Qu'est-ce que le vieillissement? Nous pouvons le définir comme un processus d'accumulation de dommages moléculaires et cellulaires résultant d'un métabolisme normal. Bien que les chercheurs comprennent encore mal comment les processus métaboliques provoquent l'accumulation de dommages et comment les dommages accumulés provoquent la pathologie, les dommages eux-mêmes - les différences structurelles entre les vieux et les jeunes tissus - sont très bien classés et étudiés. En corrigeant les dommages et en restaurant l'ancien état de jeunesse du corps, intact, nous allons vraiment le rajeunir! Cela semble très prometteur, et il en est ainsi. Et pour certains types de dommages (par exemple, pour les cellules sénescentes), il est démontré que cela fonctionne!
Aujourd'hui, dans notre studio virtuel, quelque part entre le froid et pluvieux de Saint-Pétersbourg et le chaud et ensoleillé Mountain View, nous rencontrons une personne célèbre. J'espère que tout le monde connaît Aubrey de Gray, l'homme qui est tombé sur Terre pour changer notre compréhension du vieillissement, le combattre et enfin nous en sauver! Pour ceux d'entre vous qui ne le connaissent pas, voici un bref résumé.
Le Dr
Aubrey de Gray est un gérontologue biomédical qui explore l'idée du vieillissement négligeable chez l'homme et a fondé la
Fondation de recherche SENS . Il a obtenu un baccalauréat en informatique et un doctorat en biologie de l'Université de Cambridge en 1985 et 2000. Le Dr de Gray est rédacteur en chef de
Rejuvenation Research , membre de la Gerontological Society of America et de l'American Association of Aging, et membre des comités de rédaction et de conseil scientifique de nombreux magazines et organisations. En 2011, de Gray a hérité d'environ 16,5 millions de dollars de sa mère. Parmi ceux-ci, il a alloué 13 millions de dollars pour financer SENS.
Je ne poserai pas à Aubrey de Gray toutes ces questions idiotes que les journalistes le gênent habituellement sur son apparence, sa surpopulation, etc. Au lieu de cela, nous parlerons de science et d'ingénierie, qui rajeuniront notre corps, nous permettront d'être en bonne santé et de vivre plus longtemps (je veux dire vraiment beaucoup plus longtemps). Grâce à des percées récentes dans de nombreux domaines, de la bionique et de la physique appliquée à la biologie moléculaire et à la médecine régénérative, cela pourrait (et, j'en suis sûr,) être plus tôt que vous ne le pensez.
L'entretien
Faynerman : Bonjour, Dr. de Gray!
de Gray : Bonjour - merci de m'avoir invité à l'interview.
Faynerman : En 2012, j'ai lu un article de David Sinclair, dans lequel il a écrit comment il a restauré les fonctions des mitochondries dans les vieilles cellules de souris en utilisant NAD +. J'ai senti quelque chose changer. Les cinq dernières années ont été incroyables! Chaque jour, je lis de nouveaux articles et des nouvelles sur le traitement du vieillissement. En trois ans, plusieurs dizaines de nouvelles sociétés de bioingénierie ont été créées, dont le principal objectif est de lutter contre le vieillissement. Des milliards de dollars sont investis dans ce domaine. Je pense que nous nous souviendrons des années 2016-2017 comme les plus importantes. Partagez-vous mon sentiment?
Remarque: La première phase des essais de traitement du vieillissement humain (GDF, Myostatine) aura lieu dans un an ou deux, et George Church parle de rajeunir tout le corps! La première version de CRISPR / Cas9 humain a été créée en 2013 et est maintenant prête à l'emploi. En 2015, eGenesis a commencé à travailler sur les porcs pour la xénotransplantation, et maintenant ils ont annoncé qu'ils avaient créé les bons porcs! En 2016, Juan Carlos Belmonte a reprogrammé des cellules à l'aide de facteurs spéciaux et «traduit» l'horloge biologique chez des souris vivantes. Et ce n'est qu'une petite partie de l'actualité!de Gray : Oui et non. Oui, dans le sens où il y a vraiment de plus en plus de percées scientifiques passionnantes dans le laboratoire, et, bien sûr, je suis très fier que la Fondation SENS soit responsable de certaines d'entre elles. Mais non, dans le sens où nous avons encore un très long chemin à parcourir; nous devons corriger de nombreuses choses différentes pour nous débarrasser du vieillissement, et dans certains d'entre eux, nous en sommes encore à un stade très précoce de la recherche.
Faynerman : George Church a déclaré que son laboratoire était déjà en
train d' inverser le vieillissement chez la souris, et que les essais sur l'homme peuvent prendre seulement quelques années. Il a déclaré: «Nous avons 65 thérapies géniques qui sont testées sur des souris et des animaux plus gros. S'ils se passent bien, nous commencerons les essais sur l'homme. » Church prédit que le renversement du vieillissement deviendra une réalité d'ici 10 ans en raison des nouveaux développements du génie génétique. Cependant, il prévient qu'inverser le vieillissement au niveau moléculaire ne signifie pas nécessairement que tout le reste est rajeuni. Personne ne sait ce que cela signifie pour les gens. En tout cas, tout cela semble très prometteur!
de Gray : George a tout à fait raison, à la fois dans sa ténacité et son optimisme, et dans un avertissement sur le peu que nous en savons encore.
Finaynerman : Vous avez changé l'opinion de la communauté mondiale, mais maintenant vous êtes dans les coulisses. Je lis régulièrement sur les nouvelles percées scientifiques dans l'actualité, mais je vois peu de choses sur votre travail, bien que la recherche au SENS soit plus fondamentale en général! Lorsque je suis allé sur le site Web de SENS, j'ai été ravi de tout ce que vous faites. Très injuste, et comment pouvons-nous aider?
de Gray : Oh, je suis encore très visible - je parle toujours beaucoup en public. Si, dans une certaine mesure, mes contributions sont désormais éclipsées par les percées des autres, tant mieux! J'ai toujours dit que mon objectif était de faire avancer la croisade suffisamment loin pour que je puisse entrer dans une glorieuse obscurité, car les autres font mon travail mieux que moi.
Faynerman : Pour beaucoup de gens, leur apparence est aussi importante que leur santé. Lorsque vous dites que le panneau SENS 1.0 peut rajeunir les personnes de 60 à 30 ans, regardera-t-il extérieurement 30?
de Gray : Certainement, oui. Lorsque nous rajeunissons complètement l'intérieur du corps, l'extérieur est le plus léger!
Faynerman : Peut-on dire que le génie biomédical et la biotechnologie sont entrés dans une phase exponentielle?
de Gray : Je suppose que nous pouvons dire oui. C'est très excitant.
"Mettre fin au vieillissement"
Finerman : Votre célèbre livre,
Ending Aging , est sorti il ​​y a 10 ans. Envisagez-vous une nouvelle version?
de Gray : Je devrais probablement à un moment donné, mais ce n'est pas une priorité, car l'approche générale décrite dans le livre a résisté à l'épreuve du temps: nous avons fait de grands progrès et nous n'avons rencontré aucun obstacle imprévu qui nous obligerait à changer de cap en relation avec l'un des dommages.
Remarque: Si vous n'avez pas encore lu Ending Aging ( version russe ), je vous recommande de le faire dès que possible, et pour être plus à l'aise avec les idées que nous discutons ci-dessous, je vous recommande fortement de lire une brève introduction à l'étude SENS . De plus, si vous êtes intéressé par les dernières nouvelles et critiques sur le vieillissement et le rajeunissement, Fight Aging est le meilleur endroit où chercher ! un blog. Enfin, si vous êtes un investisseur ou si vous vous posez une question, je vous recommande de jeter un œil au livre de Jim Mellon « Juvenescence ».Faynerman : Vous recherchez des bactéries qui se nourrissent d'organismes morts pour trouver des enzymes qui détruisent le
glucose-épan . Avez-vous pensé aux insectes? Ils peuvent manger presque n'importe quoi - et beaucoup plus rapidement!
de Gray : Bonne idée, mais nous recherchons d'autres espèces. Les insectes mangent de la nourriture et sécrètent quelque chose qu'ils ne peuvent pas digérer, comme nous. Les bactéries sont beaucoup plus polyvalentes.
Faynerman : De nombreux insectes n'ont pas d'enzymes spécifiques, mais dépendent plutôt de bactéries qui font tout le travail. En tout cas, ils sont un bon endroit pour regarder!
de Gray : Pas vraiment. Les insectes ont des bactéries commensales, tout comme la nôtre. En général, cependant, les bactéries qui vivent librement dans l'environnement sont plus diverses que celles trouvées dans les tripes des animaux.
Finerman : Comment recherchez-vous les bactéries bénéfiques?
de Gray : Nous utilisons une stratégie «
métagénomique » pour identifier les enzymes qui peuvent détruire le glucoseépane: nous prenons des bactéries E. coli standard, désactivons un ou deux de leurs gènes afin qu'ils ne puissent pas synthétiser une substance ou une autre (dans notre cas, généralement l'arginine ou lysine), ils doivent donc la prendre de leur environnement, puis nous ajoutons de l'ADN aléatoire de l'environnement (qui peut provenir de n'importe quelle bactérie, même non cultivée) à la culture d'E. coli. Par chance, un nouvel ADN peut coder une enzyme qui décompose le glucoseépan, et si c'est le cas, les bactéries se développeront même sans arginine ou lysine dans l'environnement si (mais seulement si) nous leur donnons du glucoseépane à la place, et ils le détruisent pour créer de l'arginine et de la lysine .
Faynerman : Dans votre livre, vous avez suggéré l'
interdiction de l'allongement des télomères dans tout le corps (WILT) - couper la télomérase des cellules de tout le corps pour prévenir le cancer et réensemencer les populations de cellules souches sur une base régulière. Y a-t-il des succès? Et ne serait-il pas plus facile d'utiliser une télomérase non intégrale pour étendre les télomères en toute sécurité? Comment les approches sont-elles développées par
Sierra et
BioViva ?
de Gray : Nous avons fait des progrès, oui, par exemple, nous avons
montré que le réensemencement des cellules souches sans télomérase fonctionne pour le sang . Cependant, le problème avec la télomérase non intégrale est qu'elle augmentera les télomères cancéreux, comme les télomères des cellules normales. Je soutiens ces études, notamment parce qu'il peut y avoir des percées dans la lutte contre le cancer par d'autres moyens (en particulier le système immunitaire), et dans ce cas, il serait beaucoup plus sûr de stimuler la télomérase de manière systémique.
Faynerman : Nous avons maintenant un
CRISPR très précis, et la suppression des gènes est plus facile que l'insertion, car vous pouvez cibler la même cellule plusieurs fois. Lorsque nous résolvons le problème de livraison, pouvons-nous appliquer le WILT?
de Gray : Oui, bien sûr.
Finerman : Pourquoi ne pouvons-nous pas éliminer la télomérase localement dans les tissus malades?
de Gray : Nous avons essayé, mais il est très difficile de rendre le retrait sélectif.
Finaynerman : Il y a de plus en plus de preuves que les changements épigénétiques sont très organisés et peuvent être l'une des causes du vieillissement. Ils ont permis à certains chercheurs de soutenir que le vieillissement est un programme. Cependant, peu importe comment ils les voient - comme un programme ou comme un dommage. Mais en rétablissant le profil épigénétique précédent en utilisant des
facteurs de reprogrammation spéciaux, nous pouvons transformer l'ancienne cellule en une cellule jeune, et en abandonnant le profil, nous pouvons transformer une cellule adulte en une tige pluripotente. Des expériences ont montré que la restauration des profils épigénétiques de nombreuses cellules
in vivo rajeunit le corps entier. Qu'en penses-tu? Peut-être devrions-nous considérer les changements épigénétiques comme des dommages dans le modèle SENS?
de Gray : Nous devons être plus précis avec des définitions pour répondre à votre question. Les changements épigénétiques peuvent être divisés en deux classes principales: décalage et bruit. Shift signifie des changements qui se produisent de manière coordonnée entre toutes les cellules d'un type et d'un tissu donnés, tandis que le bruit signifie des changements qui se produisent dans différentes cellules, augmentant la variabilité de ce type de cellule. Les changements sont causés par une sorte de programme (changements génétiques dans l'environnement de la cellule), donc oui, ils peuvent être modifiés en restaurant l'environnement et en démarrant le programme dans la direction opposée. Le bruit, en revanche, n'est pas réversible. Et depuis plusieurs années, nous travaillons pour déterminer si cela compte dans la vie d'aujourd'hui. Nous n'avons pas de réponse définitive, mais il semble que non, le bruit épigénétique s'accumule trop lentement pour faire la différence, sauf peut-être dans le cancer (que nous décidons bien sûr autrement).
Faynerman : Faut-il utiliser des facteurs de reprogrammation pour inverser le programme épigénétique?
de Gray : Probablement pas. Il peut y avoir des avantages pour eux comme moyen de restaurer le nombre de certains types de cellules souches, mais nous pouvons toujours le faire différemment (en particulier la transplantation directe de cellules souches), donc je ne pense pas que nous différencierons jamais les cellules
in vivo .
Faynerman : Une chose me tient éveillé la nuit: la peur que les dommages accidentels à l'ADN nucléaire et aux mutations puissent jouer un grand rôle dans le vieillissement. Il y a dix ans, vous avez suggéré que la plupart des cellules qui ont des mutations d'ADN critiques a) subissent une apoptose, b) deviennent sénescentes ou c) cancéreuses. Mais si les mutations ne sont pas critiques, les cellules vivront, les accumuleront - une mauvaise protéine ici, une autre là - et elles conduiront finalement à un dysfonctionnement de l'organe.
de Gray : Ne t'inquiète pas. Ils ne s'accumulent pas assez rapidement pour nous nuire, car ils sont empêchés par le même mécanisme qui empêche le cancer au cours de la vie normale, et le cancer peut nous tuer, car une seule cellule fait la mauvaise chose. Les mutations non critiques devront capturer un grand nombre de cellules afin d'affecter la fonction tissulaire.
Faynerman : S'il est démontré que les dommages et les mutations de l'ADN nucléaire jouent un rôle dans le vieillissement, vous reste-t-il quelque chose? Je suis sûr que vous y avez déjà pensé. Comment pouvons-nous résoudre le problème? Peut-être la thérapie cellulaire globale (par exemple, le métabolisme cellulaire induit dans le corps)?
de gray : C'est vrai. Mais ils ne jouent aucun rĂ´le.
Remarque: le métabolisme cellulaire induit dans le corps - le roulement cellulaire induit dans tout le corps (WICT) - remplaçant l'ensemble des cellules endogènes du patient par des cellules exogènes (le même nombre et le même type que les cellules endogènes qu'elles remplacent), obtenues à partir de cellules souches pluripotentes humaines et dirigées différenciés in vitro avant leur introduction. L'idée de WICT a été proposée pour la première fois en 2016 et améliorée en 2017 .
Le but de WICT est d'éliminer les débris cellulaires et intracellulaires accumulés présents dans les cellules endogènes du patient, y compris la réduction des télomères, les dommages à l'ADN et aux mutations nucléaires, les dommages à l'ADN mitochondrial et aux mutations, le vieillissement réplicatif, les changements fonctionnels nocifs liés à l'âge dans l'expression des gènes et les cellules et intracellulaires accumulés agrégation.Finerman : Que pensez-vous de WICT? Lorsqu'elles sont associées à WILT, elles ressemblent à une solution tout-en-un lors de leur mise en œuvre.
de Gray : L'idée générale d'accélérer le changement cellulaire est certainement bonne. C'est un peu comme l'idée de remplacer des organes entiers: si vous remplacez la structure entière, vous n'avez pas besoin de réparer les dommages que cette structure contient. Cependant, comme le remplacement d'organe, il présente des inconvénients potentiels, car l'évolution nous a donné un certain taux de changement de cellules individuelles et la fonction de chacun de nos types de cellules est optimisée pour cela. Cela peut donc être délicat, avec de nombreux avantages et inconvénients.
Finaynerman : Alors que d'autres thérapies anti-âge (à l'exception peut-être d'OncoSENS, peut-être) sont réalisables dans un proche avenir et ne sont pas liées au génie génétique spécial, l'expression allotopique complète est un très long chemin à parcourir. Que pensez-vous, par exemple, du
NMN , qui élève le niveau de
NAD + et restaure la fonction mitochondriale dans la cellule?
de Gray : Cela peut aider un peu à maintenir la santé, mais je pense qu'il est peu probable qu'elle prolonge la vie de plus d'un an ou deux en moyenne (et peut-être même moins). Mais nous travaillons dur pour développer des méthodes plus efficaces de thérapie génique qui peuvent rendre l'expression allotopique pratique plus tôt que les gens ne le pensent.
Faynerman : Oh, pouvez-vous ouvrir le voile?
de Gray : Nous combinons deux technologies qui sont très sûres (dans le sens où elles ont une très faible fréquence de dommages accidentels à l'ADN), mais elles ont des limites mutuelles. L'un d'eux est CRISPR, qui peut effectuer de petits changements en toute sécurité à un emplacement sélectionné dans le génome, mais ne peut pas insérer plus qu'une très petite quantité de nouvel ADN. Un autre est un système très peu utilisé appelé BXB1, qui peut insérer de gros fragments de code, mais uniquement dans un endroit qui n'existe pas dans le génome des mammifères. Notre idée est d'utiliser CRISPR pour placer la «piste d'atterrissage» BXB1 au bon endroit, puis d'utiliser BXB1 pour y insérer nos gènes d'ingénierie sélectionnés. Nous développons notre méthode au Tank Institute dans le
laboratoire de Brian Kennedy .
Finerman : Merci pour votre explication! Cependant, il y a un gros problème avec toutes les thérapies génétiques. Nous devons changer chaque cellule du corps, et maintenant c'est impossible. Nos meilleurs systèmes d'administration, tels que les
virus adéno-associés (AAV), disponibles aujourd'hui, ne sont efficaces que de 10 à 50%. Et l'efficacité de l'insertion de gènes est encore plus faible. Nous devons honnêtement admettre que nous n'avons toujours pas d'outil universel pour introduire de nouveaux gènes dans le corps d'un adulte. Comment résolvez-vous ce problème?
de Gray : Nous pensons que l'approche que j'ai décrite dans ma réponse précédente atteindra une efficacité beaucoup plus élevée, car l'absence d'un effet inapproprié signifie qu'elle peut être utilisée avec un titre beaucoup plus élevé.
Finaynerman : L'approche de base de SENS est de rajeunir notre propre corps, mais il y a aussi la médecine régénérative, qui comprend l'ingénierie des tissus et des organes. N'est-il pas plus facile d'imprimer ou de développer de nouveaux organes au lieu de rajeunir les anciens? Bien sûr, nous ne pouvons pas tout remplacer, mais nous pouvons remplacer certaines parties essentielles: nous pouvons développer un nouveau cœur, du foie, des muscles et, bien sûr, de la peau.
Remarque: L'ingénierie des tissus et des organes est l'un des domaines de la médecine régénérative qui connaît la croissance la plus rapide. Les ingénieurs ont déjà imprimé ou développé presque tous les organes humains dans les bioréacteurs. Maintenant, ils sont principalement utilisés pour tester de nouvelles thérapies et médicaments. Le principal problème pour lequel ils ne peuvent pas être utilisés en transplantation est le problème de la vascularisation. , . , Organovo , .: . , SENS , . , .
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