Recuperación de las capacidades cognitivas de 100 pacientes (traducción del artículo de Dale Bredesen)

Hola Habr! Les presento una traducción del artículo original de Dale Bredesen, Director del Departamento de Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), autor de The End of Alzheimer's: The First Program to Prevent and Reverse Cognitive Decline (Alzheimer's End: First Prevention Program) y recuperación cognitiva). Si tiene un familiar o conocido que padece la enfermedad de Alzheimer, entonces el protocolo descrito aquí puede ayudar.

Breve reseña

En dos estudios anteriores, recibimos los primeros resultados de la restauración de las funciones cognitivas en la enfermedad de Alzheimer y las condiciones de pre-demencia, como MCI (deterioro cognitivo leve - deterioro cognitivo leve) y SCI (deterioro cognitivo subjetivo - deterioro cognitivo subjetivo). Un total de 19 pacientes mostraron una mejora subjetiva y objetiva sostenida en la función cognitiva. Esto se logró utilizando un protocolo de tratamiento sistemático y personalizado. El protocolo incluye la identificación de factores que podrían contribuir al desarrollo de la demencia, como la inflamación causada por agentes patógenos o una mayor permeabilidad intestinal, disminución del soporte atrófico u hormonal, exposición a toxinas específicas, etc. Habiendo evaluado el perfil de enfermedad individual para cada paciente, todos los factores potenciales contribuyendo a una disminución en las funciones cognitivas están sujetas a corrección. Este protocolo de tratamiento integral y personalizado originalmente se llamaba MEND (Mejora metabólica de la neurodegeneración - fortalecimiento metabólico para enfermedades neurodegenerativas), y ahora se llama ReCode (Reversión del deterioro cognitivo - restauración de las funciones cognitivas).

Un inconveniente obvio de estudios previos es una pequeña muestra de pacientes. Por lo tanto, en este estudio, describimos 100 pacientes que recibieron tratamiento de varios médicos, con restauración documentada de las funciones cognitivas. Este estudio puede proporcionar la base para un futuro protocolo de ensayo clínico aleatorizado y controlado.

Introduccion

Hoy, la enfermedad de Alzheimer es la tercera causa principal de muerte en los Estados Unidos [1-6], y el desarrollo de un tratamiento y prevención efectivos es un problema crítico de salud pública. Sin embargo, todos los ensayos clínicos de candidatos a fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer han fallado casi por completo. Puede haber varias razones para esta serie de fallas: (1) dado el largo período previo a los síntomas, el tratamiento generalmente comienza en las últimas etapas del proceso fisiopatológico; (2) lo que se llama enfermedad de Alzheimer no es una enfermedad única, sino que tiene varios subtipos diferentes [3,4]; (3) de la misma manera que para otras enfermedades crónicas complejas, como las enfermedades cardiovasculares, probablemente hay muchos factores potenciales que contribuyen al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, como inflamación, diversas infecciones crónicas, disminución de la producción de hormonas, resistencia a la insulina, insuficiencia vascular, trauma o exposición a ciertas toxinas. Por lo tanto, es probable que un enfoque monoterapéutico y monofásico sea subóptimo, y se pueden preferir protocolos multifásicos personalizados basados ​​en la genética y la bioquímica de cada paciente individualmente. Este protocolo también puede ayudar a probar medicamentos monoterapéuticos si se prueban en el contexto de la terapia adecuada. (4) El modelo de la enfermedad de Alzheimer en el que se basan los objetivos farmacológicos (por ejemplo, el péptido β-amiloide) puede ser un modelo de la enfermedad inexacto o incompleto. Por lo tanto, se demostró que el péptido Aβ funciona como un péptido antimicrobiano [11]. Esto sugiere que la enfermedad de Alzheimer puede ser una disminución de la red de reducción en la respuesta protectora a algunos tipos de factores adversos: patógenos / inflamación, toxinas, deficiencias nutricionales, hormonas o factores atróficos [5].

Defendemos una visión fundamentalmente diferente de la enfermedad de Alzheimer [1, 2, 5, 7], en la que la proteína precursora amiloide APP (proteína precursora amiloide) funciona como un interruptor molecular debido a su actividad como receptor de dependencia integrante [8-10], t .e. Si recibe la cantidad óptima de factores atróficos, la APP se escinde en el sitio alfa, lo que resulta en la producción de dos péptidos de sinaptoblastos, sAPPα y αCTF. Por el contrario, en ausencia de una cantidad óptima de factores atróficos, la APP se escinde en los sitios beta, gamma y caspasa, lo que resulta en la producción de cuatro péptidos de sinaptoclastos, sAPPβ, Aβ, Jcasp y C31. En este modelo, la inflamación tiene un efecto antitrófico sobre la APP, en parte a través de la inducción de la beta-secretasa BACE (enzima de corte de APP del sitio Beta) y la gamma secretasa por el factor nuclear NF-κB. Del mismo modo, las toxinas, como los metales divalentes (por ejemplo, mercurio), tienen un efecto antitrófico sobre la APP, ya que conducen a una mayor producción del péptido de unión a la toxina Aβ. Este modelo es consistente con el descubrimiento de que el péptido Aβ funciona como un péptido antimicrobiano [11], lo que indica que la enfermedad de Alzheimer puede ser una reacción protectora a algunos tipos de factores adversos: patógenos / inflamación, toxinas, deficiencias de nutrientes, hormonas o factores atróficos [5].

Tal modelo sugiere que el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer depende de la proporción de actividad sinaptoclástica y sinaptoblástica [5]. Este concepto implica un régimen de tratamiento en el que se detectan muchos factores de actividad sinaptoblástica y sinaptoclástica para cada paciente, después de lo cual se crea un programa individual dirigido a cada factor, aumentando la actividad sinaptoblástica y disminuyendo. Algunos ejemplos: (1) la identificación y el tratamiento de microorganismos patógenos, por ejemplo, virus de la familia Borrelia, Babesia o Herpes; (2) identificación y tratamiento del aumento de la permeabilidad intestinal, corrección del microbioma; (3) detección de resistencia a la insulina y aumento de la glucosilación, aumento de la sensibilidad a la insulina y disminución de la glucosilación; (4) la identificación y corrección del soporte nutricional, hormonal o trófico subóptimo (incluido el vascular); (5) detección de toxinas (metalotoxinas y otras sustancias inorgánicas, toxinas orgánicas o biotoxinas), exposición reducida a toxinas y desintoxicación. Dado que cada paciente tiene una combinación diferente de muchos factores, el enfoque del tratamiento es específico y personalizado.

A continuación describimos 100 pacientes que recibieron terapia basada en este enfoque sistemático y personalizado, y mostraron restauración de las funciones cognitivas.

Descripción de casos clínicos.

Paciente 1

La mujer de 68 años comenzó a notar errores de parafase en su discurso, lo suficientemente graves como para que otros lo noten. Ella desarrolló depresión y estaba recibiendo tratamiento antidepresivo. Comenzó a experimentar dificultades con las actividades cotidianas, como ir de compras, cocinar y trabajar en una computadora, comunicarse con su nieta. Ella mezcló las manecillas de los minutos y las horas del reloj. Ella tenía dificultad para deletrear. Sus síntomas progresaron y comenzó a olvidar su horario diario. Estaba muy preocupada cuando olvidó recoger a sus nietos en la escuela dos veces en un período de dos semanas.

Se identificó el genotipo heterocigoto para ApoE (3/4). Tenía amiloide, la exploración PET (florbetapyr) fue positiva. En la resonancia magnética, una disminución en el volumen del hipocampo al percentil 14 para su edad. La proteína C reactiva altamente sensible (PCR-hs) fue de 1.1 mg / L, insulina en ayunas 5.6 mUI / L, hemoglobina A1c 5.5%, homocisteína 8.4 micromol / L, vitamina B12 471 pg / ml, libre triyodotironina (T3 libre) 2.57 pg / ml, hormona estimulante de la tiroides (TSH) 0.21 mIU / l, albúmina 3.7 g / dl, globulina 2.7 g / dl, colesterol total 130 mg / dl, triglicéridos 29 mg / dl, zinc sérico 49 μg / dl, factor de complemento 4a (C4a) 7990 ng / ml, factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-β1) 4460 pg / ml y metaloproteinasa de matriz-9 497 ng / ml.

Fue diagnosticada con deterioro cognitivo moderado (DCL) y participó en un ensayo clínico de un anticuerpo anti-amiloide. Sin embargo, con cada administración del fármaco de prueba, su función cognitiva se deterioró en 3-5 días y luego volvió a su estado original. Después de cuatro sesiones de tratamiento, dejó de participar en el estudio.

Ella comenzó el tratamiento utilizando el enfoque de sistemas descrito aquí anteriormente [1]. Los resultados de la prueba de capacidad cognitiva de MoCA aumentaron de 24 a 30 en 17 meses y se mantuvieron estables durante 18 meses. El volumen del hipocampo aumentó del percentil 14 al 28. Los síntomas mejoraron notablemente: las dificultades de ortografía desaparecieron, su habla mejoró y su capacidad para comprar, cocinar y trabajar en una computadora mejoró y permaneció estable tras una observación adicional.

Paciente 2

Una doctora de 73 años se quejó de problemas de memoria y la selección de palabras que comenzaron hace unos 20 años, pero que empeoraron durante el año pasado, lo que llevó a su amiga cercana a describir su memoria como "catastrófica". No podía recordar conversaciones recientes, obras de teatro que vio o libros que leía, confundían los nombres de personas y mascotas. Fue difícil para ella navegar, incluso fue difícil encontrar el camino a la mesa en el restaurante después de visitar el baño.

La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) mostró una disminución en la utilización de glucosa en la región parietal y temporal. La resonancia magnética reveló una disminución en el volumen del hipocampo (percentil 16 por edad). Las pruebas cognitivas la ubicaron en el noveno percentil para su edad. El genotipo ApoE fue 3/3, glucosa en ayunas 90 mg / dl, hemoglobina A1c 5.3%, insulina en ayunas 1.6 mUI / L, homocisteína 14.1 micromol / L, TSH 4.1 mUI / ml, T3 2 libre, 6 pg / ml, T3 inverso 22.6 ng / dl, vitamina B12 202 pg / ml, vitamina D 27.4 ng / ml, colesterol total 226 mg / dl, LDL 121 mg / dl, HDL 92 mg / dl y mercurio 7 ng / ml.

Después de 12 meses, como resultado del tratamiento utilizando el enfoque sistemático descrito anteriormente [1], las pruebas de sus funciones cognitivas mejoraron del percentil 9 al 97. Su amiga cercana notó que su memoria había mejorado de un estado "catastrófico" a "simplemente pésimo" y, finalmente, a "normal". Ella permanece en el programa terapéutico y continúa observando mejoras.

Paciente 3

Una mujer de 62 años sufría de disminución de la función cognitiva, fatiga, falta de sueño y depresión. Perdió la capacidad de recordar nombres, mantener la contabilidad, lo que hizo antes, para llevar a cabo sus negocios.

El índice de masa corporal fue de 24, con predominio de la grasa abdominal. MosA tenía 20. Ella era ApoE4 heterocigota (3/4). Nivel de glucosa en suero en ayunas 101 mg / dl, hemoglobina A1c 6.1%, insulina en ayunas 14 mIU / L, hs-CRP 1.7 mg / L, 25-hidroxicolecalciferol 24 ng / ml, TSH 2.4 mIU / L, T3 libre 2.9 pg / ml, T3 inverso 19 ng / dl, estradiol <6 pg / ml y pregnenolona 38 ng / dl. Las pruebas de patógenos fueron negativas para Borrelia, infecciones transmitidas por garrapatas y los virus de la familia del herpes. Las pruebas de toxinas no mostraron evidencia de toxicidad por mercurio o plomo.

Fue tratada de acuerdo con el programa integral descrito anteriormente [1], que en su caso incluyó terapia de reemplazo hormonal, restauración de la sensibilidad a la insulina utilizando una dieta cetogénica y rica en plantas, ejercicio regular y reducción del estrés; corrección de microbiomas con probióticos y prebióticos; reducción de la inflamación sistémica con grasas omega-3; aumento de vitamina D y K2; regulación de la metilación con metil cobalamina y metil tetrahidrofolato; entrenamiento cerebral

Durante los siguientes 12 meses, mejoró su estado metabólico: su IMC disminuyó a 21.8, glucosa en ayunas 87 mg / dl, hemoglobina A1c 5.2%, insulina en ayunas 5.5 mUI / l, hs-CRP 0.5 mg / l, T3 libre 3.2 pg / ml. TSH 2.1 mUI / L, estradiol 51 pg / ml. Sus síntomas cognitivos mejoraron, pudo reanudar su negocio y su puntaje de MoCA aumentó de 20 a 28. La mejora fue sostenible.

La Tabla 1 enumera 100 pacientes con deterioro cognitivo causado por la enfermedad de Alzheimer y condiciones previas a la demencia, como MCI (deterioro cognitivo leve) o SCI (deterioro cognitivo subjetivo), así como deterioro cognitivo sin un diagnóstico claro. Todos los pacientes mostraron una mejora documentada utilizando el mismo enfoque dirigido y multicomponente que se utilizó para los tres pacientes descritos anteriormente.

Discusión

La enfermedad de Alzheimer es un problema crítico de salud pública, y la imposibilidad de desarrollar un tratamiento y prevención efectivos tiene consecuencias nefastas a nivel nacional y mundial. Por lo tanto, el desarrollo de tratamientos efectivos es una prioridad para los programas de biomedicina traslacional y de salud pública en todo el mundo. Sin embargo, el área de las enfermedades neurodegenerativas es quizás el área de mayor fracaso. Todavía no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y Levy, la esclerosis lateral amiotrófica, la demencia frontotemporal, la paresia supranuclear progresiva, la degeneración macular y otras enfermedades neurodegenerativas.

Puede haber varias razones para las fallas continuas en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas: un intento de tratar a todos los pacientes por igual, sin identificar sus factores individuales, puede ser uno de ellos. Suponiendo una sola razón, un intento de tratamiento con monoterapia puede conducir a enfoques terapéuticos subóptimos e ineficaces. Además, dirigirse a mediadores (p. Ej., Péptidos Aβ) en lugar de las causas subyacentes (p. Ej., Patógenos, toxinas y resistencia a la insulina) puede ser otra razón de la falta de éxito hasta la fecha.

Por el contrario, utilizamos un enfoque completamente diferente, evaluando e influyendo en muchos factores potenciales que contribuyen a una disminución de las capacidades cognitivas, individualmente para cada paciente. Esto ha llevado a una mejora sin precedentes en la función cognitiva. Lo más importante, la mejora suele ser sostenible, siempre que el protocolo no se detenga. Incluso los primeros pacientes que recibieron tratamiento en 2012 todavía muestran una mejora sostenida. Este efecto sugiere que la causa está en la raíz del proceso degenerativo. El efecto sostenido del protocolo del sistema es una gran ventaja sobre los enfoques monoterapéuticos.

Este estudio amplía los resultados informados previamente para 19 pacientes [1, 2]. Ahora se han descrito 100 pacientes con deterioro cognitivo y mejoría documentada. La mayoría de los pacientes han tenido la enfermedad de Alzheimer o una afección anterior a la enfermedad de Alzheimer: MCI o SCI. Los pacientes con disminución de la función cognitiva sin un diagnóstico claro pueden tener o no la enfermedad de Alzheimer. La evaluación de su condición no proporcionó evidencia concluyente de EA, ni tampoco evidencia concluyente de ninguna otra enfermedad degenerativa específica. También entre los pacientes que mostraron mejoría, hubo aquellos cuyos parámetros de laboratorio indicaron cada uno de los principales subtipos de AD [3,5]: inflamatorio, atrófico, glucotóxico (resistente a la insulina) y tóxico. Esto sugiere que la efectividad del protocolo del sistema no se limita a un solo subtipo de la enfermedad de Alzheimer.

Los resultados presentados aquí fueron obtenidos por varios médicos en varias clínicas, lo que sugiere que este enfoque debería ser escalable y factible para muchos médicos. Estos resultados también pueden servir como base para futuros ensayos clínicos aleatorizados, controlados y prospectivos. Sin embargo, obtener reconocimiento de tales pruebas puede ser difícil, ya que necesariamente serán multicomponentes y heterogéneos (es decir, personalizados). Además, es altamente improbable que la respuesta terapéutica actúe como un sistema lineal y, por lo tanto, es poco probable que el efecto del programa en su conjunto sea igual a la suma de los efectos de cada componente, lo que dificulta el análisis individual de cada componente del protocolo. Sin embargo, los enfoques alternativos, como la eliminación paso a paso de componentes individuales de un protocolo o la comparación de una gran cantidad de protocolos que difieren en unos pocos componentes, pueden dar una idea de los componentes más importantes y menos importantes (aunque, por supuesto, pueden variar de un paciente a otro).

De los 100 pacientes, 72 fueron evaluados utilizando MoCA, MMSE o SLUMS antes y después del tratamiento. La mejora promedio fue de 4.9 puntos, con una desviación estándar de 2.6 y un rango de 1-12. Como generalmente solo ocurre una disminución en la demencia, este resultado debe considerarse en el contexto de una contraataque adicional al deterioro de las funciones cognitivas. Por supuesto, estas cifras deben corregirse para los casos de fracaso y resistencia a la terapia, por lo que es importante revisarlas en el contexto de un ensayo clínico aleatorizado y controlado.

Este protocolo también puede ayudar a probar medicamentos monoterapéuticos. Quizás la razón de la falta de mejora en la gran mayoría de los enfoques monoterapéuticos actuales es que resolver un solo problema no le permite superar el umbral necesario para medir la mejora. Además, los efectos beneficiosos descritos en este documento pueden colocar a los pacientes en un rango dinámico en el que se pueden detectar pequeños efectos positivos o negativos del enfoque monoterapéutico.

A medida que más y más pacientes recibirán tratamiento de acuerdo con este protocolo, es probable que aparezcan nuevos patrones: condiciones de mejora o falta de mejora, términos, qué funciones generalmente mejoran y cuáles no, y nuevas ideas y enfoques asociados con esto. Aunque esto no fue enfatizado en los casos descritos aquí, se hicieron algunas observaciones. Por ejemplo, los pacientes cercanos notaron que estaban "más involucrados" y más receptivos al tratamiento en este ensayo en particular. El reconocimiento facial, la navegación y la memoria a menudo mejoraron, mientras que la informática y la afasia mejoraron con menos frecuencia. Para aquellos con patógenos o toxinas específicos, la mejora no ocurrió hasta que fueron eliminados. Aquellos pacientes que mostraron menos disminución al inicio del tratamiento respondieron más fácilmente y con mayor plenitud que aquellos.quien estaba en una etapa posterior de la enfermedad, lo cual no es sorprendente. Sin embargo, hubo ejemplos de mejora, incluso con puntajes MoCA de cero.

Por lo tanto, un enfoque dirigido y personalizado del problema, que tenga en cuenta muchos factores potenciales que contribuyen a una disminución de las funciones cognitivas de cada paciente individualmente, es prometedor para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y sus precursores: DCL y LME. Las mejoras documentadas en los 100 pacientes descritos aquí pueden servir como base para un ensayo clínico controlado aleatorio prospectivo, especialmente dada la falta de un tratamiento alternativo efectivo para esta enfermedad común y grave hasta la fecha.

Agradecimientos

Agradecemos a los muchos médicos que analizan y tratan a pacientes con deterioro cognitivo utilizando este protocolo integral. Estamos especialmente agradecidos con la Dra. Mary Kay Ross, Hilary Shafto y Margaret Conger por visitar a algunos de los pacientes reportados aquí, la Dra. Christine Lokken, el Dr. Jonathan Kanik y la Dra. Kathayun Shahroch Walters por las pruebas neuropsicológicas de algunos pacientes, Amanda Williams y Cytoplan Ltd. por proporcionar algunos suplementos a algunos pacientes, a James y Phyllis Easton por su invaluable apoyo a la investigación, y a la Fundación Evanthea por su apoyo en la preparación del ensayo clínico.

Los autores

Dale E Bredesen ¹ *, Kenneth Sharlin ² , David Jenkins ³ , Miki Okuno ³ , Wes Youngberg ⁴ , Sharon Hausman Cohen ⁵ , Anne Stefani ⁵ , Ronald L Brown ⁶ , Seth Conger ⁶ , Craig Tanio ⁷ , Ann Hathaway ⁸ , Mikhail Kogan ⁹ , David Hagedorn ¹⁰ , Edwin Amos ¹¹ , Amylee Amos ¹² , Nathaniel Bergman ¹³ , Carol Diamond ¹⁴ , Jean Lawrence ¹⁵ , Ilene Naomi Rusk ¹⁶ , Patricia Henry ¹⁶ and Mary Braud <sup>16

1</sup> Department of Molecular and Medical Pharmacology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
² Sharlin Health and Neurology/Functional Medicine, Ozark, MO, USA
3NeuroHub, Sydney, Australia
⁴ Youngberg Lifestyle Medicine Clinic, Temecula, CA, USA
⁵ Resilient Health, Austin, TX, USA
⁶ Carolina Healthspan Institute, Charlotte, NC, USA
⁷ Rezilir Health, Hollywood, FL, USA
⁸ Integrative Functional Medicine, San Rafael, CA, USA
⁹GW Center for Integrative Medicine, George Washington University, Washington, DC, EE. UU.
¹⁰ Coastal Integrative Medicine, Jacksonville, NC, EE. UU.
¹¹ Departamento de Neurología, Universidad de California, Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.
¹² Amos Institute, Los Ángeles, CA, EE. UU.
¹³ Centro de Medicina Funcional, Clínica Cleveland, Cleveland, OH, EE. UU.
¹⁴ Hospital Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.
¹⁵ Lawrence Health and Wellness, Toccoa, GA, EE. UU.
¹⁶ Clínica de Cerebro y Comportamiento, Boulder, CO, EE. UU.

* Autor para correspondencia: Dale E Bredesen, Departamento de Farmacología Molecular y Médica, Escuela de Medicina David Geffen, Universidad de California, Los Ángeles, CA, EE. UU., Tel .: +014152541041, Correo electrónico: dbredesen@buckinstitute.org


Artículo original:

Bredesen DE, Sharlin K, Jenkins D, Okuno M, Youngberg W, et al. (2018) Reversión del deterioro cognitivo: 100 pacientes. J Alzheimers Dis Parkinsonism 8: 450. DOI: 10.4172 / 2161-0460.1000450