Peut-être que les chercheurs pourront bientôt nous soulager de la douleur sans provoquer de dépendance ni d'autres effets secondaires dévastateurs.

Chaque fois que James Zadina publie une nouvelle œuvre ou un communiqué de presse, le téléphone de son laboratoire de la Nouvelle-Orléans se met à sonner. Les e-mails débordent de la boîte. Des gens de tout le pays reçoivent des messages de douleur.

«Ils m'appellent et disent:« J'ai des douleurs terribles. Quand votre médicament apparaîtra-t-il? », Explique Zadina. Et je réponds: "Je ne peux pas vous le donner maintenant, je travaille aussi vite que possible." C'est tout ce que je peux dire. Mais c'est difficile. "

Au cours des 20 dernières années, Zadina, chercheuse à l'Université de Tulane Medical School et au Southeast Louisiana Veterans Health Care System, a été à l'avant-garde de la bataille contre l'ancien ennemi de l'humanité: la douleur physique. Récemment, son travail a trouvé une nouvelle urgence. Aux États-Unis, la mortalité et l'attachement aux opioïdes atteignent des proportions épidémiques, et Zadina essaie de créer un nouveau type de médicament contre la douleur qui n'a pas les effets secondaires dévastateurs que les médicaments couramment prescrits comme l'oxycodone ont.

Sa recherche est compliquée par le fait que les mêmes mécanismes qui permettent aux drogues de neutraliser efficacement la douleur sont responsables à la fois de la toxicomanie et de l'abus de drogues. Tout comme leur proche cousine, l'héroïne chimique, les opioïdes peuvent provoquer une dépendance physique chez les personnes. Les chercheurs tentent depuis des décennies de «séparer les propriétés addictives des opiacés et des analgésiques», a déclaré David Thomas, administrateur du State Institute for Drug Addiction et l'un des fondateurs du Pain Institute Consortium du State Institute of Health. "Ils vont de pair."

Mais Zadina estime qu'il est déjà proche de leur séparation. L'hiver dernier, lui et son équipe ont publié un article dans la revue Neuropharmacology, qui décrivait comment ils soulageaient les rats de la douleur sans les cinq effets secondaires les plus courants associés aux opioïdes, y compris une tolérance accrue, une fonction motrice altérée et une dépression respiratoire la cause de la plupart des décès liés aux opioïdes. La prochaine étape est le test humain.

Ce n'est là qu'une des nombreuses tentatives pour mettre fin aux dommages à long terme causés tout en débarrassant les gens de la douleur. Selon l'Institut d'État pour la toxicomanie, jusqu'à 8% des patients auxquels on a prescrit des analgésiques narcotiques pour douleur chronique développent une dépendance. Par conséquent, il était difficile pour les patients d'obtenir des opioïdes tels que la codéine pour réduire la douleur, explique Thomas. Cette situation a commencé à changer dans les années 90. De nouveaux opioïdes, tels que l'oxycodone (et les nouvelles campagnes publicitaires des sociétés pharmaceutiques) ont suscité les demandes impérieuses des médecins traitant la douleur et des défenseurs des patients qui affirment que de nombreuses personnes souffrant de douleur chronique - et qu'environ 100 millions d'Américains souffrent de cette maladie - souffrent inutilement.


La substance analgésique, l'endomorphine, réagit avec les cellules de la moelle épinière de rat,

mais le pendule a basculé si loin que les opioïdes sont devenus le médicament par défaut, même avec de meilleures alternatives. Dan Clauw, directeur du Fatigue and Chronic Pain Research Center de l'Université du Michigan, dit que trop de médecins disent aux patients "On m'a appris que les opioïdes peuvent bien gérer tout type de douleur, et si la douleur est trop forte et que vous êtes déjà désespérée, je Je vais essayer ce médicament, malgré le risque de dépendance. "

Les conséquences ont été dévastatrices. En 2014, le nombre de décès dus à une surdose d'opioïdes a dépassé 18 000, soit environ 50 personnes par jour, soit trois fois plus qu'en 2001. Et ces statistiques n'incluent pas encore les patients qui sont passés à l'héroïne pour satisfaire leurs envies. Les responsables des Centers for Disease Control ont comparé ce problème à l'épidémie de VIH dans les années 1980.

Il est difficile de développer des analgésiques de meilleure qualité car la douleur dans notre corps suit des voies complexes. Les signaux atteignant le cerveau, interprétés comme de la douleur, découlent parfois de problèmes à la périphérie ou à la surface du corps, comme dans le cas des coupures. Dans d'autres cas, la source de la douleur est plus profonde: elle provient de lésions nerveuses résultant d'une blessure grave ou d'une blessure au dos. Les chercheurs, en particulier Klauw, trouvent des preuves que de nombreux syndromes douloureux sont causés par un troisième type de douleur: un dysfonctionnement du cerveau.

Mais la présence de ces différents mécanismes pour l'apparition de la douleur signifie qu'il existe plusieurs façons différentes de résoudre le problème des opioïdes. Alors que Zadina et d'autres scientifiques tentent d'éliminer les propriétés dangereuses des opioïdes, d'autres analgésiques peuvent cibler des mécanismes corporels fondamentalement différents.

L'arrêter

La principale façon de gérer la douleur est de réduire les signaux envoyés par le corps au cerveau.

Presque tous nos tissus ont ce qu'on appelle Les terminaisons nerveuses «nociceptives», de minuscules fibres qui collectent des informations et les transmettent au système nerveux central et pour le traitement au cerveau. Ces fibres fonctionnent comme des capteurs de douleur. Certaines terminaisons nerveuses réagissent à la pression en envoyant des impulsions électriques à la moelle épinière, puis nous ressentons de la douleur. D'autres terminaisons réagissent aux changements de température, créant des signaux de douleur si nous avons trop froid ou trop chaud. Après avoir été blessées, les cellules inflammatoires arrivent sur ce site et libèrent une douzaine de produits chimiques différents qui poussent d'autres cellules à combattre les agents pathogènes, à éliminer les débris et à commencer à construire de nouvelles cellules. Mais ces mêmes cellules inflammatoires conduisent au fait que les terminaisons nerveuses au site de la blessure envoient plus de signaux de douleur. En cas de dommages locaux,par exemple, lorsque vous avez tiré votre cheville ou une entorse au genou, de la glace ou des médicaments anti-inflammatoires comme l'ibuprofène peuvent étouffer les signaux de douleur.

Mais parfois, après une blessure grave, une amputation, une lésion nerveuse diabétique, les fibres nerveuses ou les cellules dont elles sont issues changent physiquement. Certains gènes peuvent y être activés ou désactivés. Cela modifie le nombre ou le type de machines cellulaires actives appelées canaux sodiques - des protéines qui dépassent des cellules et régulent leur capacité à générer des impulsions électriques. Les cellules nerveuses peuvent communiquer entre elles grâce à ces impulsions et l'activité soudaine de canaux sodiques supplémentaires peut faire émettre des impulsions comme une mitrailleuse au nerf «spontanément, même en l'absence de stimuli menaçants», explique Stephen Waxman, professeur de neurologie à Yale, gestion du Centre de recherche en neurologie et régénération au Connecticut Veterans Hospital.Ces impulsions provoquent une douleur intense chez les personnes. La chimiothérapie est une cause fréquente. «Parfois, les douleurs sont si intenses que les gens disent:« Je ne peux pas la supporter », explique Waxman. «Je préfère mourir d'un cancer que de souffrir du traitement.»

Il existe neuf types de canaux sodiques. Les analgésiques utilisés par les dentistes peuvent tout émousser localement à la fois. Mais cette approche ne fonctionnera pas dans le cas général, car certains de ces canaux sont présents dans le cerveau et le système nerveux central. Mais Waxman fait partie de l'épine dorsale des chercheurs qui cherchent des moyens d'influencer un seul canal clé. Il a découvert son importance en étudiant des personnes présentant des anomalies génétiques qui entravent la formation de ce canal. Ce canal est absent dans leur corps et ils vivent sans ressentir de douleur. À l'inverse, les personnes nées avec une version hyperactive de ce canal se sentent «comme si leur corps était en contact avec la lave», explique Waxman.

Sur la base des découvertes de Waxman, Pfizer a testé cinq patients. De plus, des analgésiques similaires sont déjà en cours de développement. Théoriquement, ils ne devraient pas avoir d'effets secondaires graves.

Ce qui nous ramène aux opioïdes.

Interrupteur à bascule

Nos nerfs périphériques, qui nous envoient des signaux de douleur, vont dans la colonne vertébrale, où ils se connectent aux cellules nerveuses qui transmettent des messages au système nerveux central et aux neurones du cerveau, après quoi nous commençons à ressentir de la douleur.

C'est là que tous les opioïdes, de l'oxycodone à l'héroïne et à la morphine, font leur magie. Ils le font en étant attachés aux récepteurs mu aux articulations où les cellules nerveuses se rencontrent. Cela provoque le clic du commutateur, réduisant la capacité de ces cellules à émettre des signaux. Et lorsque les fibres nerveuses à la périphérie du corps envoient des signaux de douleur au cerveau, les neurones qui nous feraient ressentir de la douleur ne répondent pas.

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Contrairement aux opioïdes endogènes, les analgésiques activent souvent des cellules spécifiques du système nerveux central, appelées glie. Glia nettoie les débris cellulaires dans le corps et aide à contrôler la réponse aux blessures du système nerveux central. Après activation, ils produisent des substances inflammatoires qui peuvent faire en sorte que le corps enregistre plus de signaux de douleur. De nombreux chercheurs pensent qu'une activation accrue des cellules gliales peut créer une dépendance, c'est pourquoi les opioïdes perdent leur efficacité au fil du temps et le patient a besoin de doses accrues pour obtenir l'effet. Au final, ces doses peuvent entraîner des problèmes respiratoires mortels.

Tout cela aurait pu être évité si Zadina avait pu développer un opioïde synthétique, plus similaire aux substances du corps - celles qui agissent sur les récepteurs mu sans affecter les cellules gliales. Dans les années 1990, lui et son équipe ont isolé dans le cerveau un composé neurochimique jusque-là inconnu, une substance analgésique appelée endomorphine. Depuis lors, il essaie de créer sa version synthétique améliorée.

Et l'une des versions était un médicament testé par Zadina sur des rats, qui a été décrit dans un article publié l'hiver dernier dans la revue Neuropharmacology. Comme avec d'autres composés développés par lui, cette version ne s'est pas avérée pire, et peut-être meilleure, de la morphine pour soulager les animaux de la douleur sans provoquer d'effets secondaires. Il négocie maintenant avec plusieurs investisseurs et sociétés de biotechnologie intéressés à transformer cette substance en médicament. Lorsque lui et ses collègues trouveront suffisamment d'argent pour ouvrir son entreprise ou signer un accord avec un partenaire agréé, ils demanderont l'approbation pour effectuer des tests humains précoces. «Jusqu'à ce que vous le testiez en public, vous ne saurez pas», dit-il.

Le médicament de Zadina activera très probablement les zones du cerveau associées à la récompense et peut conduire à une légère euphorie, ce qui peut conduire une personne à la dépendance. Mais la dépendance rapide qui se produit habituellement avec les opioïdes - et les symptômes de sevrage qui accompagnent les personnes qui arrêtent de prendre des drogues - sont plus susceptibles de disparaître. "Je veux éliminer le dilemme auquel sont confrontés les médecins et les patients," Est-ce que j'élimine complètement la douleur avec le risque de provoquer une dépendance, ou l'élimine pas complètement, parce que je ne veux pas utiliser d'opioïdes? ", Déclare Zadina. "C'est ma principale motivation."

Mais même si ce nouveau médicament réussit, ni lui, ni les nouveaux analgésiques travaillant avec les canaux sodiques ne pourront faire face à un nouveau type de douleur, dont nous ne soupçonnions pas l'existence jusqu'à récemment - une douleur qui ne répond pas aux opioïdes. Claw du Michigan étudie ce type de douleur depuis 20 ans. Sur la base des images du cerveau, il a déterminé que c'était à cause du dysfonctionnement des neurones, et non à cause d'un problème à l'endroit qui semble être une source de douleur. Il pense que c'est la cause la plus courante de douleur chez les jeunes souffrant de maladies qui ont intrigué les médecins, notamment la fibromyalgie.certains maux de tête et syndrome du côlon irritable. Que devraient prendre ces patients à la place de leurs opioïdes fréquemment prescrits? Beaucoup, selon Klauw, doivent prendre des médicaments qui éliminent l'activation anormale des neurones en améliorant les neurotransmetteurs. Certains médicaments développés comme antidépresseurs peuvent produire cet effet.


Image d'un article de 1998 prouvant la présence d'endomorphine dans les voies de transmission de la douleur au cerveau.

Thomas de l'Institut d'État de la santé pense que les recherches de Klauw prouvent que les opioïdes sont prescrits trop souvent aujourd'hui.

"Si vous avez eu un accident, vous avez été blessé dans une bataille, votre bras a été arraché, ou quelque chose comme ça, et ça vous fait vraiment mal, ils vont couper les plus forts très rapidement", explique Thomas. "Mais maintenant, ils sont utilisés dans de nombreux cas différents où les opioïdes ne bénéficieront pas au patient à long terme."