Avant-propos de Steve Hill
Beaucoup d'entre vous connaissent probablement déjà le professeur George Church, car il est un membre important de la communauté de recherche impliquée dans le traitement des processus de vieillissement, son objectif est de prévenir ou d'inverser les maladies liées à l'âge, sans parler de toutes sortes d'autres applications du génie génétique. Pour ceux qui ne le connaissent pas, une courte biographie suit.
George Church est professeur à Harvard et au Massachusetts Institute of Technology, co-auteur de plus de 425 articles, 95 publications de brevets et du livre
Regenesis . Il a développé des méthodes pour le premier séquençage du génome en 1994 et a joué un rôle important dans la réduction du
prix de celui-ci, en utilisant le séquençage de nouvelle génération, les nanopores et les codes-barres, l'assemblage d'ADN sur une puce, l'édition, l'enregistrement et le recodage du génome.
Il a initié des projets génomiques en 1984 et 2005 pour créer et interpréter les seules données médicales ouvertes et personnalisées au monde. Il a également participé au lancement de l'
Initiative BRAIN en 2011.
Nous avons pu lui parler et il a eu la gentillesse de répondre à nos questions sur son travail et sa vision des percées que nous pouvons attendre dans le domaine de la recherche sur le vieillissement dans un avenir proche.
Entretien avec George Church
Hill : Bonjour professeur, vous avez récemment été initié au
Toronto Sun , où vous «avez prédit que nous allions mettre un terme au processus de vieillissement. Au cours des cinq prochaines années - sans faute! » Bien que les progrès de la biotechnologie de rajeunissement soient vraiment très rapides, pourriez-vous clarifier, est-ce qu'il faut cinq ans pour les atteindre dans les cellules humaines, les essais cliniques, ou exactement comment?
Church : Pendant cinq ans, les essais cliniques approuvés par la FDA sur les chiens ont été plus que réalisables - les thérapies géniques visant le vieillissement en général, mais très probablement destinées au traitement de maladies spécifiques (et peu après chez l'homme).
Hill : Comment proposez-vous de prendre divers processus de vieillissement sous contrôle médical?
Eglise : Combinaisons de thérapies géniques visant la plupart des mécanismes connus du vieillissement, bien qu'il existe de graves problèmes pour un accouchement efficace.
Hill : Êtes-vous d'accord pour dire que les changements épigénétiques décrits dans
Hallmarks of Aging sont les principales causes du processus de vieillissement, et pouvons-nous utiliser en toute sécurité les facteurs de reprogrammation des cellules OSKM (OCT4, SOX2, KLF4 et MYC) et éventuellement d'autres facteurs pour traitement du vieillissement cellulaire chez l'homme, comme
Belmonte et son groupe l'ont récemment mené chez la souris?
Eglise : Oui. L'épigénétique est très importante, mais ce n'est qu'une partie des caractéristiques du vieillissement - et l'OSKM, à son tour, n'en sera qu'une partie. D'autres exemples sont les facteurs de parabiose hétérochrones. L'efficacité peut dépendre de divers tissus.
Remarque Les cellules peuvent être converties en cellules souches pluripotentes induites (iPS) en utilisant l'expression ectopique de OCT4, SOX2, KLF4 et MYC (OSKM). Cela les ramène à un état antérieur, ils deviennent moins différenciés et sont plus facilement convertis en d'autres types de cellules. L'année dernière, Belmonte et son groupe ont montré qu'en induisant temporairement ces quatre facteurs dans une cellule, vous pouvez réinitialiser son âge sans changer le type de cellule. Cela a permis à des tissus et organes spécifiques de maintenir leur structure et leurs fonctions, de rajeunir les cellules et d'augmenter la durée de vie des souris.Hill : Les souris doivent être conçues pour répondre à la doxycycline afin d'exprimer ces facteurs. Existe-t-il une solution élégante qui n'inclut pas les petites molécules et tous les effets secondaires qui leur sont associés?
Church : Étant donné que les petites molécules et leur relation avec les gènes liés à l'âge peuvent être modifiées, nous pouvons choisir les petites molécules les plus sûres. Par exemple, nous développons des alternatives à la doxycycline à base de sucralose et de dizaines d'autres molécules reconnues sûres (GRAS).
Remarque Cela signifie que les scientifiques peuvent créer leurs propres molécules pour induire l'OSKM sans effets secondaires. Cela ouvre la porte à la reprogrammation des cellules chez les mammifères et à l'abaissement de l'âge cellulaire sans avoir besoin de concevoir génétiquement le corps. En fin de compte, cela peut conduire à la restauration de la fonction jeune des cellules et des tissus chez l'homme dès que la technologie passera par des essais cliniques à l'avenir.Hill : Les dommages à l'ADN seraient la principale raison pour laquelle nous vieillissons. Est-il possible de le restaurer en influençant le TFAM (facteur de transcription A, précurseur mitochondrial) pour augmenter la quantité de NAD (coenzyme dans toutes les cellules vivantes qui favorise la production d'énergie), connue pour faciliter la réparation de l'ADN?
Église : Nous avons travaillé sur TFAM et réussi à augmenter le niveau de NAD. La récupération dépendante de la NAD n'est pas le seul moyen - nous pouvons prévenir les dommages à l'ADN (grâce au contrôle des radicaux libres), prévenir les effets de tels dommages (par exemple, la duplication de gènes suppresseurs de tumeurs), soutenir certains types de réparation (conversion de gènes et connexion terminale non homologue - un moyen, qui rétablit les ruptures de deux brins dans l'ADN) ou induit l'apoptose dans les cellules acquérant des mutations potentiellement oncogènes.
Remarque Le facteur de transcription A, précurseur mitochondrial (TFAM), est une molécule qui régule la fonction mitochondriale et facilite la création d'énergie cellulaire grâce au nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes et joue un rôle dans la réparation de l'ADN.Hill : Le cancer est causé par un génome instable causé par des dommages à l'ADN, et il peut être considéré comme une conséquence de maladies liées à l'âge, pouvons-nous utiliser CRISPR pour le vaincre?
Église : L'édition du génome (TALEN, CRISPR, etc.) et les méthodes transgéniques (CART) sont appliquées avec succès, mais il n'y a aucune preuve de généralité et de rémission à long terme. Les alternatives efficaces sont préventives - vaccins contre certains des 11 agents infectieux cancérigènes (tels que le VPH), séquençage du génome, conseil génétique, chirurgie préventive et prévention des facteurs de risque environnementaux.
Certaines stratégies qui fonctionnent dans la prévention du cancer chez la souris peuvent être utiles dans l'ingénierie germinale ou la prestation plus efficace de la thérapie génique (car les cellules individuelles sont plus importantes dans le cancer que dans toute autre maladie).
Hill : Un
article récent a montré que CRISPR-cas9 provoque de nombreuses mutations indésirables, à votre avis, pouvons-nous résoudre ces problèmes en utilisant CRISPR-cpf1 ou d'autres options mieux adaptées aux cellules de mammifères?
Eglise : Trois groupes, dont le nôtre, ont noté de graves problèmes avec leurs conclusions
ici ,
ici et
ici . De nombreux groupes ont étudié les mutations indésirables depuis le
premier article sur l'utilisation de CRISPR pour éviter un mauvais ciblage. Les mutations indésirables peuvent être inférieures au taux de mutations spontanées, et probablement moins de 0,01% d'entre elles seront préjudiciables.
Hill : En vieillissant, le thymus diminue et perd la capacité de produire des cellules T, ce qui nous rend vulnérables aux infections et aux maladies. Quelle sera votre décision?
Church : Nous développons des méthodes avancées pour produire des cellules et des organes transplantés (par exemple, dans
Juno et
Egenesis ). Dans un premier temps, ils viseront la défaillance organique et le cancer, mais dans le cadre de cela, ils incluent également le développement d'un système immunitaire pour le traitement de la tolérance immunologique, de l'inflammation, du vieillissement et des pathogènes.
Remarque: la tolérance immunologique est l'incapacité d'établir une réponse immunitaire à un antigène. Il peut se présenter sous deux formes:
- Naturel. C'est l'incapacité d'attaquer les propres protéines du corps et d'autres antigènes. Si le système immunitaire répond à votre corps, une maladie auto-immune peut survenir.
- Induit. C'est la tolérance aux antigènes externes. Des exemples de cela sont: la manipulation du système immunitaire pour réduire une réponse immunitaire excessive des allergies, la diminution de la réponse immunitaire aux organes transplantés et aux bactéries bénéfiques dans l'intestin.
Hill : Selon vous, quel est actuellement le meilleur biomarqueur pour le vieillissement chez l'homme?
Church : Il est important d'utiliser toute la gamme des biomarqueurs, des fonctions moléculaires (ADN 5mC, SA-beta-gal, télomères) aux fonctions systémiques (immunitaire, force musculaire, temps de réparation des dommages et tests cognitifs).
Remarque En principe, un large panel de biomarqueurs est préférable, car chacun d'entre eux présente des inconvénients potentiels, et l'utilisation de meilleurs marqueurs aide à construire une image plus cohérente et fiable de ce qui se passe. Nous en avons parlé en détail dans un article précédent .Hill : Pensez-vous que nous pouvons obtenir des connaissances utiles qui s'appliquent aux personnes à partir des séquences de génomes entiers d'espèces à longue durée de vie, comme le requin du Groenland âgé de 400 ans?
Église : Les informations les plus prometteuses proviendront probablement des génomes d'organismes les plus proches des gens ordinaires, tels que le rat-taupe nu, les baleines rhinocéros et les foies humains extra-longs.
Encore plus important est un test d'hypothèse peu coûteux et de haute précision basé sur ces séquences, plus des centaines d'hypothèses d'organismes modèles et de biologie cellulaire (voir la base de données
GenAge ).
Hill : À votre avis, est-il possible de gérer des maladies telles que la forme sénile de la maladie d'Alzheimer avec la thérapie génique? Sinon, quelles autres méthodes semblent les plus prometteuses pour les maladies neurodégénératives?
Eglise : Oui. Le conseil génétique en tant que mesure préventive est probablement plus économique, éthique et humain que les alternatives existantes. De plus, plusieurs thérapies géniques sont en cours de développement et testées (par exemple, NGF, NEU1, NGFR, miR-29b, BACE1-siARN, anticorps anti-amyloïdes, APP-sα). Et de nouveaux peuvent être détectés et testés en utilisant des modèles de neurones AD in vitro, comme dans
Yankner Lab .
Nous remercions le professeur Church d'avoir pris le temps de nous parler et lui souhaitons plein succès dans toutes ses entreprises. Son travail nous inspire ici à LEAF, et quand il dit que le processus de vieillissement sera sous contrôle médical après un certain temps, nous ne pouvons qu'admirer notre avenir.
