William Ludwig était un gardien de prison à la retraite de 64 ans en 2010 et vivait à Bridgeton, dans le New Jersey, lorsqu'il a reçu des prévisions de cancer presque désespérées. Les options de chimiothérapie au Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie ont pris fin et Ludwig a été exclu de presque tous les essais cliniques, car il avait trois types de cancer à la fois: la leucémie, le lymphome et le carcinome épidermoïde (cancer de la peau). Dans une interview ultérieure, les scientifiques Carl June a
décrit l'état de Ludwig comme «presque mort».
Alison Loren, oncologue de Pennsylvanie, a pris soin de Ludwig pendant cinq années douloureuses. Si la chimiothérapie est immédiatement inefficace, alors chaque nouveau cycle donne moins de résultats et, selon elle, il devient plus toxique. Dans le cas de Ludwig, les effets secondaires toxiques ont annulé tout progrès dans la lutte contre les cellules cancéreuses.
La chimiothérapie a supprimé le système immunitaire de Ludwig, car
les lymphocytes B , cellules du système immunitaire, étaient précisément les cellules visées par la chimiothérapie. Ils ont été affectés par un cancer qui s'est propagé de manière incontrôlable dans la moelle osseuse. Une infection par l'ancien virus de la varicelle a éclaté dans son œil droit. Le cancer est devenu mobile ou, comme le disent les médecins, «mobile», atteignant les endroits les plus éloignés de son corps. Loren croyait que le cancer de la peau de Ludwig semblait se propager à travers les métastases de ses os.
À cette époque, Lauren et Ludwig ont suggéré une nouvelle astuce, qui est apparue dans un ensemble de médecins de l'institut. La stratégie était locale, radicale et très dangereuse. «William est une personne merveilleuse et modeste», explique Lauren. - Je ne pense pas qu'il ait compris à quel point c'était révolutionnaire à l'époque. Il tenait cela pour acquis. Il m'a regardé et a haussé les épaules: "Je vais essayer."
En bref, les scientifiques universitaires voulaient utiliser des astuces d'ingénierie pour recréer la précision présente dans les anticorps - des protéines en forme de Y, dont il existe des millions d'options - pour cibler le marqueur du cancer de Ludwig. Les anticorps sont généralement attachés aux antigènes marqueurs moléculaires, notant qu'ils doivent être éliminés avec des cellules de nettoyage. Les cellules B et d'autres cellules avec des antigènes peuvent cibler l'antigène. Ensuite, d'autres cellules du système immunitaire, les
T-helpers , remarquent la structure finale, s'y attachent et émettent un flux furieux de molécules de signalisation, les
cytokines , pour stimuler la réponse immunitaire.
Les tueurs en T organisent également des attaques meurtrières contre des microbes porteurs d'antigènes illicites. Les cellules T elles-mêmes sont capables de délivrer des grèves, mais elles ne sont pas aussi efficaces sans un ciblage précis des anticorps.
Zelig Eshhar, immunologue à l'Institut Weizmann en Israël, a trouvé un moyen de combiner ces approches. En 1989, il avait inventé le "récepteur chimérique de l'antigène des cellules T", CAR-T, les décrivant comme des "corps T". Ils ont été créés à partir de virus mixtes porteurs d'un nouveau gène humain. Les virus ont secrètement pénétré dans les cellules humaines, transférant ce gène. En place, le gène a créé un nouveau récepteur sur les cellules T qui imite la fonction de ciblage des anticorps, les aidant à cibler les cellules cancéreuses. June, Bruce Levine et leurs collègues ont ensuite amélioré les cellules CAR T pour les aider à se développer dans de vrais systèmes biologiques.
Les scientifiques pourraient coder un dispositif de ralliement dans les cellules T de Ludwig, et utiliser un petit nombre d'entre eux comme des mercenaires originaux combattant aux côtés de la garde nationale de son système immunitaire. Ce gène a été développé sur ordinateur puis confondu avec le VIH neutralisé, ajoutant le code génétique obtenu à partir de souris, de vaches et de marmottes. Si «chimère» signifie une nouvelle espèce, un hybride qui n'existait pas dans la nature, alors dans ce cas, c'était une molécule d'ADN chimérique. June a
noté que ce hachage de code ressemblait au travail de Rub Goldberg et était "un vrai zoo".
Loren a décrit Ludwig en détail. Le sang sera prélevé dans sa veine, conduit à travers une machine qui séparera plusieurs de ses cellules T. Ces cellules seront éditées en leur envoyant un virus, qui fera son chemin dans leurs noyaux et y installera un gène synthétique à un endroit aléatoire de son génome. Ce gène conçu code pour une protéine pour la construction d'un récepteur qui permet aux cellules T de reconnaître un marqueur de surface cellulaire spécifique, appelé CD19, dans les cellules B cancéreuses de Ludwig, ce qui leur donnera un système de guidage précis. Avec un ensemble de circonstances réussi, après le retour des cellules éditées dans le système circulatoire, elles se lanceront dans une attaque. Et avec ces cellules, le système immunitaire de Ludwig peut devenir mobile, réactif et suffisamment fort pour vaincre le cancer. Il y avait une chance qu'elle montre une activité fébrile ou que les cellules T éditées ne soient pas aussi puissantes que prévu. L'équipe médicale ne pouvait tout simplement pas être sûre du résultat. Personne n'a jamais essayé ça. À ce moment-là, William Ludwig est devenu le patient numéro un.
Il a été admis à l'hôpital le 31 juillet 2010. Rien d'intéressant ne s'est produit quelques jours après le retour des cellules modifiées dans son système circulatoire. On lui a donné un autre lot. Mais alors, dix jours plus tard, jusqu'à la troisième, dernière injection, le chaos a éclaté. Le corps de Ludwig a commencé à trembler. Son pouls a décollé, sa pression a chuté. Sa fièvre a commencé.
«J'ai été placée en soins intensifs. Je n'aurais pas dû survivre », se souvient Ludwig. Ensuite, les infirmières ne savaient toujours pas cela, mais ses cellules T ont commencé à tuer le cancer. "Une tempête de cytokines", m'a dit Lauren. "Les cellules T éditées" vaccinées "dans son corps, ont rencontré les antigènes cibles et ont été attaquées avec des courants de cytokines." Ces molécules de signalisation sont déclenchées dans le système immunitaire, provoquant de la fièvre et ouvrant les capillaires afin que les cellules immunitaires puissent se précipiter à travers les vaisseaux et atteindre les objectifs. Loren explique: "Maintenant, après les observations de nombreux patients, nous savons qu'une forte réponse immunitaire signifie que la thérapie a fonctionné." La tempête de Ludwig a duré des heures, mais il était beaucoup plus faible que la plupart d'entre nous ressentent une grippe sévère. Dès qu'elle a commencé, la tempête s'est arrêtée.
Presque un mois plus tard, les médecins sont venus mardi au service de Ludwig pour passer un test de moelle osseuse pour examen. "Ce n'est pas très agréable, et je ne suis pas le genre de personne à qui on peut facilement demander de prélever un échantillon de moelle osseuse", m'a expliqué Ludwig. À contrecœur, il a accepté. «Bill ne les aime pas», explique Lauren. Elle a percé sa cuisse avec une aiguille et a prélevé un échantillon de moelle osseuse de 1 à 2 cm de long, qui montre la composition des cellules circulant dans le corps. Une biopsie de moelle osseuse saine montre un équilibre entre les globules rouges, les plaquettes, les cellules immunitaires et un mélange de cellules hématopoïétiques. Un type de cellule, les lymphocytes, prédomine dans un cerveau cancéreux.
Lauren regarda au microscope. «Cela semblait incroyable», dit-elle. Il n'y avait pas de cellules cancéreuses dans la moelle osseuse. Elle a vu des couches de cellules rayées à travers le même microscope il y a un mois. Deux jours plus tard, un autre test a été effectué auprès de Ludwig. Pas de rayures. «Je ne pouvais pas le croire. Cela n'arrive pas en médecine », m'a expliqué Lauren. Elle a regardé dans la chambre la semaine prochaine avec Ludwig. "Vous ne le croirez pas - le personnel a mélangé les échantillons et j'ai dû répéter le test de moelle osseuse", se plaignit Ludwig en grommelant. "Non, pas ça", a déclaré Lauren. - Le premier test a été mauvais, il a été contaminé par du sang. "Nous ne pensions pas que le premier test était correct", a-t-elle déclaré. - Honnêtement, nous ne savons pas quoi dire. William, il n'y a plus de cancer dans ton corps. "
Des mois ont passé. «Nous attendions tous le tour», m'a-t-elle dit. Un an après le traitement, Ludwig lui a demandé: "Alison, pourquoi ne me dis-tu pas que j'ai été guérie?" Lauren lui a expliqué que les définitions du traitement sont basées sur des décennies de recherche, des centaines de patients, des montagnes de données. "William," lui dit-elle, "tu es le seul."
Une petite escouade de cellules mercenaires a vaincu le cancer. Mais cette population de cellules pourrait ne pas survivre. J'ai demandé à Ludwig ce qui se passerait quand un petit groupe de cellules, des gardes synthétiques, mourraient, et seules les forces de la garde nationale restaient pour défendre le corps. Sera-ce un système de défense suffisamment solide? Ou le cancer peut-il réapparaître? "C'était la première question que tout le monde posait", a-t-il dit. "Personne ne sait."
June pense que ses cellules T créées artificiellement ont éliminé un kilogramme de cellules cancéreuses de Ludwig en moins d'un mois. "Les médicaments ne peuvent pas faire ça", a déclaré June à un journaliste. Bientôt, le patient numéro deux est apparu, puis le patient numéro trois. Les médecins ont observé la destruction de 2 à 4 kilogrammes de cancer sur plusieurs jours chez trois patients différents. Depuis plusieurs années, des centaines de patients ont vu leur corps se débarrasser du cancer. Le groupe de juin de l'Université de Pennsylvanie et ses collègues de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie ont rapporté des succès incroyables dans l'utilisation de CAR-T pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë et du cancer infantile. Emily Whitehead, 7 ans, de Philadelphie, et Avery Walker, 10 ans, de Redmond, Oregon, sont apparues dans les journaux centraux. «Bonne nouvelle pour un jeune patient atteint de cancer: rémission complète!» - a proclamé le journal The Philadelphia Inquirer. "Le dernier espoir de la jeune fille, les cellules éditées du système immunitaire, a vaincu la leucémie", a annoncé le New York Times.
Mais tous les patients n'ont pas eu de réponse positive. Personne ne savait pourquoi la thérapie génique provoquait des convulsions et des tremblements aussi graves chez certains patients comme à Ludwig, et chez d'autres - une légère fièvre. Whitehead a suivi la même procédure pour traiter la leucémie infantile, et son corps a tellement réagi qu'elle a failli mourir. Mais quelques jours plus tard, la fièvre a disparu, tout comme le cancer. Walker a également été traité. "Nous attendions tous une grosse tempête", a déclaré son père Aaron Walker au Philadelphia Inquirer. Mais elle n'avait qu'une légère fièvre. Malheureusement, Walker et Madison Gorman ont fait une rechute plus tard et ils sont morts.
Les scientifiques qui éditent des cellules T pour lutter contre le cancer sont confrontés à de nombreux obstacles techniques. Les cellules CAR T ont été réglées de façon à ce que leurs récepteurs ressemblent davantage à des marqueurs plus communs dans les cellules cancéreuses, afin de cibler de préférence ces cellules. Dans une étude, des scientifiques de l'Université de Pennsylvanie ont montré qu'ils étaient capables de développer des cellules T très proches de cibles bien exprimées dans les cellules cancéreuses telles que le cancer du sein. Mais bon nombre de ces gènes se trouvent en petites quantités dans les tissus délicats tels que le cœur ou le
thymus . En 2013, June et ses collègues ont signalé un problème important: les cellules T créées via TCR qui se lient aux antigènes cancéreux cachés à l'intérieur de la cellule cancéreuse, conçues pour se connecter au MAGE-A3 dans les cellules cancéreuses, ont commencé à se lier aux produits du gène TTN produisant des
titanes , la plus grande des protéines humaines. Chez certains patients, cela a
provoqué des problèmes cardiaques.
Depuis lors, les chercheurs sont revenus sur la planche à dessin pour travailler sur les
ajustements et les modifications des cellules T, créant des connexions plus faibles avec les cellules cibles.
Un article publié dans le Journal of Clinical Oncology suggère que les médecins ont la possibilité d'utiliser des biomarqueurs pour prédire quels patients pourraient avoir une réaction hostile à l'introduction des cellules CAR T. Mais des incidents avec des cellules T éditées se produisent toujours. En mars, juin a
arrêté les essais cliniques de lymphocytes T conçus pour se connecter au CD19 à la surface des cellules cancéreuses à globules blancs après la mort de 5 des 38 patients dans les essais en raison d'une
mystérieuse réaction inflammatoire dans le cerveau. En mai, Kite Pharma, une entreprise de lutte contre le cancer, a
signalé un décès similaire.
Cependant, Novartis, le géant suisse de la biotechnologie international, est sur le point de commercialiser le traitement. En juillet 2017, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a
recommandé l' approbation des premières cellules CAR T pour la leucémie infantile, dont le prix sera de 300 000 $. Emily Whitehead a été le premier enfant à recevoir ces cellules en 2012, et maintenant elle n'a pas eu de cancer depuis cinq ans. Elle a été soignée quelques mois seulement après le premier patient, William Ludwig.
Je l'ai appelé en 2013, trois ans après le traitement. Il venait de rentrer d'un road trip à New York avec sa femme et ses deux petits-enfants, et était sur le point de partir pour les
Adirondacks . J'ai supposé qu'il allait bien - mais était-ce vraiment le cas? "Bien sûr, je ne suis plus un jeune homme", a-t-il dit, "mais il me semble que je m'accroche normalement à mon âge." Il avait une croissance cutanée atypique, une toux chronique, une infection des sinus, du liquide dans ses poumons, un virus dans l'œil droit et de graves brûlures d'estomac. Mais il n'y avait pas de cancer.
"Parfois, je suis submergé de pensées que je suis le patient numéro un", a déclaré Ludwig. "Je savais que mes jours étaient comptés." Je n'avais rien à perdre. " Sa femme a été avec lui pendant plus de dix ans, alors qu'il luttait contre la maladie - "une personne incroyable", a-t-il déclaré. Moins d'une semaine après la conversation, Ludwig et sa femme ont conduit leurs entraîneurs à Cooperstown avec un autre couple pour regarder les enfants jouer au baseball. C'était un été vert, les fenêtres étaient ouvertes, des couples en T-shirts à manches courtes roulaient le long de la New York State Highway avec une lumière des étoiles propre et lumineuse.
Jim Kozubek est un spécialiste du traitement des données basé à Cambridge, Massachusetts. Il est l'auteur de Modern Prometheus: Editing the Human Genome with Crispr-Cas9 Technology .