Comment la saleté peut sauver l'humanité d'une apocalypse infectieuse

Personne n'a encore parcouru Central Park pour des drogues comme le fait Sean Brady [ dans le jargon familier américain, les drogues et les drogues sont désignées par le mot drogues / env. perev. ]. Un jeudi étouffant, il saute dans un taxi jaune, traverse la Cinquième Avenue et se précipite sur un chemin de terre. Nous sommes entourés par le grondement omniprésent d'un hélicoptère, et le sifflement des voitures perce les arbres. Brady, un chimiste rapide qui a plus de 40 ans, avec des cheveux grisonnants courts et des lunettes sans monture, plaisante avec sarcasme et avec dérision sur sa recherche extrêmement utile. Il coupe inlassablement les cercles. Près du lac, nous nous dirigeons le long d'une pente rocheuse vers un endroit isolé. Brady se penche et ramasse une pincée de terre poussiéreuse. "De cette parcelle de sol", dit-il, "suffisamment de matière peut être extraite pour l'analyse de l'ADN." Il tient brièvement le sol dans sa main, puis le jette. Les grains de quartz de verre brillent au soleil.

Brady fabrique des médicaments avec de la boue. Il est sûr que les couches supérieures du sol de notre planète sont des sources incroyables et inépuisables d'antibiotiques non découverts, des armes chimiques que les bactéries utilisent pour se protéger contre d'autres micro-organismes. Non seulement il pense la même chose, mais le problème est que la plupart des bactéries ne peuvent pas être cultivées en laboratoire - et c'est une étape nécessaire dans la culture des antibiotiques.

Brady a trouvé un moyen de contourner cette limitation, ouvrant la voie à toutes ces bactéries inutilisées vivant dans la boue. En clonant l'ADN extrait de la soupe de boue et en introduisant ces séquences de gènes étrangers dans des micro-organismes qui peuvent être cultivés en laboratoire, il a développé une méthode pour découvrir des antibiotiques qui seront bientôt en mesure de traiter les maladies infectieuses et de lutter contre les micro-organismes résistants aux médicaments. Au début de 2016, Brady a ouvert Lodo Therapeutics (lodo en espagnol et en portugais signifie «saleté») pour augmenter la production et finalement aider l'humanité à dépasser les maladies infectieuses qui nous guettent. Certains collègues appellent cette approche «une promenade dans le parc» [ phraséologie «une promenade dans le parc» signifie une solution très facile à un problème / env. perev. ]. En effet, le laboratoire a récemment envoyé deux groupes d'étudiants volontaires pour collecter la saleté dans des sacs à 275 endroits différents à New York.


Sean Brady cherche des moyens de relancer l'industrie des antibiotiques

Nous suivons leurs traces jusqu'au laboratoire, en mettant le pas sur un remède potentiel pour presque toutes les maladies imaginables. "C'est incroyable, non?" - dit Brady, respirant difficilement. «Ici, nous pouvons ... trouver ... tous les médicaments ... du monde. C'est génial. "

Au moment où Brady et moi nous promenons dans Central Park, une femme de 70 ans est amenée à l'hôpital de Reno, pc. Nevada, avec une infection qu'aucun médecin ne peut guérir. Une femme est tombée lors d'un voyage en Inde et du liquide tissulaire s'est accumulé sous la peau de sa cuisse. Elle est retournée aux États-Unis, puis, deux semaines plus tard, elle est décédée. Un rapport des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis indique que le micro-organisme qui l'a tué pourrait survivre face à 26 antibiotiques différents. La défenderesse, Klebsiella pneumoniae , n'est pas le seul micro - organisme résistant aux antibiotiques qui brise la protection de l'humanité - elle appartient à la famille des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes . Les carbapénèmes sont les médicaments de dernier recours, et le Center for Disease Control and Prevention considère les organismes qui ne répondent pas à ces médicaments comme des «cauchemars».

L'un des problèmes de la résistance aux antibiotiques est que pour la plupart des gens, ces informations restent assez abstraites - jusqu'à présent, il y a relativement peu de décès. Peu d'entre nous ont perdu nos proches de cette façon. Une tête de staphylocoque doré résistant à la méthicilline (SARM) tue 20 000 personnes par an aux États-Unis, contre 600 000 victimes de cancer. Par conséquent, il est assez difficile d'imaginer un avenir qui ressemble au passé sans antibiotiques - l'ère des staphylocoques invincibles, des streptocoques , de la tuberculose , de la lèpre , de la pneumonie , du choléra , de la diphtérie , de la scarlatine , de la fièvre , de la dysenterie , de la typhoïde , de la méningite , de la gangrène gazeuse et de la gonorrhée .

Mais c'est précisément vers un tel avenir que nous nous dirigeons. L'utilisation quotidienne d'antibiotiques et leur manipulation irresponsable accélèrent l'émergence d'une résistance à ceux-ci chez l'homme et l'animal. Nous retournons rapidement dans un monde où la mortalité commence dans l'enfance, où les bébés prématurés meurent, où les nouveau-nés deviennent aveugles à cause de la gonorrhée. Les blessures ordinaires entraînent des infections mortelles. Vous pouvez perdre votre membre ou votre vie à cause de la manipulation imprudente d'un couteau pour éplucher des légumes ou d'une chute accidentelle en Inde. Les risques de transplantation d'organes ou d'implants médicaux dépasseront tous les avantages possibles. Faites une visite de routine chez le dentiste et finissez dans un sac à cadavre. Les épidémies virales explosives comme la grippe sont particulièrement mortelles si elles se développent en conjonction avec des infections bactériennes comme les streptocoques. Cette épidémie ne nous menace pas - elle est déjà parmi nous, et elle entraîne la fin de la médecine, telle que nous la connaissions. C'est pourquoi la recherche de Brady, visant à relancer les découvertes d'antibiotiques, est si importante.


Brady a appelé des gens du monde entier pour lui envoyer de la terre et, par conséquent, il a accumulé toute une pièce de sacs zippés avec de la saleté.


Brady décrit parfois son travail comme une sorte de site archéologique: il étudie les vestiges des civilisations microbiennes.

Depuis 1939, lorsque René Jules Dubot , chercheur à l'Université Rockefeller, a enduit de saleté une boîte de Pétri et isolé l'antibiotique gramicidine , la recherche d'antibiotiques était principalement liée aux cultures bactériennes et était limitée par le pourcentage de bactéries et de champignons qui se développaient en laboratoire. Et si la chance de trouver un nouvel antibiotique dans un échantillon de sol aléatoire était autrefois estimée à 1 sur 20 000, cette probabilité est désormais tombée à un sur un milliard. Toutes les options faciles ont déjà été trouvées.

Historiquement, cette recherche est truffée de découvertes aléatoires. Une souche de champignons utilisée pour fabriquer la pénicilline est apparue sur un cantaloup moisi; des quinolones ont été trouvées dans un lot de quinine contaminé; Les microbiologistes ont d'abord isolé la bacitracine , un ingrédient clé de la pommade Neosporin, à partir d'une plaie infectée d'une fille tombée sous un camion. D'autres antibiotiques sont apparus dans des endroits sauvages et reculés du globe: la céphalosporine provenait d'un égout en Sardaigne; l'érythromycine des Philippines; la vancomycine de l'île de Bornéo; la rifampicine de la Côte d'Azur; rapamycine de l'île de Pâques. En convainquant les microbes nécessaires à la croissance dans certaines conditions, nous dénichons une chimie médicale qui combat nos propres ennemis microscopiques. Mais, malgré les avancées technologiques en robotique et en synthèse chimique, les chercheurs ont continué à redécouvrir de nombreux antibiotiques facilement identifiables, c'est pourquoi cette méthode «old school» a reçu le surnom ironique: «broyer et trouver».

Parce que Brady et d'autres se sont tournés vers la métagénomique - l'étude des informations génétiques extraites d'un environnement particulier. La technique est apparue à la fin des années 1980 lorsque les microbiologistes ont commencé à cloner l'ADN directement à partir de l'eau de mer et du sol. L'ADN naturel, extrait et coupé en morceaux, peut être travaillé en laboratoire en insérant des fragments de gènes étrangers dans des bactéries telles que E. coli, créant ce qui est connu comme un «chromosome artificiel». Ces clones contiennent des bibliothèques, un référentiel vivant de tous les génomes de tous les microbes trouvés à certains endroits.

En utilisant un séquençage d' ADN haute performance, les scientifiques ont commencé à rechercher dans ces bibliothèques, et leur recensement a produit une telle biodiversité astronomique qu'ils ont commencé à ajouter de nouvelles branches à l'arbre de vie. Selon certaines estimations, plus d'un billion d'espèces d'organismes microbiens vivent sur Terre. Un seul gramme de sol peut contenir jusqu'à 3000 espèces de bactéries, et chacune d'elles a quatre millions de paires de bases d'ADN enroulées sur un seul chromosome circulaire. Les étapes suivantes ont été dictées par une logique simple: trouver une nouvelle diversité génétique et trouver une nouvelle variété chimique.


Chez Lodo, ​​les chimistes extraient et purifient les molécules organiques, à la recherche de nouvelles structures chimiques, et peut-être la seule molécule parfaite qui peut sauver des millions de vies.

En 1998, Brady a travaillé sur une équipe qui a préparé une stratégie simple pour extraire l'ADN de micro-organismes vivants dans la saleté, ce qui implique de mélanger la saleté avec un détergent, d'insérer des fragments de gènes dans E. coli et de propager des clones dans des boîtes de Pétri pour comprendre ce qu'ils ont fait. Au moment où Brady a créé son propre laboratoire à l'Université Rockefeller en 2006, il avait créé pas mal de nouvelles structures complexes. Certains avaient des propriétés anticancéreuses, d'autres fonctionnaient comme des antibiotiques. Il a étudié l'ADN d'une citerne au Costa Rica remplie de broméliacées et a créé la palmitoylputrescine, un antibiotique qui guérit efficacement les formes résistantes du bacille de foin in vitro. Brady s'est rendu compte qu'il n'avait pas besoin de labourer des écosystèmes intacts et éloignés pour étudier la biodiversité mondiale. Le matériel nécessaire à la création de nouveaux médicaments pourrait être trouvé beaucoup plus près de chez nous.

Pendant tout ce temps, Brady a observé que la résistance aux antibiotiques dépassait la série de découvertes qui ralentissait. Pour l'essentiel, l'industrie pharmaceutique est à blâmer. Il faut en moyenne 10 ans et plusieurs milliards de dollars pour réaliser un nouveau médicament par le biais d'essais cliniques et le tester chez l'homme. Dans le meilleur des cas, l'un des cinq médicaments réussit, de sorte que les rendements financiers ne correspondent pas à l'énorme valeur que les antibiotiques représentent pour la société. Une partie du blâme réside dans la nature et l'utilisation des médicaments: plus nous utilisons d'antibiotiques, moins ils deviennent efficaces; plus nous appliquons de pression sélective, plus il est probable que des souches résistantes apparaissent.

Par conséquent, les antibiotiques, tels que les carbapénèmes , utilisés pour traiter les agents pathogènes les plus mortels, sont stockés en dernier recours au cas où rien d'autre n'aiderait. Les patients mortellement malades prennent des antibiotiques du dernier tour et meurent ou se rétablissent; en aucun cas, ils ne peuvent être qualifiés de clients réguliers, ce qui fait que le profit sur les fonds investis dans le développement est négligeable ou négatif. Et attendre que le marché de ces antibiotiques vitaux atteigne une masse critique et devienne rentable signifie demander une catastrophe. Comme l'explique Richard Ebright, chercheur à l'Université Rutgers, «Malheureusement, d'ici là, 10 millions de personnes mourront au cours des dix prochaines années alors que vous êtes en train de redémarrer le système.» Selon certaines estimations, les antibiotiques n'occupent que 1,5% du développement de nouveaux composés chimiques. Selon l'organisation à but non lucratif Pew Charitable Foundations, moins de la moitié des médicaments actuellement en cours de développement ciblent des agents pathogènes hautement prioritaires, tels que les formes résistantes aux médicaments de staphylocoques et de tuberculose. Et ce sont les maladies les plus mortelles au monde, et elles occupent la première place dans la liste des objectifs de Brady.


Les bactéries se reproduisent dans un bouillon liquide, une couleur ressemblant souvent à une boisson au chocolat, et sentent - le sol frais, comme si c'était juste un trou creusé


Lodo est fondée dans le but de fournir des médicaments vitaux aux patients au cours des 10 à 20 prochaines années.

Il y a trois ans, Brady a appelé de la Fondation Bill et Melinda Gates. Sur la ligne était Trevor Mandel, un ancien directeur d'une société pharmaceutique, servant maintenant sur la fondation en tant que président de la santé mondiale. La fondation veut rechercher des médicaments pour traiter la tuberculose, une maladie qui tue deux millions de personnes par an et dépasse le SIDA en nombre de décès. La tuberculose était autrefois traitée avec un cocktail de trois antibiotiques, dont de la rifampicine , ou «récif». Il a été découvert il y a près de 50 ans et, au fil du temps, les bactéries qui causent la tuberculose ont développé une résistance. Intrigué par l'approche de Brady, similaire à la science-fiction, Mandel lui a demandé s'il pouvait obtenir quelques nouvelles molécules efficaces contre la tuberculose.

Brady se concentre sur la recherche d'analogues, de petits ajustements ou de modifications de la structure chimique des médicaments existants. En cherchant dans les bibliothèques métagénomiques créées par Brady à partir d'échantillons de sol, il a pu voir de quelles différentes manières les récifs sont apparus dans la nature. Il cherchait un modèle familier: des amas de gènes qui ont créé quelque chose de similaire à la molécule de récif d'origine, uniquement avec une liaison chimique dans un endroit légèrement différent, ou dans un atome supplémentaire.

Trouvez ces analogues, et encore une fois, vous pouvez déjouer la baguette de Koch et traiter efficacement la tuberculose. Pendant six mois, Brady a démontré de manière convaincante qu'il est capable de trouver des analogues de récifs, ainsi que des variantes d'antibiotiques tels que la vancomycine et la daptomycine , dont l'efficacité diminue également constamment en raison de l'apparition de résistances bactériennes. Le fonds a organisé une réunion d'affaires entre Brady et Bill Gates, puis, en janvier, après avoir reçu 17 millions de dollars d'investissements du Gates Fund et du Seattle Accelerator Investment Fund, Brady a fondé sa propre entreprise.

Par un clair après-midi de septembre, Brady m'amène au bureau de Lodo au huitième étage de la tour de verre du Alexandria Center for Wildlife Sciences . Nous passons devant une petite pièce avec un réfrigérateur et deux incubateurs de la taille d'un four à pizza qui réchauffe les flacons de bactéries, et il m'emmène dans un laboratoire propre donnant sur l'hôpital de Bellevue. Lodo emploie dix personnes. Onze si vous comptez le robot. La station de travail automatisée PerkinElmer, suffisamment grande pour permettre aux gens d'y monter, accélère le processus de découverte en recherchant les bibliothèques métagénomiques et en pêchant les clones contenant la séquence cible comme avec une patte métallique précise. L'étendue des travaux qui occupaient auparavant les technologues et les candidats scientifiques de six mois à un an peut maintenant être achevée en une semaine. Et cette vitesse porte déjà ses fruits. Le tableau sur le mur montre environ 30 antibiotiques potentiels que la société essaie actuellement de créer et de décrire - et c'est le résultat d'une seule semaine. Brady a récemment trouvé un antibiotique qui guérissait le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) chez la souris.

Brady fait le tour du robot avec ses mains dans ses poches. La machine est coquine, les manipulateurs sont immobiles. Le processus commence avec le sol envoyé par les donateurs et les bénévoles. L'équipe de Brady traite le sol, le réduit en ADN qu'il contient et clone des fragments des gènes d'organismes qui ne peuvent pas être cultivés, les introduisant dans des bactéries, qui sont ensuite stockées dans des tasses rectangulaires de la taille d'une brique - la soi-disant. bibliothèques. Le défi consiste à trouver les gènes cibles, car tous les fragments génétiques sont mélangés - c'est comme si quelqu'un avait laissé des milliers de pièces de puzzle dans une boîte. "Et ici, nous avons un tel mélange énorme", dit Brady, "et nous commençons avec 10 millions de clones et les divisons en ensembles plus petits."


Un gramme de sol peut contenir 3000 espèces de bactéries

L'équipe de bioinformatique Ludo utilise des algorithmes qui prédisent quelles molécules sont susceptibles de provenir de quels fragments de laboratoires, donc le robot finit par restaurer celles où se trouvent les grappes de gènes qui sont nécessaires pour créer des molécules d'antibiotiques. Les coins de la bouche de Brady sont un peu souriants. "Il y a beaucoup plus d'étapes impliquées dans la création de ces choses", dit-il, "mais c'est précisément l'innovation qui se produit ici."

Brady décrit parfois son travail comme un site archéologique: il étudie les restes de civilisations microbiennes, concentré sur l'étude des instructions d'utilisation de leur matériel génétique pour comprendre comment reproduire un certain aspect de leur communauté. "Si vous cherchez des médicaments", dit-il, "vous n'avez pas besoin de savoir ce qui se passe dans le reste de la société - comment ils ont construit des huttes ou des canoës - si nous disons que les antibiotiques sont des armes, nous n'avons besoin que d'informations sur les armes, ces gènes où les antibiotiques sont codés, puis vous devez prendre une autre étape et construire cet antibiotique. "

Pour ce faire, une équipe de biologistes moléculaires de Lodo manipule l'ADN et fait pousser des clones dans des flacons Erlenmeyer chauffés. Les bactéries se reproduisent dans un bouillon liquide, une couleur ressemblant souvent à une boisson au chocolat, et sentent la terre fraîche, comme s'il s'agissait juste d'un trou creusé. Dans la pièce voisine, les chimistes extraient et purifient les molécules organiques, à la recherche de nouvelles structures chimiques et, peut-être, de la seule molécule idéale qui peut sauver des millions de vies.

Récemment, les chercheurs ont tenté de relancer le domaine de la détection de nouveaux antibiotiques de plusieurs manières. Une équipe de la Northeast Boston University a développé une puce plastique spéciale qui leur permet de cultiver une grande variété de bactéries sur le terrain, ce qui a conduit à la découverte de teixobactine dans un pré du Maine.Presque tout le monde s'accorde à dire que les promesses de recherches métagénomiques doivent encore se matérialiser. Selon Jill Banfield, biochimiste à l'Université de Californie à Berkeley, l'utilisation de cette technologie est "sévèrement limitée".

Warp Drive Bio de Cambridge, pc. Le Massachusetts est l'une des rares entreprises à utiliser des technologies similaires. Brady a déjà participé à son conseil consultatif scientifique. Greg Verdin, cofondateur de la société et chimiste de Harvard, est convaincu que le «moteur de recherche du génome» ciblant l'ADN dégagera de nouveaux antibiotiques. «Si vous m'apportez une fleur dans un pot», dit-il, «je vous garantis que je peux y trouver de nouveaux antibiotiques.» Verdin se concentre plus étroitement et étudie les bactéries existantes susceptibles d'être cultivées. Il pense qu'en clonant l'ADN de bactéries non cultivées, Brady introduit des «complications inutiles» dans la tâche déjà difficile.

Plusieurs entreprises de biotechnologie, les premières à tenter d'utiliser la métagénomique pour rechercher de nouveaux médicaments, ont échoué. «Cette grande idée était dans l'air», explique John Clardy, qui a travaillé comme conseiller de Brady, et maintenant à Harvard. "Mais je pense que Sean a été la première personne à apporter l'idée à une application pratique et utilisable." Clardi dit que l'un des problèmes reste une prédiction systématique des gènes qui contiennent des informations sur les molécules d'une action particulière. En d'autres termes, personne ne sait où trouver dans la nature des instructions pour désarmer les organismes infectieux mortels. «C'est un goulot d'étranglement très important», dit-il. «Sean a des idées d'approches, mais elles sont très différentes des tâches qu'il a déjà résolues.»

Brady est assis sur une chaise dans une salle de conférence donnant sur l'East River. Il admet qu'il n'a jamais pensé qu'il réussirait à organiser une entreprise avec un bureau dans un immeuble d'élite à Manhattan. Alexandria Center, le «grand bâtiment de la mode», possède une brasserie et un restaurant avec un chef renommé. Brady croit qu'il travaille pour le bien des gens, et est un gars extrêmement modeste, avec un rêve de pipe d'organiser des convoyeurs qui trouvent de nouveaux médicaments dans tous les pays du monde. Il pense au moment où les souches résistantes aux antibiotiques passeront des hôpitaux aux transports publics - et cela se produit déjà avec la tuberculose. Lodo a été fondée avec la conviction qu'un autre avenir est possible, dans lequel, après 10-20 ans, les patients pourront recevoir de nouveaux médicaments vitaux. Brady a récemment annoncé sa vision lors d'une réunion régulière du personnel:"Nous ne sommes ici que pour sauver la vie des gens."

En septembre, Lodo a envoyé un grand nombre d'e-mails avec le texte "Nous avons besoin de votre saleté". Brady a une salle entière remplie de sacs de presque toutes les couleurs de l'arc-en-ciel, obtenus à la suite de l'appel - gris, rougeâtre, brun foncé. Il y a quelques années, il a engagé un grimpeur spécialement pour l'exploitation minière. Depuis lors, des centaines de bénévoles ont déjà gagné quelques litres de terrain en ziplock. «Nous n'allons pas attirer l'or dans le ruisseau de votre cour», explique Brady. "Nous ne prenons qu'un peu de terre, dont vous n'aurez toujours pas besoin." En d'autres termes, l'espoir immédiat de l'humanité peut se révéler être une pincée de quelque chose qui n'a pas de prix, et en même temps aussi répandu que la saleté.