La corrélation ne signifie pas la causalité. Cette phrase est enfoncée dans la tête de tous ceux qui étudient les statistiques dès les premières leçons. De plus, la corrélation, bien sûr, fait allusion à cette causalité même - souvent pour deux paramètres corrélatifs, sinon une relation causale directe, alors au moins une cause externe commune. Un de mes exemples préférés: les ventes de glaces sont bien en corrélation avec le nombre de noyés, mais les deux variables sont indépendantes l'une de l'autre et sont dues au troisième facteur - la météo.
Dans la lutte contre le vieillissement, de nouvelles et nouvelles hypothèses de certaines grandes thérapies apparaissent et se mettent constamment à la mode, ce qui contribuera à remporter une victoire décisive dans cette lutte. Il n'y a pas si longtemps, c'était Sa Majesté la Télomérase, mais il y a quelques années, elle a été retirée du trône de la
sénolitique - un moyen de lutter contre
les cellules sénescentes . Ce sont des
cellules zombies qui non seulement ne remplissent pas leurs fonctions et refusent en même temps de mourir, mais empoisonnent tout ce qui les entoure, mettant en évidence un cocktail de substances pro-inflammatoires appelé «
phénotype sécrétoire associé à la sénescence » ou SASP.
Certes, comme cela s'est souvent produit, la corrélation peut à nouveau essayer de montrer sa ruse et nous orienter sur la mauvaise voie: le fait que le corps devienne des cellules plus sénescentes avec le vieillissement ne signifie pas qu'elles sont son moteur. Et il est très probable qu'ils se révèlent être une telle fausse piste. Les recherches récentes d'Andrei Gudkov - professeur, docteur en sciences biologiques, fondateur et directeur scientifique de la société biotechnologique Cleveland BioLabs, et en général l'un des biologistes russes les plus prospères à l'étranger - dont il a
présenté les résultats à la conférence Scripps sur le vieillissement de la biologie en janvier 2017, me rendent plus pour en être sûr. En général, pour moi, c'est très intéressant, je dirais même révolutionnaire, les données. Voici sa présentation vidéo complète, regardez, vous ne le regretterez pas:
Observations expérimentales
Qu'a dit Andrei si révolutionnaire? Et voici ce que:
- Chez les souris irradiées à 10 semaines avec une dose de rayonnement «fatale» de 11 Gy (apparemment, cette dose est fatale si la moelle osseuse du donneur n'est pas transplantée immédiatement après la souris, comme cela a été fait dans les expériences de Gudkov), aucune cellule sénescente n'est détectée même par 30 semaines après l'exposition. Ce qui est très étrange, car l'irradiation in vitro (dans les cultures cellulaires) est un moyen garanti d'envoyer une partie importante des cellules à un état sénescent (ici, sur la photo ci-dessous, les amas sombres sont des cellules sénescentes; notez combien il y en a lorsqu'ils sont irradiés avec une dose de culture cellulaire de 11 Gy). ):
- De plus, l'indice de fragilité chez les souris irradiées un an après la radiation était meilleur que chez les souris témoins qui n'avaient pas reçu d'irradiation, et les souris irradiées ne vivaient pas moins que celles témoins (RV moyen à 90 semaines contre 120 témoins, et la RV maximale des souris irradiées était de 120 semaines contre 135 semaines dans une autre expérience):
- En même temps, non seulement les cellules sénescentes ne sont pas détectées chez la souris, mais le profil cytokinique de la réponse inflammatoire ne diffère pas des souris témoins, ce qui ne peut pas être dit des vieilles souris irradiées, dont la réponse inflammatoire est beaucoup plus élevée (la même inflammation ). C'est-à-dire que le système immunitaire après irradiation fonctionne parfaitement au même niveau que celui des pairs non irradiés. Ici, cependant, il est important de se rappeler que la moelle osseuse des souris irradiées est donneuse, et que c'est lui qui est à l'origine des cellules souches hématopoïétiques, précurseurs de la grande majorité des cellules immunitaires (les macrophages tissulaires et autres résidents immunitaires tissulaires sont une exception). Mais en tout cas, il est très étrange de voir que le rayonnement n'affecte ni la réponse inflammatoire ni le nombre de cellules sénescentes. La diapositive ci-dessous montre des souris irradiées de 40 semaines (3e rangée), comparativement à des souris non irradiées de 40 semaines (1re rangée) et 98 semaines (2e rangée). On voit clairement que les cellules sénescentes (taches bleues) ne sont présentes que chez les souris non irradiées de 98 semaines. La dernière colonne de droite est le profil des cytokines de la réponse immunitaire:
- Soit dit en passant, la transcription des souris irradiées et non irradiées de 40 semaines est presque identique, contrairement au transcriptome des souris de 98 semaines:
- Et la résistance au cancer chez les souris irradiées est généralement plus élevée. Dans le modèle de cancer induit, lorsque des souris ont reçu des injections de cellules de mélanome (cellules de mélanome B16 ), les souris irradiées ont vécu plus longtemps que non irradiées, bien qu'elles aient eu beaucoup plus de métastases pulmonaires:
- Et les tumeurs cancéreuses chez les souris irradiées ont augmenté beaucoup plus lentement (courbe rouge par rapport au vert), et la survie moyenne était 3,5 fois plus élevée que celle non irradiée (c'est-à-dire encore meilleure que la survie moyenne égale dans l'expérience précédente):
L'hypothèse d'Andrei Gudkov
Quelle est l’hypothèse d’Andrei Goudkov à ce sujet? Qu'est-ce qui, à son avis, explique toutes ces mystérieuses observations résumées sur la diapositive ci-dessous?
L'hypothèse est la suivante: lorsque des dommages à l'ADN se produisent, la majorité des cellules (non tuées immédiatement par l'apoptose) dans lesquelles le corps n'a pas pu être réparé immédiatement ne peuvent pas être immédiatement transformées en cellules sénescentes (comme de l'avis d'Andrey, l'hypothèse généralement acceptée aujourd'hui de la diapositive ci-dessus). ), et se fige dans un certain état appelé par elle DSPC (
Dormant Senescent-Prone Cells , ou «les cellules latentes pro-sénescentes»).
Autrement dit, ces cellules continuent de vivre et de fonctionner, et ne deviennent sénescentes que si elles ont besoin de partager, mais le système immunitaire (inné) entre en jeu, dans lequel la fonction de piéger et de tuer les cellules sénescentes est parfaitement réglée - les macrophages et les immunoglobulines en sont responsables. M (IgM). Schématiquement, la nouvelle hypothèse d'Andrei ressemble à ceci:
Certes, Andrei pense que tout ce qui précède n'est vrai que pour
les cellules
mésenchymateuses , et les cellules épithéliales après irradiation suivent le chemin le plus haut sur la diapositive ci-dessus, c'est-à-dire que les cassures d'ADN y sont réparées immédiatement. À l'appui du fait que les cellules mésenchymateuses sont pleines de pannes, Andrei cite des données selon lesquelles les souris irradiées contiennent
un ordre de grandeur plus de cassures d'ADN double brin:
Je ne sais pas si Andrei a vérifié les cellules épithéliales pour les ruptures double brin afin de tester son hypothèse que les ruptures ont été réparées immédiatement. Mais sur la base de données expérimentales sur les cellules mésenchymateuses, Andrei estime qu'après irradiation, près de 100% d'entre elles deviennent aussi «pro-sénescentes» (DSPC), comme il l'écrit sur cette diapositive:
Et le fait même que pendant la division ils deviennent sénescents et sont tués par le système immunitaire, selon Andrey, explique simplement la meilleure résistance des souris irradiées au cancer - la tumeur ne peut pas se développer rapidement, car de nouveaux vaisseaux sanguins conçus pour lui fournir du sang se développent dans de tels les souris sont beaucoup plus lentes car les cellules progénitrices de ces vaisseaux sont toutes pro-sénescentes.
Andrei a prouvé expérimentalement la pro-sénescence de ces cellules - en culture cellulaire, les cellules des souris irradiées se transforment presque immédiatement en sénescentes et ne se développent pas, contrairement aux cellules des souris témoins:
Selon Andrei, quoi d'autre confirme cette hypothèse, c'est que lors d'un régime riche en calories (ou riche en
graisses , pour être précis), les souris irradiées meurent encore plus rapidement. Certes, dans d'autres expériences, il a été démontré qu'un régime gras en soi raccourcit la vie des souris, et le fait que le groupe témoin non irradié suivant un régime gras a également perdu environ 10% de la population simultanément avec le groupe irradié, à mes yeux, suscite quelques doutes . Par conséquent, j'aimerais beaucoup voir la courbe de survie complète pour un contrôle non irradié sur un régime gras:
Système immunitaire - Forest Sander
Comment Andrei a-t-il montré que le système immunitaire est responsable du contrôle et de l'élimination des cellules sénescentes? Très beau. Il a placé les cellules sénescentes dans une construction ressemblant à une cage métallique pour les plongeurs de requins et a implanté ces structures dans une souris. Et puis il a regardé vers quel genre de requins ils naviguaient. Les macrophages (avec l'environnement habituel d'autres cellules immunitaires - éosinophiles, etc.) se sont avérés être des requins.
Ici, sur ce graphique, il est montré que sans «cellules» protectrices, les cellules sénescentes disparaissent très rapidement (la population diminue 100 fois) après implantation chez la souris (courbe verte), et lorsqu'elles sont placées dans une capsule protectrice, les rendant inaccessibles aux autres cellules, leur nombre ne diminue pratiquement pas (courbe bleue):
Et voici les requins: les macrophages. Et, de façon surprenante, ces macrophages eux-mêmes commencent à exprimer un marqueur sénescent de la bêta-galactosidase, qui était auparavant considéré comme un marqueur de cellules exclusivement sénescentes. Je ne comprends pas pourquoi cela se produit, et Andrey, à mon avis aussi.
De plus, Andrei a montré dans une autre expérience qu'une partie importante de ces cellules que nous considérions précédemment comme sénescentes sont des macrophages, qui eux-mêmes sont à peine sénescents (c'est-à-dire qu'ils ne sécrètent pas
SASP - le cocktail déjà mentionné de facteurs pro-inflammatoires), mais, très probablement, dispersés parmi la population de vraies cellules sénescentes, comme des combattants sur le champ de bataille:
La question principale pour moi et pour Andrei est pourquoi ces combattants font si bien face aux cellules sénescentes avant de vieillir, puis ils arrêtent de faire face brusquement. Ici nos points de vue divergent. Andrei croit qu'avec l'âge, une certaine ressource du système immunitaire est épuisée, et c'est pourquoi elle cesse de les gérer. Et chez les souris irradiées, cette ressource est utilisée plus rapidement, car il y a beaucoup plus de cellules sénescentes:
Bien sûr, je ne suis pas d'accord avec l'hypothèse des ressources. Je ne peux pas imaginer que le 11 Gy de rayonnement, qui transforme 100% des cellules mésenchymateuses en cellules pro-sénescentes, commence à épuiser la ressource seulement après un an, et même alors, il réduit le pancréas moyen de seulement 28% et le pancréas maximum de 18 à 20%.
Dans le même temps, je suis très intéressé par la raison pour laquelle les cellules épithéliales, selon l'hypothèse d'Andrew, sont sauvées de ce sort. Il me semble important de comprendre ce qui s'est exactement passé chez les souris irradiées avec des tissus à division rapide et comment cela correspond à l'hypothèse des cellules pro-sénescentes. En effet, dans le corps il y a pas mal de populations qui se renouvellent rapidement: intestins, estomac, poumons, système reproducteur (le système sanguin ne compte pas, car il est formé principalement par la moelle osseuse, qui a été transplantée de donneurs intacts à des souris irradiées):
De plus, je ne sais pas très bien comment les cellules mésenchymateuses des souris irradiées ont réussi à continuer à fonctionner et à synthétiser correctement les bonnes protéines pour leur vie, si elles avaient plusieurs fois plus de cassures d'ADN (parce que les protéines sont construites à partir d'ADN). Soit dit en passant, c'est un autre excellent contre-argument contre l'hypothèse du «vieillissement par accumulation de mutations» (après tout, il y a quelqu'un d'autre qui croit en cette hypothèse ...). Si vous vous souvenez, les cassures d'ADN double brin chez les souris irradiées étaient d'
un ordre de grandeur plus important.
En tout cas, je vois un concept beaucoup plus plausible d'une réduction programmée de la qualité des mécanismes de réparation qui, chez les jeunes, même après une méga-dose de rayonnement, ne permettent pas l'apparition de cellules sénescentes, et à un âge avancé, ils provoquent des nombres similaires chez les souris témoins.
Dans le même temps, un régime gras est un signal pour que l'horloge interne accélère le vieillissement. Et la restriction calorique est le signal opposé, prolongeant considérablement la vie des souris ordinaires. Oui, des doses de rayonnement sublétales (25 à 50 fois plus élevées que le bruit de fond) ont d'ailleurs prolongé la vie des souris de 20%. Ce qui, à mon avis, ne correspond pas à aucun concept de ressource. Soit dit en passant, il serait intéressant de voir l'effet de la restriction calorique sur les souris irradiées.
Alors, que se passe-t-il avec le sénolithique?
Andrei a son propre sénolytique,
EBS3899 (d'
Everon Biosciences ), qui a bien fonctionné dans les cultures cellulaires, mais lorsqu'il a été traduit en organisme vivant, a été, selon Andrei, beaucoup moins efficace: l'effet d'une augmentation de 13% de la SLA n'a été observé que chez les souris mâles, et seulement si le sénolytique a été utilisé à la 89e semaine de vie (une application antérieure pour augmenter le pancréas n'a pas conduit, car son utilisation chez les femmes):
Par conséquent, la principale conclusion d'Andrei, comme je l'ai entendu, est que nous devons rechercher des outils pour influencer d'autres mécanismes de vieillissement (clés à molette sur la diapositive) si nous voulons obtenir une augmentation beaucoup plus importante du pancréas:
Et c'est difficile d'être en désaccord avec Andrey.
Soit dit en passant, peut-être même Ned David, directeur de Unity Biotechnology, la plus grande startup pour le développement de la sénolitique, dans laquelle Peter Thiel et Jeff Bezos ont investi, est d'accord avec lui. David
a déjà rencontré à deux reprises Juan Carlos Ispisua Belmonte, l'auteur de
mon travail préféré , et en mars 2017, ils ont déjà discuté des prochaines étapes possibles.
Eh bien, avec beaucoup d'intérêt, nous suivrons le développement des événements.