Les inhibiteurs de CDK2 peuvent aider à prévenir la perte auditive

(DOI: 10.1084 / jem.20172246 )

Grâce à des tests à plusieurs niveaux, les scientifiques ont trouvé des composés efficaces qui peuvent protéger contre la perte auditive causée par le cisplatine, un médicament anticancéreux commun. De plus, des expériences sur des souris et des rats montrent que de nouveaux médicaments peuvent prévenir la perte auditive due au bruit fort.

Dans les années 1970, le cisplatine a changé le traitement du cancer. Actuellement, ce médicament est considéré comme l'un des médicaments les plus importants, selon l'OMS. Cependant, hier et aujourd'hui, le médicament a de graves effets secondaires, notamment une perte auditive, un problème qui touche plus de 60% des patients.

Des chercheurs dirigés par Jian Zuo, St.Jude Research Hospital, ont développé une approche à plusieurs niveaux pour trouver des composés qui protègent contre la perte auditive due à l'utilisation du cisplatine ( J. Exp. Med. 2018, DOI: 10.1084 / jem.20172246 ). Robert Hazlitt, chercheur au doctorat au Zuo Lab, a présenté les nouveaux résultats lors d'une session d'affiches lundi au Département de chimie médicale à l'Assemblée nationale de l'American Chemical Society à la Nouvelle-Orléans.


Kenpaullon, un inhibiteur de CDK2, protège les souris contre la perte auditive causée par le cisplatine et le bruit fort.

Le groupe a testé plus de 4 000 composés pour leur capacité à protéger les cellules cochléaires placées dans des plaques à 96 puits qui ont été traitées avec du cisplatine et a par la suite identifié environ une douzaine de composés candidats prometteurs. La molécule de kenpaullone était parmi les plus efficaces pour protéger contre les dommages causés par les escargots par le cisplatine dans un certain nombre d'espèces modèles, y compris les rats et les souris, mais aussi le poisson zèbre, qui ont un organe qui leur permet de détecter les changements de débit d'eau et agit de la même manière que cellules de l'oreille interne.

Kenpaullon inhibe l'enzyme kinase cycline-dépendante 2 (CDK2), ce qui indique que CDK2 peut être une cible prometteuse pour éviter la perte auditive du cisplatine. Pour confirmer cette hypothèse, le groupe a mené des études sur des souris avec des gènes désactivés nécessaires à la production de CDK2. Il s'est avéré que les souris sans CDK2 sont mieux en mesure d'entendre après une cure de cisplatine. Par rapport aux souris témoins, les sons forts n'ont pas entraîné une telle perte auditive chez les souris déficientes en CDK2 et les souris ayant reçu du kenpaullon. Ce résultat peut affecter un grand nombre de cas que seuls les patients cancéreux, suggère Zuo.

Après avoir confirmé la cible, les chercheurs ont délibérément testé les inhibiteurs de CDK2 contre les cellules traitées au cisplatine et ont trouvé deux nouveaux composés: AT7519 et AZD5438, qui ont montré des propriétés protectrices encore meilleures que le kenpaullon. L'AZD5438, introduit dans l'oreille interne, a montré un effet protecteur total contre la perte auditive chez la souris. Les chercheurs brevetent les résultats et préparent leur publication dans des revues scientifiques.

Lorsque les chercheurs ont identifié CDK2 comme une cible prometteuse pour la protection contre la perte auditive induite par le cisplatine, ils ont trouvé deux composés avec une activité protectrice encore plus forte.

D'autres projets pour le groupe comprennent le développement de médicaments adaptés à l'administration orale. L'injection directe dans l'oreille interne présente plusieurs avantages, tels que l'utilisation de petites doses de médicament. Mais puisque la procédure nécessite l'aide d'un médecin ou d'une infirmière et est un peu douloureuse, un médicament par voie orale sera préféré pour les patients, en particulier les enfants.

"Cette étude offre des perspectives intéressantes pour trouver des molécules qui peuvent empêcher la perte d'audition associée au cisplatine", a déclaré Lisa Cunningham, chercheur principal à l'Institut national pour la surdité et autres troubles de la communication. D'un point de vue clinique, selon elle, la découverte de médicaments moléculaires donnera aux chercheurs un point de départ pour une nouvelle amélioration de leurs propriétés protectrices et n'interfèrera certainement pas avec l'action du cisplatine.

Remarque: en plus du cisplatine, il existe plusieurs médicaments qui provoquent une perte auditive totale ou partielle. Souvent, ils essaient de changer le médicament lui-même, mais, malheureusement, ce n'est pas toujours possible. Par conséquent, il est très intéressant de voir une nouvelle version du contournement des effets secondaires désagréables.