Détails du développement de la thérapie génique pour le vieillissement dans une interview avec Fight Aging!

Comme je l'ai dit et écrit à plusieurs reprises ( 1 , 2 ), le recul épigénétique me semble être l'approche la plus prometteuse, sinon la seule, qui peut prolonger considérablement notre vie. Pourquoi? Parce que l'épigénétique joue un rôle clé dans la mise en œuvre de l'ensemble du programme de développement de l'organisme - de l'embryogenèse à la thanatogenèse. Et bien que nous ne puissions pas arrêter ce processus, nous pouvons au moins essayer de le faire reculer périodiquement. C'est cette approche qui a prolongé la durée de vie des souris progériennes de 33 à 50% dans les expériences du groupe Belmonte.

Je crois tellement à cette approche que j'ai décidé d'organiser un projet pour sa traduction du plan scientifique au plan appliqué. J'ai également déjà décrit ma vision de la façon de mettre en œuvre cela ( 1 , 2 ). Le moyen le plus optimal d'attirer des financements pour un tel projet me semble le crowdfunding. Au cours de l'année écoulée, la blockchain et les crypto-monnaies ont porté les opportunités de crowdfunding à un nouveau niveau, et les projets qui, auparavant, ne pouvaient pas espérer lever le montant nécessaire de fonds, avec l'aide des ICO, ont pu collecter même des montants excédentaires pour leur mise en œuvre.

Oui, le pic des frais de l'ICO est probablement déjà en retard, mais vu comment les projets bruts continuent d'attirer des montants de financement importants, il me semble que nous avons toutes les chances de lever un montant suffisant pour faire avancer notre tâche de manière significative. En détail sur tout cela, nos objectifs et nos stratégies pour les atteindre, j'ai dit au site «Fight Aging!», Qui est très respecté parmi les lutteurs contre le vieillissement. Je cite ici la traduction de cette interview.

Entretien avec Yuri Degin de Youthereum Genetics: une fusion d'ICO et de facteurs Yamanaki

Introduction de Reason, auteur de Fight Aging!

Les offres initiales de pièces (ICO) sont aujourd'hui la principale source de chaleur et de lumière dans le monde de la blockchain. Les gens attirent d'énormes quantités de crypto-monnaie vers des projets dont la crédibilité varie de peu à des startups typiques. À bien des égards, cela ressemble beaucoup aux dernières années de la bulle Internet des années 90 ; il existe de nombreux parallèles. Ces flux de financement peuvent être causés par plusieurs facteurs: les personnes qui souhaitent contourner le contrôle des devises chinoises, les premiers propriétaires de bitcoins et d'éther, la diversification de leurs actifs au sein de l'écosystème de la blockchain et divers grands fonds d'investissement qui ont découvert qu'ils pouvaient rapidement gagner de l'argent en spéculant sur les jetons. Tout cela ajoute du carburant au feu. Comme je l'ai écrit plus tôt cette année, si des entreprises assez douteuses sont capables de lever des dizaines de millions de dollars sur les ICO, pourquoi ne pouvons-nous pas utiliser le même mécanisme pour financer des initiatives beaucoup plus réfléchies et réelles dans le domaine de la recherche sur le rajeunissement? Le défi est de trouver la bonne symbiose d'effets de blockchain et de réseau pour notre monde de recherche et développement.

Certains groupes avancent dans cette tâche. J'ai déjà mentionné l' Open Longevity ICO, dans lequel ils essaient d'attirer des fonds pour organiser des essais cliniques avec des volontaires pour tester le potentiel de divers produits pharmaceutiques pour ralentir le vieillissement, mais aujourd'hui, je veux me concentrer sur Youthereum Genetics , un nouveau projet qui va également utiliser l'ICO comme mécanisme attirer des fonds pour la recherche et le développement. Les créateurs de Youthereum ont l'intention de développer une méthode pour fournir des facteurs pluripotents à l'organisme associés à la création de cellules souches pluripotentes induites afin de stimuler la régénération. Une démonstration de la faisabilité d'une telle approche a été réalisée par l'équipe de recherche et publiée plus tôt cette année; les chercheurs ont montré les effets positifs de cette approche sur la santé des souris progéroïdes , qui sont souvent utilisées dans la recherche primaire sur le vieillissement. C'était un résultat quelque peu inattendu: essayer de ramener les cellules à un état pluripotent dans un organisme vivant ressemble à une voie rapide vers le cancer.

Les prochaines étapes seront d'essayer cette approche sur des souris ordinaires, de déterminer la dose optimale et la méthode d'administration, et de continuer à surveiller attentivement l'absence de cancer. Dans le meilleur des cas, cela peut conduire à une thérapie régénérative similaire à la transplantation de cellules souches , mais cela reste à voir. Comme dans de nombreux domaines de recherche, où des résultats intéressants peuvent ou non se matérialiser, la principale question est de savoir où trouver des financements pour ces travaux. L'équipe Youthereum espère qu'elle réussira avec le crowdfunding sur la blockchain.

Récemment, j'ai eu l'occasion de parler avec Yuri Deyin de Youthereum Genetics et de lui poser quelques questions sur ses objectifs. Comme vous pouvez le voir, il procède de la théorie programmée du vieillissement , que j'ai tendance à considérer comme l'exact opposé de la notion plus courante de vieillissement comme l' accumulation de pannes . Pour simplifier grandement, il s'agit de savoir si l'accumulation de dommages liée à l'âge est une conséquence des changements épigénétiques (programme), ou si divers dommages au fil du temps provoquent des changements épigénétiques (réaction). La conséquence du paradigme du vieillissement programmé est le désir d'intervenir dans les processus qui, du point de vue du paradigme du vieillissement comme accumulation de pannes, ne sont que des conséquences secondaires, et donc leur effet sur eux ne semble pas être efficace. Nous sommes déjà proches du moment où l'un ou l'autre point de vue sera finalement prouvé en démontrant l'efficacité d'approches spécifiques au traitement du vieillissement en tant que maladie.

Cependant, il n'y a rien de noir et blanc, et il est intéressant de voir le développement de domaines où les théoriciens des deux côtés de cet écart se rencontreront au milieu des approches de la thérapie du vieillissement, que les deux parties jugeront potentiellement efficaces, mais pour différentes raisons. Un bon exemple de telles approches est certaines classes de thérapie par cellules souches et les efforts pour obtenir des effets similaires en modifiant les signaux endocriniens ou en reprogrammant les cellules existantes dans le corps. Du point de vue du vieillissement programmé, ce sont des leviers avec lesquels vous pouvez ramener l'expression épigénétique à des niveaux plus jeunes, tandis que du point de vue de l'accumulation de dommages, ils peuvent être de nature compensatoire, comme la thérapie par cellules souches, c'est-à-dire faire le travail pour ce qui est généralement répondu par des processus de régénération internes, auxquels l'accumulation de dommages au fil du temps empêche l'exécution efficace de leur travail.

Interview

Pourquoi Youthereum Genetics, et pourquoi maintenant? Qui êtes-vous et comment est née cette organisation?

Je suis un transhumaniste russo-canadien, un activiste anti-âge, un biologiste théoricien autodidacte et un entrepreneur en biotechnologie. Auparavant, ces domaines de mon activité ne se chevauchaient pas, mais au cours des derniers mois, les stars se sont réunies de manière à m'encourager, enfin, à combiner activisme et expérience professionnelle et à les orienter vers le domaine que je considère le plus important dans ma vie: trouver un remède contre le vieillissement . Ou - si vous réduisez le degré de pathologie - commencez au moins à développer au moins certaines méthodes pour prolonger considérablement la vie des gens, car elles ne le sont pas du tout aujourd'hui. Par «significatif», je veux dire quelque chose qui peut prolonger notre vie d'au moins 30%. Aucune thérapie, à l'exception de la restriction calorique, n'a atteint ce niveau même chez la souris - ni rapamycine (26%), ni metformine (14%), ni télomérase (24%), ni sénolytiques (26%), ni aucune autre " géroprotecteur . " La restriction calorique elle-même, qui détient le record de l'extension non génétique de la vie (jusqu'à 50% chez diverses espèces de rongeurs), sur les primates n'a pas pu démontrer les mêmes résultats impressionnants. Dans deux études sur les macaques, OK n'a donné qu'une augmentation médiane de 10% de l'espérance de vie chez les femmes, et dans certains groupes, OK a même réduit l'espérance de vie.

Je pense que la raison de notre incapacité à réaliser au moins une percée significative dans le ralentissement du vieillissement au cours des 50 dernières années réside dans sa nature programmée. Au cours des dernières années, j'ai vu de nombreuses preuves à l'appui de cette hypothèse , et les plus convaincantes pour moi sont les résultats d'expériences sur la parabiose et la transfusion de plasma jeune . Je pense que le vieillissement est finalement contrôlé par l' hypothalamus , comme tous les autres aspects de l' ontogenèse . Ce concept remonte aux années 1950 et est décrit en détail dans les œuvres de Dilman, Frolkis et Everitt . Des études récentes menées par Dongsheng Cai et ses collègues fournissent des preuves supplémentaires pour l'hypothèse du rôle clé de l'hypothalamus. Au niveau cellulaire, le vieillissement est très probablement surveillé et accompli grâce à la régulation épigénétique de l'expression des gènes . Il y a plusieurs années, il a été noté pour la première fois que l’âge d’une personne était en corrélation avec son profil épigénétique. Il a été démontré plus tard que ces «horloges épigénétiques» sont des prédicteurs efficaces de l'espérance de vie, ce qui confirme le rôle clé de l'épigénétique dans le vieillissement. Il a été constaté que de nombreux organismes ont des horloges épigénétiques qui sont fortement corrélées à la fois à leur âge et à la probabilité de décès.

De plus, la nature peut faire reculer ou même réinitialiser complètement l'horloge épigénétique. Cela se fait pour chaque embryon et, très probablement, c'est la raison pour laquelle chaque nouvel animal naît jeune, malgré le fait qu'il provient d'un ovule du même âge que sa mère (puisque les œufs de la mère se sont formés lorsqu'elle-même était encore dans l'utérus ). Enfin, des expériences de rajeunissement épigénétique, qui ont démontré que le recul de l'épigénétique rajeunit non seulement les cellules individuelles, mais aussi des organismes entiers (et prolonge leur durée de vie), ont confirmé que l'épigénétique n'est pas seulement une conséquence, mais un important moteur du vieillissement. C'est la raison de la création de Youthereum Genetics. Sur la base des travaux récents du groupe Juan Carlos Ispisua Belmonte du Salk Institute, qui ont montré que l'induction périodique des facteurs de transcription OSKM peut prolonger la durée de vie des souris progénériennes de 50% , nous adhérons à l'hypothèse selon laquelle le vieillissement peut être inversé par des ristournes épigénétiques périodiques. Notre stratégie est de traduire cette hypothèse en thérapie sûre qui peut fournir aux gens un rajeunissement significatif et perceptible.

Pourquoi nous et pourquoi maintenant? En un mot, parce que je suis fatigué d’espérer que quelqu'un d'autre le fera et ne verra pas celui-ci apparaître. J'ai donc décidé de constituer une équipe de personnes partageant les mêmes idées, capable de développer la conception et de contrôler l'exécution des expériences nécessaires à toutes les étapes liées à la vérification scientifique de notre hypothèse et à sa traduction ultérieure en thérapie, si la science réussit une telle vérification. La seule chose qui reste à faire maintenant est une véritable bagatelle: attirer le financement nécessaire. Bien sûr, je plaisante. C'est une tâche intimidante, surtout compte tenu des quantités requises et des risques scientifiques. Mais je suis prêt à essayer, malgré le risque élevé d'échec.

Comment comprenez-vous ce qui se passe «sous le capot» chez les animaux qui ont reçu des facteurs de pluripotence? Pourquoi est-ce bénéfique?

Comme je l'ai mentionné, je suis membre de la secte Witnesses Aging Program. C'est du moins ce que certains opposants au vieillissement programmé nous appellent. Je crois que la plupart, sinon toutes les formes de diverses lésions intracellulaires et intracellulaires, dont nous observons l'accumulation avec l'âge, s'accumulent du fait que notre corps réduit progressivement l'efficacité de divers mécanismes de récupération des dommages. Nos cellules effectuent cette diminution grâce à la régulation épigénétique de divers gènes après avoir reçu des signaux endocriniens qui proviennent de l'hypothalamus en fonction des rythmes circadiens et de certaines horloges internes. Nous savons qu'une telle montre existe, ne serait-ce que parce que nous voyons avec quelle précision les différents processus de développement et d'activité vitale sont synchronisés - de l' embryogenèse à la puberté et aux cycles menstruels.
Par conséquent, je suis convaincu que notre corps a une capacité suffisante de régénération afin de fonctionner au niveau de 25 ans pendant des centaines, voire des milliers d'années, et peut-être même plus. Si la lignée germinale peut le faire pendant des milliards d'années, créant périodiquement un nouvel organisme à partir de zéro, il me semble logique que même une petite partie de ces fantastiques capacités de musculation devrait être suffisante pour maintenir l'activité vitale de notre corps pendant une période beaucoup plus longue que celle que nous voyons aujourd'hui. Par conséquent, si nous trouvons un moyen de tromper nos cellules et de leur faire croire que nous avons 25 ans, alors elles fonctionneront (et se régénéreront) au niveau d'un organisme de 25 ans, quel que soit notre âge chronologique. Pour ce faire, ils devront disposer de profils d'expression génique (profils épigénétiques) caractéristiques des jeunes de 25 ans. Après tout, nous savons d'après les travaux de Hannum et Horvat que les profils épigénétiques des 25 ans sont complètement différents des profils des 45 et 65 ans.

Par conséquent, lorsque nous activons les facteurs OSKM dans les cellules, je pense qu'un retrait épigénétique s'y produit, entraînant une augmentation de divers mécanismes de récupération. En effet, c'est un fait empirique que les cellules souches pluripotentes induites montrent un rajeunissement important, ce qui améliore presque tous les signes connus du vieillissement : les télomères sont allongés, les défauts laminaires sont réparés , la fonction mitochondriale est restaurée , etc. Vittorio Sebastiano et Tapash Jay Sarkar de Stanford écrivent en détail à ce sujet dans leur remarquable article .

Cependant, il n'est pas nécessaire de croire au vieillissement programmé pour voir le potentiel du rajeunissement épigénétique dans le but de prolonger la vie. Par exemple, Aubrey de Gray , qui est l'un de nos conseillers, estime également que le recul épigénétique a un potentiel thérapeutique, bien qu'Aubrey soit un adversaire convaincu de l'hypothèse du vieillissement programmé. Selon lui, la capacité de rajeunir un organisme vieillissant en réactivant les voies de régulation associées aux premiers stades de la vie ne contredit en rien l'idée que le vieillissement n'est pas programmé et résulte de l'imperfection de «l'appareil anti-âge» de nos organismes, et non de la présence d'un mécanisme actif de vieillissement . Je serai heureux d'être réfuté en ce qui concerne les mécanismes fondamentaux du rajeunissement épigénétique, si seulement il pouvait nous fournir une prolongation de la vie comparable à ce qui a été montré dans les travaux de Belmonte.

Et vice versa, cette approche entraînera-t-elle un niveau de risque de cancer inacceptable? C'est toujours l'une des principales raisons de s'inquiéter de telles manipulations.

Absolument, les tératomes sont probablement le plus grand danger de cette approche. En fait, avant que Belmonte ne montre qu'il existe une certaine zone de Boucle d'or pour induire des facteurs OSKM qui prolonge la vie sans tératomes, le risque de cancer de cette approche était considéré comme prohibitif pour son applicabilité thérapeutique. Apparemment, ce risque n'est pas si élevé. L'astuce consiste à faire reculer les cellules un peu, pas assez pour les faire se différencier , et à le faire si souvent pour empêcher (ou au moins ralentir) l'accumulation de dommages liés à l'âge qui résulte d'une diminution inexorable des mécanismes de réparation avec l'âge.

Comment cela correspond-il à votre compréhension du vieillissement? Qu'attendez-vous de cette approche et d'autres dans les années à venir? Où attendriez-vous les plus grandes victoires?

Cela correspond parfaitement à ma compréhension du vieillissement. La raison pour laquelle j'étais si ravie de connaître les résultats de Belmonte en février, c'est que, avant de les découvrir, j'ai supposé que si jamais nous apprenions à annuler périodiquement les changements épigénétiques, cela pourrait nous donner une bonne idée " hack »(hack), qui peut ralentir considérablement le vieillissement, jusqu'à ce que nous ayons complètement déchiffré ses mécanismes et appris à les arrêter. Ainsi, je pense que le rajeunissement épigénétique est exactement le domaine dans lequel vous pouvez vous attendre le plus grand succès dans un proche avenir. Un autre domaine important que nous prévoyons également d'explorer à Youthereum, bien que dans une voie scientifique distincte, est une tentative de décoder les signaux hypothalamiques qu'il sécrète dans les exosomes . Nous considérons que cette direction est très importante, en particulier à la lumière du dernier article de Dongsheng Cai, dans lequel il a été montré que des souris de 16 mois montraient des signes de rajeunissement après une injection unique d'exosomes isolés à partir de cellules souches cultivées de neurones hypothalamiques.

Parlez-nous de votre vision de la façon de diriger les flux de trésorerie de la sphère de la blockchain vers la mise en œuvre de quelque chose d'utile dans le domaine de l'extension de la vie. Beaucoup d'ICO ressemblent à une tentative maladroite de visser la blockchain sur quelque chose de complètement non logique. Quelle est ta différence?

Nous n'allons pas prétendre que notre projet vise à améliorer l'infrastructure de la blockchain.Pas du tout, nous ne sommes qu'un projet biotechnologique décentralisé qui collecte de l'argent, principalement pour la recherche scientifique. En d'autres termes, nous sommes des utilisateurs de la technologie blockchain, pas ses développeurs. Nous prévoyons d'utiliser la blockchain pour éliminer tout intermédiaire entre nous et ceux qui sont prêts à nous fournir un financement, et aussi pour que les droits de nos promoteurs de projet sur les méthodes de traitement que nous développons ne dépendent pas de l'imprévisibilité des diverses restrictions réglementaires gouvernementales - actuelles ou futures . À notre avis, ce sont les deux principaux avantages de la décentralisation. Ainsi, nous considérons les ICO uniquement comme un mécanisme de financement participatif plus efficace, même si cela provoque un rejet chez certains puristes de la blockchain. Cependant, je ne comprends absolument pas leur snobisme,depuis l'adoption de la technologie blockchain pour des projets réels plutôt que virtuels, cela signifie en fait que le marché reconnaît les avantages de la technologie qu'ils ont créée et élargit considérablement sa base d'utilisateurs potentiels.

En quoi Youthereum Genetics est-il différent d'Open Longevity, qui essaie également de lancer un ICO?

Alors que Mikhail Batin d'Open Longevity et moi sommes d'accord que nous devons impliquer autant de personnes que possible afin de créer une thérapie radicale pour prolonger la vie, nous ne sommes pas d'accord sur les types d'interventions qui peuvent fournir une extension aussi radicale de la vie. Je ne crois pas que toute thérapie existante, y compris les médicaments cliniquement approuvés, puisse prolonger notre vie de plus de 10%, sans parler de 30%. Par conséquent, à mon avis, mener des essais cliniques sur un régime simulant la famine (fièvre aphteuse) ou des statines, pour vérifier s'ils peuvent prolonger considérablement notre vie, est de peu d'utilité. D'un autre côté, à mon avis, le rajeunissement épigénétique a le potentiel de prolonger notre vie de 30% ou même beaucoup plus. C'est pourquoi j'ai décidé d'investir mon temps et mon argent personnels dans cette approche.

Si tout se passe bien et que vous avez beaucoup d'argent et même des résultats positifs sur des animaux utilisant des facteurs pluripotents comme thérapie, alors quoi?

Je vais essayer de répondre à cette question en commençant par notre plan de recherche. Nous avons l'intention de le diviser en 3 domaines de recherche parallèles: (1) développement d'un schéma posologique optimal utilisant les facteurs OSKM; (2) la recherche de facteurs de retrait épigénétiques plus sûrs qui ne conduisent pas à une dédifférenciation complète; (3) la création de meilleurs véhicules de livraison de gènes, de préférence brevetables. Donc, notre hypothèse clé est la suivante: afin de rajeunir de manière fiable le corps entier, nous devons périodiquement faire reculer l'horloge épigénétique de la plupart des cellules du corps, ou même de toutes les cellules en général. Grâce au travail du groupe Belmonte, nous savons que cela est possible en fournissant des facteurs OSKM (ou d'autres facteurs) à la cellule. Cependant, c'est une tâche difficile: si vous reculez trop peu, nous n'obtiendrons pas d'effet significatif, et si trop,nous risquons le cancer, car les cellules perdront leur phénotype et deviendrontpluripotent . Après tout, c'était la capacité de ramener les cellules à un état pluripotent qui était le principal critère de sélection pour Yamanaka pour choisir 4 facteurs OSKM parmi les 24 candidats initiaux. Ainsi, si les facteurs OSKM sont efficaces et représentent un «oiseau dans la main», ils sont loin d'être idéaux pour nos besoins.

Nous voulons trouver de meilleurs facteurs épigénétiques de restauration plus sûrs; nous prévoyons de commencer par passer en revue les 20 facteurs restants des 24 facteurs Yamanaki d'origine, et essayons également d'utiliser le facteur Oct4 seul, car il est prouvé que lui seul est capable de faire reculer l'épigénétique et, en règle générale, est le principal "gardien de la porte épigénétique". Cependant, la recherche de facteurs n'est que la moitié du problème. Les livrer en toute sécurité et, idéalement, à moindre coût est l'autre moitié. Le programme de vieillissement épigénétique est assez têtu même face aux pots-de-vin hebdomadaires, comme en témoigne le travail de Belmonte, par conséquent, pour atteindre un rajeunissement significatif chez les personnes, il est probable qu'il faudra une induction mensuelle ou même hebdomadaire des facteurs de retrait épigénétique (qu'il s'agisse de facteurs OSKM ou autres).Le moyen le plus rentable d'atteindre cet objectif est d'intégrer un inactif spécial par défaut,cassettes de gènes contenant des gènes pour les facteurs de retrait dans presque toutes les cellules du patient. Une telle cassette serait activée par un agent unique et généralement inerte, qui devrait être développé séparément et rendrait cette approche brevetable. Aujourd'hui, de telles cassettes sont activées, par exemple, avec de la tétracycline ou de la doxycycline . Avec cette approche, le coût de l'induction hebdomadaire des facteurs anti-âge ne dépendra que du coût de l'agent d'induction (vraisemblablement une petite molécule ou un peptide ) - c'est-à-dire qu'il sera relativement peu coûteux.

Ainsi, nous considérons le plan de recherche le plus optimal comme une amélioration progressive et itérative de l'approche déjà éprouvée - l'induction des facteurs OSKM par la doxycycline; une telle cassette de facteur OSKM peut être délivrée à l'organisme à l'aide d'un support lentiviral , disponible sur le marché aujourd'hui. Parallèlement, le développement d'une thérapie idéale ira: des facteurs aussi sûrs et efficaces que possible, activés par un agent unique, inerte et brevetable. La brevetabilité est cruciale pour intéresser Big Pharma à l'octroi d'une licence pour cette thérapie après avoir atteint le stade IND.. Si le projet atteint le stade IND avec succès, nous pensons que les grandes sociétés pharmaceutiques seront très intéressées par l'octroi d'une licence pour cette thérapie et le lancement d'essais cliniques - d'abord pour la prévention de l' athérosclérose , de la maladie d'Alzheimer , du diabète ou d'autres maladies liées à l'âge contre lesquelles d'autres médicaments anti-âge sont testés aujourd'hui, car le vieillissement lui-même est toujours non classé comme une maladie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) . En conséquence, notre plan est d'amener la thérapie au stade IND, puis de laisser Big Pharma faire ce qu'elle fait le mieux: valider la thérapie cliniquement. Selon nos estimations, il faudra 5-6 ans pour atteindre le stade IND si tout se passe bien.

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