Récemment, j'ai accidentellement parlé avec une personne atteinte de leucémie dans une clinique, ce qui m'a incité à écrire un peu sur l'un des premiers et encore principaux médicaments chimiothérapeutiques pour traiter le cancer. Et surtout, comment ils ont été créés.
Mais d'abord, un peu sur le gaz moutarde. La moutarde en est loin, il y en a plusieurs et je vais vous en parler toutes.
Le premier gaz moutarde, utilisé d'abord par les Allemands puis par les Alliés pendant la Première Guerre mondiale - le sulfure de 2,2'-dichlorodiéthyle - avait la formule - S (C2H4Cl) 2 ou
L'utilisation de l'OM ne signifie pas qu'ils «inondent» simplement l'ennemi de bombardements, en fait, chaque OM a sa propre niche tactique, souvent très étroite. La niche tactique du gaz moutarde est de rendre une localité inaccessible ou du moins inaccessible pendant une période relativement longue. La moutarde est extrêmement toxique, même une petite goutte qui reste sur les vêtements endommagera non seulement le propriétaire des vêtements, mais aussi toute personne qui sera dans la même pièce que lui. De plus, son dégazage prend beaucoup de temps - le gaz moutarde est dissous et absorbé dans presque tous les matériaux - de la brique au caoutchouc. En particulier, cela est dû au taux de deux heures dans un masque à gaz sur une zone infectée de moutarde. Cependant, même dans des conditions idéales, la moutarde moutarde n'est pas si simple - elle interagit assez lentement avec les solutions de blanchiment, son dégazage nécessite un mélange car c'est une substance huileuse. À titre d'exemple, j'apporte les souvenirs d'un certain N.M.Gogello du livre de L. Fedorov (la principale personne en Russie sur les problèmes des armes chimiques):
«Mon père, artilleur de formation, a servi après la révolution à la tête de l'entrepôt d'art d'Odessa, et en 1923, il a été détaché à Moscou, où il a été affecté au service sur le site d'essais chimiques de Kuzminki. Bientôt, papa a subi une défaite à la moutarde: lorsque la coque a été ouverte, une goutte est tombée sur sa botte, il n'a pas remarqué et ne savait probablement pas ce que c'était. Pendant trois mois, il s'est assis sur la véranda (c'était l'été) avec une jambe allongée, à la montée de laquelle il y avait un terrible ulcère. J'ai entendu des extraits de conversations avec des collègues qui lui ont rendu visite et j'ai discuté des propriétés insidieuses du gaz moutarde. Plus tard, papa m'a dit que la tâche de lui et de ses collègues était de gérer les obus capturés - leur conception et comment ils étaient rembourrés. Parallèlement à son service sur le terrain de la formation chimique, Papa a étudié à la Faculté de chimie de MVTU (à l'époque, il y avait une faculté de chimie). »
Bien sûr, la moutarde n'était pas utilisée dans sa forme pure, et il serait étrange de s'attendre à une inscription sur la coquille de moutarde. Selon la nomenclature allemande de l'époque de la Première Guerre mondiale, le gaz moutarde était le composant principal des obus chimiques «croix jaune» assaisonnés d'un mélange de
Dans le même temps, des déchets fortement odorants provenant d'entreprises de synthèse organique ont été ajoutés aux mélanges - d'une part, le MO «inconnu» a considérablement abaissé le moral des soldats ennemis et, d'autre part, a rendu l'analyse du mélange difficile.
En raison des propriétés du gaz moutarde, l'efficacité de son utilisation était très élevée - les obus avec lui tiraient sur l'ennemi, bien sûr, non pas les positions qui devaient être prises par leurs troupes, mais celles dont l'ennemi devait être chassé. Ou infectez la moutarde avec un morceau de terrain afin que l'ennemi ne puisse pas la traverser. Sur le plan tactique, il s'agit d'une opportunité exceptionnelle. Rappelons les machines soviétiques d'irrigation entre les guerres, qui ont été construites sur la base d'équipements allemands pour la contamination de la zone de matière organique. L'équipement, ainsi qu'une certaine partie des technologies de production de matière organique, ont été transférés à l'URSS par la République de Weimar à la fin des années 1920.
Le gaz moutarde est très, très toxique. Bien que les données sur son LD varient et puissent sembler relativement faibles, le principal résultat pour l'OS est le résultat pratique de l'application, qui diffère souvent considérablement de l'indicateur LD. Par exemple, la toxine botulique avec DL50 est considérée comme le poison le plus puissant selon les données modernes 1,3-2,1 * 10-9 g / kg. VX LD50 a seulement 70 * 10-6 g / kg, c'est-à-dire la différence semble être supérieure à quatre ordres de grandeur. Dans les expériences, il s'est avéré que lorsque la zone est infectée, la toxine botulique est inférieure en efficacité au VX. Par conséquent, nous pouvons conclure que la moutarde a été utilisée comme «roi des poisons» dans les années 1920, non sans raison. Pour le gaz moutarde, la propriété principale est un effet cytotoxique brillant - la capacité de provoquer la mort des cellules du corps avec lesquelles il est en contact. Le contact avec le gaz moutarde sur la peau provoque une nécrose sévère, au niveau des articulations - lésions entraînant une perte de mobilité articulaire, dans les yeux - cécité, prise de moutarde orale - en général, mort, etc. Une vision moderne du mécanisme du gaz moutarde se résume au fait qu'il alkyle l'ADN, l'endommageant, à la suite de quoi le mécanisme d'autodestruction est activé dans la cellule. Une réaction très schématique ressemble à ceci:
Comme vous pouvez le voir, la molécule de moutarde isomérise en un cation qui est un acide de Lewis, donc, il n'y a rien d'inhabituel dans sa réaction avec la base de Lewis - un groupe amino dans l'ADN - pas.
Wikipédia dit que le gaz moutarde est un agent d'alkylation, ce qui, d'un point de vue chimique, n'est pas entièrement vrai. Le fait est que dans les réactions chimiques ordinaires, il ne montre presque pas son effet alkylant - il ne réagit avec l'ammoniac que lorsqu'il est chauffé dans une ampoule scellée, interagit avec les amines en présence d'une base faible et interagit très mal avec les acides aminés (qui sont la base des protéines). Seules les réactions avec des amines secondaires sont plus ou moins actives. Nous pouvons donc dire que le «chanceux» avec le gaz moutarde - il est suffisamment actif pour endommager l'ADN, mais pas trop actif pour perdre la capacité d'entrer dans la cellule elle-même, subissant une hydrolyse, plus ses propriétés physiques pratiques (liquide à haut point d'ébullition). Pour cette raison, les efforts des chimistes de nombreux pays pendant l'entre-deux-guerres ont été consacrés à la synthèse du gaz moutarde, à la recherche d'analogues plus toxiques et à l'amélioration des propriétés opérationnelles. C'est dans le sens de la toxicité des scientifiques qu'une surprise désagréable attendait - de nombreuses substances aux propriétés cytotoxiques similaires à la moutarde ont été trouvées, mais la moutarde était presque un poison exceptionnel. Seuls les soi-disant ont été effectivement adoptés. moutarde à l'oxygène et moutarde à l'azote.
Moutarde à l'oxygène avec la formule
obtenu immédiatement en mélange avec du gaz moutarde ordinaire par action de l'acide chlorhydrique concentré sur le thiodiglycol à température élevée (Royaume-Uni). Rien de notable dans l'histoire, il ne s'est pas distingué.
Ce que l'on ne peut pas dire de la moutarde à l'azote, dont le développement a été le plus activement réalisé aux États-Unis (bien qu'en Allemagne à la fin de la guerre, environ 2 000 tonnes de moutarde à l'azote aient été découvertes, ce qui n'est pas très conforme aux normes de la matière organique). Rappelez la formule du gaz moutarde au début. Et voici une tris (2-chloroéthyl) amine tout à fait similaire, bien qu'elle n'ait été étudiée en détail qu'au milieu des années 30
L'action de cette substance s'est avérée très similaire à l'effet du gaz moutarde, de plus, il avait même certains avantages par rapport à lui. En particulier, il était beaucoup plus résistant à l'oxydation, il était donc plus difficile de le dégazer que le gaz moutarde. La synthèse industrielle a été réalisée par chloration de la triéthanolamine
N (C2H4OH) 3 + 3SOCl2 = N (C2H4Cl) 3 + 3SO2 + 3HCl
Si quelqu'un le remarque, la triéthanolamine fait partie de nombreux flux de soudure, par exemple le LTI-120. Pour autant que je sache, bien que la triéthanolamine figure sur la liste des précurseurs de la production de MO, tout le monde peut l'acheter. Comme le thiodiglycol, soit dit en passant, la principale matière première de la moutarde ordinaire. En parlant de triéthanolamine, on peut noter que par sa toxicité elle est bien sûr très, très loin de la moutarde azotée, cependant, elle ne peut pas non plus être qualifiée d'absolument inoffensive et nécessite une manipulation soigneuse.
En revenant à la moutarde azotée, les études ont ensuite montré que la présence de deux groupes -CH2CH2Cl dans un atome d'azote est la plus importante, le troisième groupe pouvant être différent. Par conséquent, deux autres moutardes azotées de bis (2-chloroéthyl) éthylamine ont été adoptées
et bis (2-chloroéthyl) méthylamine
Parallèlement aux travaux sur l'étude des chloroéthanolamines en tant que MO, à l'Université de Yale (États-Unis), des recherches étaient menées sur leur utilisation médicale. A cette époque, la radiothérapie n'en était qu'à ses balbutiements, il est clair qu'il n'est pas difficile de faire un parallèle entre l'effet des rayonnements ionisants sur l'organisme et l'effet du gaz moutarde car dans les deux cas, les symptômes sont quelque peu similaires. Cela a probablement incité A. Gilman et L. Goodman à essayer de traiter le cancer avec du gaz moutarde. Les premiers médicaments qu'ils ont utilisés au début des années 40 étaient exactement trois moutardes azotées, probablement le premier médicament était la bis (2-chloroéthyl) méthylamine sous les noms de chlorméthine, mechlorethamine, et plus tard dans l'embikhine de l'URSS. Bien que cette substance trouve toujours une application en médecine, il ne faut pas s'attendre à ce qu'un miracle se produise alors - au départ, les tumeurs sont parties, mais sont ensuite revenues à nouveau, avec une perte de sensibilité à la chlorométhine.
Cependant, ce médicament a trouvé plus tard sa niche dans le traitement de la leucémie. Pas même un résultat complètement positif n'était une percée à cette époque, une publication quelque peu tardive a provoqué une vague de recherches dans le domaine des médicaments antitumoraux chimiothérapeutiques, en particulier des dérivés de la moutarde à l'azote. En conséquence, un grand nombre de médicaments ont été synthétisés avec le même groupe –N (C2H4Cl) 2 ou = N (C2H4Cl) qui ont eu un effet plus significatif sur la tumeur et un effet légèrement moins destructeur sur le corps. Néanmoins, les médicaments conservaient les propriétés dangereuses de la moutarde à l'azote.
Il est intéressant de noter que toutes les moutardes sont cancérigènes - en raison des dommages causés à l'ADN des cellules saines, elles sont vraiment capables de provoquer le cancer. Les moutardes sont incluses dans le 1er groupe de cancérogènes du CIRC, c'est-à-dire un groupe de substances dont l'effet cancérogène sur l'homme a été prouvé. Le tamoxifène, un médicament anti-cancer du sein largement utilisé, figure sur la même liste. Comment se fait-il que les médicaments qui traitent le cancer en eux-mêmes le provoquent? Ce n'est qu'un paradoxe apparent, tout est absolument logique - si une substance provoque la mort des cellules ordinaires, elle entraînera certainement la mort des cellules cancéreuses, d'autant plus qu'elles sont plus «tendres».
Un jour, je suis tombé par hasard sur une vidéo en anglais sous la forme de questions et réponses sur le cancer (ou juste des tumeurs), dont je ne me serais probablement pas souvenu s'il n'y avait pas eu une question comme «Pourquoi ne pas prendre des médicaments contre le cancer par analogie avec des vitamines pour l'éviter ? " Lol Maintenant, le lecteur comprend que l'utilisation de tels médicaments sur une personne en bonne santé va au moins aggraver sa santé, peut provoquer un cancer et une surdose va tout simplement tuer, car elle tue le gaz moutarde.
Eh bien, par souci d'intérêt, j'apporte les formules de médicaments chimiothérapeutiques antitumoraux dans lesquels le lecteur peut facilement trouver la base de la moutarde azotée:
Uramustine, chloroéthylaminouracile, moutarde uracile, dopan
Melphalan "Alkeran", "Sarkolizin"
Chlorambucil
Bendamustine
Mannomustine, Degrandol
Prednimustin
Estramustine
Novembikhin
Pafencil
Lofenal
Cyclophosphamide
Ifosfamide
Mafosfamide
Trophosphamide, Ixoten
Perphosphamide, Pergamide
Hydroxycyclophosphamide
Aldophosphamide
Glufosfamide
Etc.
Pour résumer ce qui a été dit, on peut se demander combien de personnes sont décédées des suites de l'utilisation du gaz moutarde (sur place, des conséquences, lors de la production de gaz moutarde, en cours d'élimination, etc.) et combien d'années supplémentaires, parfois des décennies, ont été obtenues grâce à l'utilisation de la chimiothérapie médicaments à base de moutarde? Personnellement, je suis sûr que le numéro du second a longtemps dépassé le numéro du premier, donc dans ce cas le proverbe «il n'y a pas de doublure argentée» fonctionne. Par exemple, sans l'utilisation d'agents invasifs cutanés pendant la Première Guerre mondiale, l'utilisation de médicaments anticancéreux aurait progressé de plusieurs décennies, peut-être même plus. La même chose s'est produite avec la chimie de l'arsenic - la recherche de nouveaux composés organiques à base d'arsenic a donné un puissant élan aux médicaments chimiothérapeutiques de la syphilis (cependant, la chimie des composés organo-arsenic s'est développée avant la guerre).