Les chimistes testent les voies rétrosynthétiques entièrement prédites par les algorithmes d'IA

Pour la première fois, autant que je sache, lorsqu'un programme informatique prédit la synthèse et que vous allez au laboratoire - bam! - et ça marche

- c'est ainsi que Bartosz Grzybowski décrit son programme Chematica.

Contexte

L'idée de la planification assistée par ordinateur des synthèses chimiques est loin d'être nouvelle. Elias J. Cory de l'Université Harvard a développé la première version d'un tel programme (Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis) dans les années 1970, mais il n'a jamais été à la hauteur de ses attentes. Chematica est l'un des nombreux nouveaux logiciels concurrents qui sont apparus au cours des deux dernières années. Bartosz Grzybowski (Institut national des sciences et technologies d'Ulsan, Corée du Sud et Académie polonaise des sciences) a travaillé sur le programme pendant 15 ans avant de le vendre à MilliporeSigma en mai 2017.

En règle générale, les chimistes s'appuient entièrement sur leur expérience et leurs connaissances - l'intuition chimique - pour développer une séquence de réactions qui devrait conduire à une grande molécule de molécules de bloc plus petites. Les chimistes doivent également tenir compte de diverses restrictions, telles que l'incompatibilité des groupes fonctionnels dans certaines conditions de réaction.


Chematica a prédit avec succès la synthèse de huit molécules synthétiquement complexes et, dans certains cas, a pu améliorer les rendements des produits de réaction.

Planifier une rétrosynthèse, selon Grzybowski, c'est comme jouer aux échecs: il y a un certain nombre de mouvements de base. Pendant le jeu, chaque mouvement ouvre une nouvelle branche pour obtenir un résultat différent. Mais en synthèse organique, "le nombre d'étapes de base - les principaux types de réactions - est tout simplement énorme". Après chaque mouvement synthétique, un choix d'une centaine des prochaines étapes possibles se pose. Cela signifie que plus il y a d'étapes de synthèse, plus l'ensemble des étapes possibles est impressionnant.

Mais les chimistes sont biaisés, explique Sarah Trice (Sarah Trice, responsable de la technologie de développement des affaires pour la technologie de cheminformatics chez MilliporeSigma, une entreprise qui a récemment acheté Chematica), c'est-à-dire qu'il y a une tendance à utiliser ce qui a réussi dans le passé. Grzybowski pense que Chematica éliminera les biais. L'algorithme Chematica a été formé à plus de 50 000 règles au cours des 15 dernières années, ainsi qu'aux moyens de trouver des options dans ce vaste espace chimique et de développer les séquences de réaction souhaitées.

Test

Malgré l'attrait du concept, rien ne prouve qu'il fonctionne vraiment. Mais maintenant, Chematica a prouvé sa pertinence dans les tests de laboratoire. L'algorithme a trouvé des voies importantes pour huit molécules: six petits composés biologiquement actifs, un médicament à succès et une molécule de composé naturel.

Les voies précédemment proposées pour la plupart de ces six composés médicamenteux avaient des problèmes avec de faibles rendements en produits, et certains d'entre eux n'étaient pas du tout synthétisés. Chematica a développé des voies avec moins de 10 étapes de synthèse en utilisant uniquement des réactifs conventionnels. Néanmoins, l'équipe a pu obtenir les produits cibles avec des rendements élevés - dans certains cas de 1% à 60% - tout en économisant du temps et de l'argent sur la recherche en laboratoire, par rapport aux tentatives précédentes.

Certaines des partitions rétrospectives du programme étaient inhabituelles - comme la réaction aza-Henry à trois composants dans l'une des voies menant au seul stéréoisomère du lactame articulé à la quinolone. "Il était inhabituel pour les chimistes d'effectuer certaines étapes de la synthèse, car leur instinct leur a dit que cela pourrait ne pas fonctionner ici", rit Tris. Grzybowski dit que "les règles du jeu étaient comme ceci: vous ne pouvez pas changer les partitions rétrosynthétiques et vous devez suivre la méthodologie générale."

Limitations

Étant donné que Chematica ne fournit pas les conditions exactes pour chaque réaction, tout est nécessaire pour passer par les essais et les erreurs lorsqu'il s'agit d'optimiser la synthèse. Cependant, pour le réalisme, le temps et les finances étaient limités à cinq tentatives pour chaque réaction et un maximum de 70 heures pour chaque synthèse complète.

Le médicament à succès contre l'arythmie, le médicament dronédarone, a servi d'exemple d'un autre problème: sa synthèse est protégée par 46 brevets.



Chematica a pu planifier la synthèse du médicament dronédarone contre les antiarythmies, ce qui a évité toutes les options brevetées. Le programme sait également prendre en compte le coût des réactifs de production et choisir des voies de synthèse moins chères.

Richmond Sarpong (Université de Californie, Berkeley) et son équipe de recherche ont également eu l'occasion de tester le nouvel outil. «Nous avons été très impressionnés par les opportunités. L'algorithme est particulièrement efficace pour trouver des solutions à certains fragments structurels. Dans cette partie, je trouve que le programme est plus capable qu'humain. »

Cependant, Sarpong souligne que "comme les gens, le programme essaie de prédire avec la participation de molécules complexes sur le plan architectural où surgissent des subtilités électroniques stéréo." Le groupe de Sarpong travaille actuellement sur l'une des voies synthétiques prédites par Chematica.

Grzhibovsky estime que la prochaine étape sera constituée de composés naturels complexes. Son équipe termine une synthèse en 15 étapes de l'alcaloïde naturel nouvellement isolé. «Je ne me suis jamais considéré comme un chimiste organique très compétent. Il s'agit de la première synthèse complète de ma vie », dit-il. «Je crois que cela peut vraiment aider les personnes qui n'ont pas reçu la formation classique d'un chimiste synthétique», ajoute Tris.

Grzybowski note volontiers que Chematica ne doit pas être considérée comme une menace pour l'expérience des chimistes. Parce que l'algorithme ne peut pas s'enseigner de nouvelles réactions, «nous avons encore besoin de chimistes organiques audacieux prêts à défier des programmes comme Chematica et à trouver des moyens innovants de créer des molécules», reconnaît Mariola Tortosa (chimiste organique spécialisée dans la synthèse de composés naturels à l'université) Madrid, Espagne). «Cependant, le programme peut accélérer considérablement [retrointez]», dit-elle.

John Maxwell, vice-président de la chimie de Tango Therapeutics, estime que cet article ne prouve pas que Chematica prévoit de meilleures synthèses que les chimistes. Il souligne que les chimistes dont les synthèses ont été choisies pour comparaison n'ont pas nécessairement optimisé les synthèses pour le rendement en produit ou la longueur de la chaîne de réaction.

Certains chimistes se demandent comment Chematica et MilliporeSigma vont résoudre les problèmes de propriété intellectuelle. Richmond Sarpong, a déclaré que les chercheurs pourraient hésiter à utiliser Chematica, car il n'est pas clair quel accès la société aura aux molécules que les utilisateurs entrent ou qui détiendra la propriété intellectuelle des voies de synthèse générées par Chematica. Sarah Tris, explique que seul l'utilisateur peut voir les molécules cibles et que MilliporeSigma ne contrôlera pas la propriété intellectuelle des options de synthèse offertes par Chematica.

La société travaille déjà avec des partenaires industriels et universitaires pour tester des logiciels et espère publier une version commerciale plus tard cette année.

L'article original est accessible au public. 10.1016 / j.chempr.2018.02.002

Peu importe, ici vous pouvez lire comment ils planifient la rétrosynthèse.