vejez, cuando las personas dejan de reproducir descendencia, y la selección natural se asocia con el ritmo de reproducción. En segundo lugar, no hay necesidad de matar a propósito a los ancianos para reducir su número. El azar puede hacerlo usted mismo.

Medawar argumentó que no se necesita un reloj biológico para el envejecimiento. Para ilustrar por qué, dio un ejemplo no de biología: tubos de ensayo en un laboratorio. Suponga que los tubos ocasionalmente se rompen al azar y se tiran. Para asegurar un suministro constante de tubos, se compran nuevos cada semana. ¿Cuántos tubos viejos y nuevos habrá en unos meses? Si suponemos que la probabilidad de falla accidental no depende de la edad (una suposición razonable), y construimos un gráfico del número de tubos dependiendo de la edad de cada tubo, obtenemos una curva exponencial descendente que se asemeja al tobogán de un niño. Muerte sin envejecimiento. Simulación por computadora de la curva de supervivencia para tubos rotos al azar y su aproximación exponencial (en rojo). El eje vertical es el número de tubos en cada grupo de edad, el eje horizontal es la edad de los tubos en semanas.

Aunque los tubos no envejecen (los tubos viejos no se rompen más fácilmente que los nuevos), la probabilidad constante de rotura reduce significativamente la cantidad de tubos viejos. Suponga que las personas, como los tubos de ensayo, tienen la misma probabilidad de morir a cualquier edad. Entonces el número de personas mayores también será pequeño. La probabilidad hará el truco.

El problema es que las curvas de supervivencia construidas para las poblaciones humanas no son como las curvas de supervivencia de los tubos de Medawar. Son casi horizontales al principio, con una pequeña cantidad de pérdida a una edad temprana (a excepción de los recién nacidos). Luego, a partir de cierta edad, la curva comienza a disminuir bruscamente. Para obtener dicha curva, se debe agregar una suposición más al modelo de tubos Medavar: con el tiempo, los tubos deben acumular pequeñas grietas que aumentan la probabilidad de que se rompan. En otras palabras, deberían envejecer. Si la probabilidad de descomposición aumenta exponencialmente, obtenemos una curva descrita por la ley de Gompertz-Meikheim . Esta ley describe bien la curva de supervivencia humana. Al igual que con los tubos de ensayo, la ley incluye una probabilidad de falla constante y exponencialmente creciente. Para las personas, se observa un crecimiento exponencial cuando la probabilidad de muerte comienza a duplicarse cada siete años, después de alcanzar los 30 años.

¿Cuál es la razón de este crecimiento exponencial? El movimiento térmico no es la única fuente de daño en nuestras células. Algunos procesos regulares, especialmente el metabolismo en nuestras mitocondrias, no son ideales y tienden a producir radicales libres , compuestos altamente reactivos que pueden dañar el ADN . Juntos, el ruido térmico y la formación de radicales libres crean un riesgo de fondo de daño celular. El daño generalmente se restaura , si la célula no se puede restaurar, entonces comienza el proceso de suicidio: apoptosis , y las células madre las reemplazan.

Eliminar el cáncer o el Alzheimer mejoraría la vida, pero no nos haría inmortales ni nos permitiría vivir mucho más.

Sin embargo, el daño se acumula con el tiempo. El ADN solo se puede restaurar cuando hay una copia intacta para copiar. Las proteínas dañadas se dan la vuelta y comienzan a pegarse, formando agregados . La defensa celular y la apoptosis están interrumpidas. Las "células envejecidas" comienzan a acumularse en los órganos, lo que provoca inflamación . Las células madre no están activadas o están agotadas. Las mitocondrias se dañan al disminuir el suministro de energía necesario para el funcionamiento de la maquinaria molecular para la reparación del ADN. Este es un círculo vicioso , que en lenguaje técnico se llama un ciclo de retroalimentación positiva. Matemáticamente, la presencia de retroalimentación positiva conduce a un aumento exponencial en el riesgo, lo que puede explicar la forma de la curva de supervivencia humana.

Hay muchas explicaciones para el envejecimiento en la literatura científica: agregación de proteínas, daño en el ADN, inflamación, telómeros. Pero estas son reacciones biológicas a la causa raíz, que es la acumulación de daños como resultado de la degradación térmica y química. Para demostrar que los efectos térmicos causan envejecimiento, es necesario observar a personas con diferentes temperaturas internas. Esto no es posible, pero hay organismos que pueden estar expuestos a diferentes temperaturas sin consecuencias inmediatas. En un artículo reciente en Nature, un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard realizó un estudio sobre la dependencia de la temperatura del envejecimiento en el gusano redondo C. elegans, una especie simple y bien estudiada. Descubrieron que la forma de la curva de supervivencia permanece casi sin cambios, pero se estira o contrae dependiendo de los cambios de temperatura. Las personas que viven a temperaturas más bajas tenían curvas de supervivencia más largas, mientras que los gusanos que vivían a temperaturas más altas tenían una vida útil más corta.

Además, el coeficiente de expansión de la curva de supervivencia dependía de la temperatura según un esquema familiar para todos los científicos: la misma dependencia de la velocidad de ruptura de los enlaces químicos con la temperatura del movimiento térmico.

Vi una conexión potencial entre romper lazos y envejecer personas, incluso en mi laboratorio. Cuando me encontré por primera vez con la ley de Gompertz-Meikheim, me pareció extraño. En el laboratorio, usando un microscopio de fuerza atómica, estudiamos la probabilidad de mantener enlaces moleculares únicos. Este microscopio le permite medir las fuerzas débiles que actúan entre dos moléculas. En un experimento típico, unimos una proteína a una superficie plana y la otra al final de un pequeño resorte. Deje que las dos proteínas se unan entre sí, luego tire lentamente del resorte para aplicar fuerza a las moléculas. Al final, el enlace entre las dos moléculas se rompe, y medimos la fuerza aplicada a esto.

Este es un proceso aleatorio asociado con el movimiento térmico, cada vez que una fuerza de ruptura diferente. Pero la gráfica de la dependencia de la probabilidad de mantener la comunicación sobre la magnitud de la fuerza aplicada se ve igual que la gráfica de la supervivencia de una persona con la edad. Hay una gran similitud con los resultados de C. elegans, que sugieren una posible conexión entre la ruptura de las proteínas y el envejecimiento, así como entre el envejecimiento y el movimiento del calor. Muerte total Izquierda: un gráfico de supervivencia para un ser humano aproximado por la ley de Gompertz - Meikheim. Derecha: gráfico de la conservación de enlaces de proteínas individuales dependiendo de la fuerza aplicada. Matemáticamente, la forma de las dos curvas es idéntica.

La comunidad de investigación sobre el envejecimiento del envejecimiento está debatiendo activamente si el envejecimiento debe clasificarse como una enfermedad. Muchos investigadores que estudian enfermedades específicas, sistemas celulares o componentes moleculares desearían que su sujeto favorito se vistiera con el manto de la causa del envejecimiento. Pero la gran cantidad de razones presentadas refuta esta posibilidad. Leonard Hayflick, el descubridor del envejecimiento celular, señaló en su artículo titulado provocativamente: "El envejecimiento biológico ya no es un problema no resuelto", que "el denominador común que subyace en todas las teorías modernas del envejecimiento es el cambio en la estructura molecular y, por lo tanto, en la función". La causa última, según Hayflick, "es una pérdida creciente de precisión molecular o un aumento de las anomalías moleculares". Esta pérdida de precisión y un aumento en las violaciones ocurrirán, por su propia naturaleza, al azar y, por lo tanto, de manera diferente para diferentes personas. Pero la razón principal sigue siendo la misma.

Si esta interpretación de los datos es correcta, el envejecimiento es un proceso natural que puede reducirse a la termofísica a nanoescala en lugar de la enfermedad. Hasta la década de 1950, los grandes éxitos en el aumento de la esperanza de vida humana se asociaron casi por completo con la eliminación de enfermedades infecciosas, un factor de riesgo constante que no depende particularmente de la edad. Como resultado, la esperanza de vida aumentó bruscamente (edad promedio al momento de la muerte), pero la esperanza de vida humana máxima no cambió. Un riesgo que aumenta exponencialmente en última instancia excede cualquier reducción en el riesgo constante. Tratar con el riesgo constante es útil, pero hasta cierto punto: el riesgo constante es ambiental (accidentes, enfermedades infecciosas), la mayor parte del riesgo exponencialmente creciente está asociado con el desgaste interno. Eliminar el cáncer o el Alzheimer mejoraría nuestras vidas, pero eso no nos haría inmortales ni nos permitiría vivir mucho más.

Esto no significa que no podamos hacer nada. Se necesita más investigación sobre cambios moleculares específicos durante el envejecimiento. Esto puede mostrarnos si hay componentes moleculares clave que se rompen primero y si estas violaciones conducen a una cascada posterior de fallas. Si tales componentes clave están disponibles, tendremos objetivos claros para las intervenciones y la recuperación, posiblemente a través de la nanotecnología, la investigación con células madre o la edición de genes. Vale la pena intentarlo. Pero debemos entender claramente: nunca superaremos las leyes de la física.