Comment vaincre le vieillissement - plan d'action

Le vieillissement est une pathologie génétique ancrée en chacun de nous. Il s'agit du VIH 2.0, l' implacable «involution humaine liée à l'âge». Je suis fermement convaincu que nous devons de toute urgence abandonner tous nos efforts pour trouver les moyens de le guérir, ou du moins de l'arrêter. Ai-je un plan? Voilà! Je vais essayer de l'expliquer ci-dessous et je serai heureux de toute critique ou proposition alternative. Seul le résultat est important pour moi - une extension de la vie humaine d'au moins 50%.

Jusqu'à présent, il n'existe aucun moyen éprouvé d'augmenter l'espérance de vie humaine de plus de 10%. Au cours des dernières décennies, de nombreuses approches différentes ont été proposées, et toutes ne sont unies que par leur inefficacité. À partir de la famine ou de la restriction calorique ( comme l'ont montré des expériences sur des primates ), de la metformine ( sur des diabétiques ), de la rapamycine (sur des souris ou des chiens ) et se terminant par un certain nombre de «géroprotecteurs» tout aussi faibles.

Une extension de 10% ne me convient pas personnellement. Je crois que l'humanité a un besoin urgent de commencer à développer des méthodes pour prolonger la vie d'au moins 50%, sinon nos parents ne survivront tout simplement pas jusqu'à ce que les mécanismes du vieillissement soient complètement démêlés, et la science peut enfin l'arrêter. Par conséquent, ma tâche minimale est de développer une thérapie qui puisse prolonger la vie des primates d'au moins 50%. De plus, une telle thérapie, dont l'effet anti-âge sera rapidement perceptible après son utilisation. Il est visible par tous les biomarqueurs spécifiques à l'âge: par exemple, les horloges épigénétiques ou les paramètres sanguins biochimiques.

Qui est à blâmer?

Quoi que nous fassions, je suis sûr que sans manipulation génétique, nous ne pouvons pas prolonger considérablement notre vie. Parce que ce sont les gènes qui déterminent la durée de vie: ils ont attribué le rat à 4 ans, le chien à 12 ans, et nous sommes environ 80. Et cela ne dépend pas de la programmation ou non du vieillissement, c'est juste un fait empirique.

En même temps, je vois beaucoup de preuves en faveur du fait qu'il est programmé . De plus, je crois que cette caractéristique particulière de la nature du vieillissement est à l'origine du fait que toutes les tentatives pour vaincre ou au moins ralentir le vieillissement au cours des 50 dernières années ont échoué.

Le programme de vieillissement, selon moi, est susceptible d'être surveillé et mis en œuvre par le biais de la régulation épigénétique de l'expression des gènes. On sait que de nombreux organismes ont une « horloge épigénétique » qui est fortement corrélée à la fois à leur âge et à la probabilité de décès. Cependant, la nature sait comment faire reculer ou réinitialiser complètement l'horloge épigénétique. Cela se fait pour chaque nouvel embryon et c'est la raison pour laquelle chaque nouvel animal naît «jeune», bien que toutes ses cellules proviennent de la cellule de la mère - une cellule qui est à son âge (après tout, les ovocytes de la mère se sont formés alors qu'elle était encore dans l'utérus) .

En 2006, les scientifiques japonais Yamanaka et Takahashi ont appris à utiliser ces mécanismes épigénétiques pour mettre à zéro l'âge en utilisant quatre facteurs de transcription sous l'acronyme OSKM. Ces facteurs ramènent toute cellule à son état embryonnaire réel. Heureusement pour nous, ils le font progressivement, et si nous les arrêtons avant de changer le phénotype cellulaire, nous obtiendrons essentiellement une cellule originale rajeunie.

Mais pouvons-nous utiliser les facteurs OSKM in vivo pour rajeunir des organismes entiers? Il s'avère que oui. Cela a été démontré par le groupe Belmonte en 2016 : en utilisant l'induction hebdomadaire OSKM, ils ont réussi à augmenter l'espérance de vie des souris progériques de 33 à 50% (la courbe bleue montre les souris recevant un traitement, les trois autres courbes montrent le groupe témoin):

Ainsi, mon hypothèse est que le vieillissement est un programme génétique qui peut être rejeté en induisant périodiquement tout facteur de transcription génétique (par exemple OSKM). En fait, c'est tout mon plan: traduire cette hypothèse en thérapie sûre, qui nous donnera un rajeunissement significatif et perceptible.

Que faire

Pour rajeunir de manière fiable le corps entier, nous devons faire reculer les marqueurs épigénétiques de la plupart des cellules du corps, sinon de toutes les cellules du tout. Grâce au travail du groupe Belmonte, nous savons que nous pouvons le faire en apportant des facteurs OSKM (ou d'autres facteurs de transcription) dans la cellule. Néanmoins, le processus de restauration est une tâche difficile, sujette au «problème Boucle d'or»: la restauration est trop faible, nous n'obtiendrons pas un effet anti-âge significatif; trop de recul, vous pouvez avoir un cancer, car les cellules perdront leur phénotype et retourneront à la table, état pluripotent.

En effet, c'est la capacité de remettre efficacement les cellules dans un état pluripotent qui a servi de critère de sélection principal pour que Yamanaka choisisse 4 facteurs OSKM parmi les 24 candidats initiaux. Ainsi, bien que les facteurs OSKM aient montré leur efficacité pour le rajeunissement par retour en arrière partiel, et soient une «mésange dans la main», ils sont loin d'être idéaux dans le but d'un rajeunissement sûr. Je pense que cela vaut la peine de continuer à rechercher des facteurs épigénétiques de restauration plus sûrs. Il est peut-être logique de commencer par vérifier les 20 facteurs restants parmi les 24 facteurs Yamanaki d'origine . Il convient également de vérifier d'autres méthodes de reprogrammation développées ces dernières années.

Trouver les meilleurs facteurs ne représente que la moitié de la bataille. L'autre moitié est de savoir comment les livrer en toute sécurité et, idéalement, à moindre coût. Le programme de vieillissement épigénétique est assez têtu malgré les pots-de-vin hebdomadaires, comme l'ont montré les travaux du groupe Belmonte. Par conséquent, afin d'atteindre un rajeunissement significatif chez les personnes, il est très probable que vous devrez activer les facteurs de retrait épigénétique sur une base mensuelle ou même hebdomadaire (qu'il s'agisse de facteurs OSKM ou autres).

Ainsi, le moyen le plus économique pour atteindre cet objectif est d'intégrer une cassette de gène inactive spéciale (contenant des gènes pour les facteurs de retrait) dans presque toutes les cellules du patient, probablement en utilisant des lentivirus ou une autre méthode d'administration intégrative. En outre, une telle cassette devra être périodiquement activée par un agent unique et inerte qui peut être développé séparément et rendra une telle thérapie brevetable. (Aujourd'hui, ces cassettes sont activées, par exemple, la tétracycline ou la doxycycline ). Avec cette approche, le coût de l'induction hebdomadaire des facteurs anti-âge ne sera déterminé que par le coût de l'agent d'induction (vraisemblablement une petite molécule ou un peptide) - c'est-à-dire qu'il sera relativement bon marché.

Dans tous les cas, la façon dont les facteurs de retrait apparaissent à l'intérieur des cellules, bien qu'importante, n'est pas liée au processus de rajeunissement lui-même. Nous devons simplement fournir les facteurs identifiés de la meilleure façon. Ce problème ne nous concerne pas uniquement - toute l'industrie de la thérapie génique cherche des moyens de le résoudre. Aujourd'hui, il existe déjà plusieurs moyens d'y parvenir: des vecteurs viraux ( lentivirus , AAV ), des ARNm qui pénètrent dans les cellules protéiques . Le fameux CRISPR se profile également à l'horizon.

Le plan le plus optimal me semble être une amélioration progressive et itérative de l'approche déjà éprouvée (induction de facteurs OSKM à l'aide de doxycycline; une telle cassette avec des facteurs OSKM peut être délivrée à l'organisme à l'aide d'un support lentiviral disponible sur le marché aujourd'hui) et le développement parallèle d'une thérapie idéale (aussi sûre et efficace que possible) activés par un agent unique, inerte et brevetable).

Ainsi, la recherche peut être divisée en trois projets parallèles:

• développer un schéma posologique optimal en utilisant 4 facteurs sources OSKM
• revenir aux facteurs d'origine du 24e Yamanaki pour trouver des facteurs plus sûrs (ne conduisant pas à une dé-différenciation complète)
• créer le meilleur moyen de livraison de gènes (de préférence brevetable)

Dès que des projets sur l'efficacité et la méthode d'administration délivrent la première thérapie leader avec la prolongation minimale acceptable de la vie prouvée chez la souris (au moins 50%), toutes les études nécessaires peuvent être lancées pour être approuvées par les agences FDA / EMA.

Les règles réglementaires de la thérapie génétique commencent à peine à prendre forme. Par conséquent, il serait souhaitable de tenir une réunion préliminaire pré-IND avec la FDA (ou de demander un «avis scientifique EMA») le plus tôt possible afin d'entendre de première main quelles expériences ces autorités réglementaires exigeront comme preuve de la sécurité du traitement proposé.

Quelques considérations:

• Les études ADME n'ont pas de sens dans le contexte de la thérapie génique, mais elles seront presque certainement nécessaires pour un activateur (une petite molécule, à moins qu'un activateur déjà connu, comme la doxycycline, soit utilisé)
• Des considérations similaires s'appliquent aux études toxicologiques.
• Des études de tératogénicité seront probablement nécessaires à la fois pour une combinaison de cassette de gène et d'activateur, et pour chacune de ces parties séparément
• Presque toutes les études ci-dessus peuvent être réalisées sur des souris, des rats, des chiens
• Si vous le souhaitez, si le budget le permet, il serait intéressant de mener une étude sur les primates. Bien sûr, les études sur l'espérance de vie chez les primates prennent beaucoup de temps, mais les primates adultes / âgés peuvent être utilisés, et des améliorations significatives des biomarqueurs du vieillissement (horloges épigénétiques et / ou amélioration de la fonction cardiaque / pulmonaire / rénale, etc. peuvent être utilisées comme principaux critères d'évaluation de l'étude). ), pas leur espérance de vie.

Quelques mots sur l'économie

Ce que j'ai décrit ci-dessus est un plan très inhabituel. Son objectif principal n'est pas de gagner de l'argent, mais quelque chose de beaucoup plus important: développer la première thérapie anti-âge vraiment efficace.

Cependant, si l'objectif principal est atteint, le rendement financier se chiffrera en milliards, voire en billions de dollars. En effet, la taille du marché des différents compléments alimentaires «anti-âge», procédures cosmétiques ou chirurgicales est de plusieurs milliards de dollars, malgré l'absence quasi-totale de tout effet anti-âge sur tous ces produits. Dès qu'une véritable thérapie anti-âge apparaîtra, la demande sera très forte, ainsi que la volonté des gens de payer une somme substantielle pour cela.

Il est à noter que la thérapie que j'offre, en cas de succès scientifique, pourra générer un premier revenu bien avant l'autorisation de l'utiliser chez l'homme. Le rajeunissement des animaux de compagnie représente un énorme marché potentiel avec des barrières réglementaires considérablement réduites. Et puisque les facteurs Yamanaki fonctionnent dans de nombreuses espèces, la même thérapie (ajustée pour l'homologie des gènes) sera efficace chez les chiens, les chats et les humains.

De plus, avant même qu'une version à part entière de la thérapie pour adultes soit développée (c'est-à-dire avant que le mécanisme optimal pour la livraison de gènes au corps adulte soit créé), la cassette génétique peut être intégrée dans les embryons d'animaux domestiques «concepteurs» dont les propriétaires pourront commencer très tôt à expérimenter l'extension de la vie de leurs animaux de compagnie. Je pense que beaucoup voudront acheter un chien qui vivra potentiellement 40 ans, pas 12.

Théoriquement, la même cassette de gènes peut même être intégrée dans des embryons humains. S'il est prouvé que cette cassette est 100% sûre, les problèmes éthiques liés à son incorporation dans les embryons seront presque identiques aux problèmes éthiques liés à la capacité d'intégrer cette cassette à un adulte. De plus, ces problèmes éthiques sont atténués par le fait que les gènes insérés ne seront pas actifs par défaut jusqu'à ce qu'ils soient activés par un activateur unique.

Résumé

Au cours des dernières décennies, il y a eu plusieurs pics d'activité anti-âge. Chaque poussée a été marquée par l'émergence d'une nouvelle approche: les inhibiteurs de mTOR, les sirtuines, les médiateurs wnt, les activateurs de la télomérase et maintenant - les sénolytiques.

Hélas, toutes ces approches ont déjà montré leur incapacité à assurer une augmentation significative de l'espérance de vie, ou sont vouées à un échec rapide. La prochaine grande vague, à mon avis, est attendue dans le domaine du rajeunissement épigénétique. Et je pense que, contrairement à toutes les précédentes, cette approche scientifique a de grandes chances de succès. Heureusement, je ne suis pas le seul à le penser:

En conclusion, nous pensons que la preuve de concept de reprogrammation in vivo pour la régénération tissulaire et les stratégies pour échapper à la tumorigenèse discutées ici représentent deux conditions préalables initiales qui devraient encourager la poursuite des recherches en vue d'une utilisation clinique. Il est à espérer qu'ils renforceront suffisamment la confiance pour continuer sur la longue route vers la traduction clinique de la reprogrammation cellulaire in vivo transitoire pour la régénération et le rajeunissement des tissus.

Réfléchissons ensemble à la thérapie la plus efficace et la plus sûre qui puisse prolonger radicalement la vie de nous et de nos proches. Si vous connaissez bien la biologie moléculaire ou la génétique appliquée, veuillez commenter le plan ci-dessus. Ou si vous avez des amis qui connaissent bien cela, demandez-leur de commenter. Ne restez pas silencieux, laissez tomber quelques mots à l'appui de cette approche, si elle vous semble réalisable, ou dénoncez-la sinon. Et idéalement, offrez quelque chose de mieux. Vous pouvez en PM, si vous ne souhaitez pas le faire publiquement.

Hélas, comme cela arrive souvent, le salut des noyés est l'œuvre des noyés eux-mêmes. Par conséquent, je crois que vous ne devez pas attendre le temps de la mer. Il est temps de commencer à travailler avec vos mains.

PS: Je vais vous en dire plus sur l'expérience Belmonte ici: