L '«empreinte fonctionnelle» du cerveau peut servir d'identifiant tout au long de la vie

L '«empreinte fonctionnelle» neurologique unique permet aux scientifiques d'étudier les effets sur la structure des connexions cérébrales entre la génétique, l'environnement et le vieillissement

Mikaela Cordoba , chercheuse et directrice de laboratoire à l'Oregon Institute of Health and Science, commence par la démétallisation: supprime les bagues, les montres, supprime les gadgets et autres sources métalliques, vérifie les poches des objets oubliés qui, selon elle, peuvent «voler à l'intérieur». Puis elle entre dans la pièce avec le scanner, lève et abaisse le lit, agite son casque avec des capteurs approximativement en direction de la fenêtre de visualisation et de la caméra iPad, ce qui permet cette visite virtuelle (j'observe ce qui se passe à une distance de milliers de kilomètres au Massachusetts). Sa voix est un peu déformée par le microphone intégré au scanner IRM, qui de mon point de vue légèrement flou ne ressemble pas à un tuyau industriel, mais plutôt à un animal avec une bouche bleue brillante. Je ne peux pas m'empêcher de penser que cette description effrayante peut résonner dans le cœur de ses clients typiques.

Cordoue travaille avec les enfants, apaise leurs peurs, les aide à entrer dans le scanner et à en sortir, les séduit avec un mot aimable, des dessins animés Pixar et des promesses de bonbons afin de minimiser leur agitation. Ces enfants participent à une étude visant à baliser les connexions nerveuses du cerveau.

L'ensemble des connexions physiques entre les régions du cerveau est connu sous le nom de «connexion», et c'est ce qui distingue les gens des autres espèces d'un point de vue cognitif. Mais à part cela, ces connexions nous distinguent les unes des autres. Aujourd'hui, les scientifiques combinent la neuroimagerie et l'apprentissage automatique pour comprendre comment la structure et la fonction du cerveau des individus sont similaires et comment elles diffèrent, et pour apprendre à prédire les changements dans un cerveau particulier au fil du temps sous l'influence de la génétique et de l'environnement.

Le laboratoire où Cordoba travaille, sous la direction du professeur agrégé Damien Fair, est engagé dans une connexion fonctionnelle - une carte des régions du cerveau qui coordonnent certaines tâches et influencent le comportement. Fair a inventé le nom des connexions neuronales distinctives de la personnalité: une empreinte fonctionnelle. Comme les empreintes digitales, chaque personne a ses propres empreintes digitales fonctionnelles et peut servir d'identifiant unique.

"Je peux prendre une empreinte digitale de ma fille de cinq ans et découvrir que l'empreinte digitale lui appartient même lorsqu'elle a 25 ans", a déclaré Fair. Et bien que son doigt puisse grandir, changer d'une manière ou d'une autre avec l'âge et l'expérience, "ses principaux signes n'iront nulle part". De la même manière, les travaux du laboratoire Faire suggèrent que l’essence de la connexion fonctionnelle d’une personne peut être utilisée comme identifiant et que des changements cérébraux normaux au cours de la vie peuvent être prédits en principe.

La définition, le suivi et la modélisation d'une connexion fonctionnelle peuvent révéler comment la structure cérébrale affecte le comportement humain et, dans certains cas, conduire à l'apparition de certaines maladies neuropsychiatriques. Pour ce faire, Fair et l'équipe passent systématiquement en revue les données des analyses, des études et des histoires de cas à la recherche de modèles de connexion.

Caractériser la connexion

Les techniques traditionnelles d'étiquetage de la connectivité fonctionnelle se concentrent sur seulement deux zones du cerveau à la fois, en utilisant l'IRM pour rechercher des corrélations entre les changements d'activité dans ces zones. Les zones du cerveau avec des signaux changeant simultanément reçoivent 1 point. Si le signal augmente dans une section et diminue dans l'autre, c'est -1 point. S'il n'y a pas de relation entre les sites, c'est 0 point.


De gauche à droite: Michaela Cordoba, Oscar Miranda Dominguez et Damien Fair

Cette approche a ses limites. Par exemple, il considère une paire sélectionnée de régions du cerveau indépendamment des autres, bien que chacune d'entre elles dépende probablement de données provenant de régions voisines, et ces données supplémentaires peuvent masquer la véritable relation fonctionnelle de n'importe quelle paire. Pour aller au-delà de ces hypothèses, il était nécessaire d'étudier la communication simultanée de toutes les parties du cerveau, et pas seulement de certains d'entre eux, et de trouver dans leurs connexions des schémas plus larges et plus informatifs que nous n'aurions peut-être pas remarqués autrement.

En 2010, Fair a co-écrit un travail publié dans Science décrivant l'utilisation de l'apprentissage automatique et des examens IRM pour suivre simultanément toutes les paires connectées afin de déterminer l'âge d'un cerveau donné. Et bien que ce ne soit pas la seule équipe qui ait analysé les schémas de plusieurs canaux de communication à la fois, son travail a suscité une discussion active dans la communauté de la recherche, car il a été le premier à utiliser ces schémas pour déterminer l'âge d'un individu.

Quatre ans plus tard, dans un travail où l'expression «empreinte fonctionnelle» a été inventée, l'équipe de Faire a développé sa propre méthode pour baliser une connexion fonctionnelle et prédire l'activité de régions cérébrales individuelles sur la base de signaux provenant non seulement d'une, mais de toutes les autres régions en combinaison les unes avec les autres.

Dans leur modèle linéaire simple, l'activité d'une région du cerveau est égale à la contribution totale de toutes les autres régions, chacune recevant son poids en fonction de la force de la relation entre les deux régions du cerveau considérées. Une empreinte fonctionnelle relative est faite par les contributions relatives à l'interaction de chacune des régions du cerveau. Les chercheurs n'ont eu besoin que de 2,5 minutes par personne pour construire un modèle linéaire basé sur des images IRM de haute qualité.

Selon leurs calculs, environ 30% de la connexion est unique à l'individu. La plupart des sites étudiés gèrent généralement des tâches de niveau supérieur qui nécessitent un traitement cognitif - apprentissage, mémoire et attention - par rapport à des fonctions plus simples comme sensorielles, motrices ou visuelles.

Le fait que ces sites soient si différents entre les gens est logique, explique Fair, car les régions qui contrôlent les fonctions de niveau supérieur, en fait, font de nous ce que nous sommes. En fait, des régions cérébrales telles que les lobes frontaux et pariétaux sont apparues aux derniers stades de l'évolution et ont augmenté avec l'avènement de l'homme moderne.

"Si vous pensez à ce que les gens sont susceptibles d'avoir en commun - cela aura évidemment des fonctions plus simples", a déclaré Fair, "comme la façon dont je bouge mes mains ou la façon dont les informations visuelles sont traitées." Ces zones ne varient pas tellement à travers la population humaine.


Plus proche de la partie bleue du spectre - moins de variations entre différentes personnes, plus proche du rouge - plus de variations

Compte tenu des modèles uniques d'activité de diverses parties du cerveau, le modèle peut déterminer un individu sur la base de nouvelles analyses effectuées deux semaines après la première. Mais qu'est-ce que quelques semaines par rapport à la vie humaine? Fair et l'équipe ont commencé à se demander si une empreinte fonctionnelle d'une personne pouvait exister pendant des années, voire des générations.

Si les chercheurs pouvaient comparer l'empreinte fonctionnelle d'une personne avec les empreintes de ses proches parents, ils seraient en mesure de faire la distinction entre les influences génétiques et environnementales qui forment nos connexions neuronales.

Suivi de l'hérédité neuronale

La première étape pour établir une connexion entre les gènes et l'organisation cérébrale consiste à déterminer quels aspects de la connexion sont communs aux membres d'une même famille. Il existe des nuances - on sait que les structures cérébrales des proches sont similaires en volume, en forme et en intégrité de la matière blanche , mais cela ne signifie pas que la structure des liaisons entre ces structures est la même. Étant donné que certaines maladies mentales sont caractéristiques d'une même famille, le désir de Fair d'identifier des relations héréditaires peut finalement aider à isoler les parties du cerveau et les gènes qui augmentent le risque de certaines maladies.

Comme ils l'ont écrit dans un article publié en juin, le laboratoire a décidé de créer une plate-forme d'apprentissage automatique qui pourrait répondre à la question de savoir si les relations entre les différentes parties du cerveau sont plus similaires chez les proches que chez les personnes aléatoires.

Les chercheurs ont revérifié leur modèle linéaire sur un nouvel ensemble d'images du cerveau, cette fois, y compris des images d'enfants, pour vérifier la stabilité relative du connectome pendant l'adolescence. Et il s'est avéré que le modèle est vraiment assez sensible pour l'identification des individus, malgré les changements dans les connexions neuronales qui se produisent pendant le développement du cerveau sur plusieurs années.

L'étude des effets de la génétique et de l'environnement sur les circuits cérébraux a commencé par un classificateur - un algorithme de tri qui divise les sujets en deux groupes, «apparentés» et «non apparentés», en fonction de leurs empreintes fonctionnelles. Le modèle a été formé sur des enfants de l'Oregon, puis vérifié sur un autre ensemble de données sur les enfants, ainsi que sur un autre échantillon, qui comprenait des adultes du projet du connectome humain .


Une des images des connexions anatomiques entre régions cérébrales obtenue dans le cadre du projet du connectome humain

À propos de la façon dont une personne peut établir des connexions entre des personnes sur la base de signes physiques tels que la couleur des yeux, la couleur des cheveux et la croissance, le classificateur a donc effectué une procédure similaire basée sur les connexions neuronales. Il s'est avéré que les empreintes fonctionnelles sont les plus similaires pour des jumeaux identiques , puis les différences augmentent chez les jumeaux unisexes, puis chez les frères et sœurs ordinaires et, enfin, chez les personnes qui ne sont pas liées par des liens familiaux.

Le professeur agrégé Oscar Miranda-Dominguez , employé du laboratoire Faire et premier auteur de l'étude, a été surpris de pouvoir identifier des parents adultes à l'aide de modèles formés chez l'enfant. Les modèles formés par des adultes ne pouvaient pas faire cela - peut-être parce que les systèmes adultes sont déjà complètement développés et leurs caractéristiques sont moins généralisées que dans un cerveau jeune et en développement. «Des études ultérieures avec l'augmentation des ensembles de données et des tranches d'âge peuvent clarifier les problèmes de croissance», a déclaré Miranda.

La capacité du modèle à reconnaître les petites différences entre les membres de la famille, a-t-il ajouté, s'est avérée tout à fait remarquable, car les chercheurs ont formé le classificateur à rechercher plus schématiquement des «parents» ou des «non-parents» plutôt que de distinguer les degrés de parenté (leur modèle de 2014 a pu reconnaître ces différences implicites , mais les approches de corrélation plus traditionnelles ont échoué).

Bien que leur échantillon de jumeaux ne soit pas suffisamment grand pour comprendre les différences entre les effets de la génétique et de l'environnement, Fair affirme qu '«il ne fait aucun doute» que ce dernier joue un grand rôle dans la formation de l'empreinte fonctionnelle. En plus de l'article, un modèle a été décrit qui pourrait distinguer l'environnement général de la génétique générale, mais sans ensembles de données suffisamment volumineux, l'équipe hésite toujours à tirer des conclusions finales. "La plupart de ce que nous voyons concerne davantage la génétique et moins l'environnement", a déclaré Fair, "mais vous ne pouvez pas dire que l'environnement n'a pas beaucoup d'impact sur la connectivité."

Pour séparer les contributions de l'environnement commun et de la génétique générale, explique Miranda, «vous pouvez, par exemple, trouver les propriétés du cerveau qui distinguent les jumeaux identiques de ceux du même fœtus, parce que les deux espèces ont des environnements partagés jumeaux, mais seulement les contributions génétiques identiques».

Bien que tous les circuits nerveux étudiés par eux démontrent un certain niveau de similitude entre parents, les systèmes d'ordre supérieur étaient les plus hérités. Ce sont les mêmes sites qui ont montré la plus grande différence entre les parents dans une étude menée quatre ans auparavant. Comme l'a souligné Miranda, ces sites régulent le comportement responsable de l'interaction sociale, prédéterminant peut-être les «caractéristiques familiales». À la liste des caractéristiques familiales, immédiatement après l'hypertension artérielle, l'arthrite et la myopie, vous pouvez ajouter «activité cérébrale distribuée».

À la recherche d'un signe d'âge prédit par le cerveau

Alors que Fair et Miranda décrivent la base génétique d'une connectivité fonctionnelle en Oregon, James Cole , chercheur au King's College de Londres, travaille à déchiffrer l'hérédité de l'âge du cerveau à l'aide de la neuroimagerie et de l'apprentissage automatique. L'équipe de Faire détermine l'âge du cerveau en termes de connexions fonctionnelles entre ses zones, et Cole le considère comme un indice d'atrophie - une compression du cerveau au fil du temps. Au fil des ans, les cellules se dessèchent ou meurent, le volume nerveux diminue et le crâne ne change pas et l'espace libéré est rempli de liquide céphalorachidien. Dans un sens, après un certain stade de développement, le cerveau vieillit en se desséchant.

En 2010, lorsque Fair a publié un travail influent dans le domaine des sciences qui a provoqué une vague d'enthousiasme pour l'utilisation des données de l' IRMf pour déterminer l'âge du cerveau, l'un des collègues de Cole a dirigé un projet similaire, dont les résultats ont été publiés dans NeuroImage. Il a utilisé des données anatomiques, car la différence entre les âges perçus et chronologiques du cerveau («âge des lacunes du cerveau») peut être biologiquement informative.

Selon Cole, l'âge a un effet légèrement différent sur chaque personne, chaque cerveau et même chaque type de cellule. L'origine de cette mosaïque du vieillissement est encore inconnue, mais Cole dit que, dans un sens, nous ne savons toujours pas ce qu'est le vieillissement en principe. L'expression des gènes change avec le temps, tout comme le métabolisme, la fonction cellulaire et les changements cellulaires. Cependant, les organes et les cellules peuvent changer indépendamment; il n'y a pas un seul gène ou hormone qui régit l'ensemble du processus de vieillissement.


James Cole

Bien qu'il soit généralement admis que différentes personnes vieillissent à des vitesses différentes, l'idée que différentes facettes d'une même personne peuvent vieillir différemment semble plus controversée. Comme Cole l'a expliqué, il existe de nombreuses méthodes pour mesurer l'âge, mais jusqu'à présent, peu ont été comparées ou combinées. Peut-être qu'en explorant plusieurs tissus humains différents, les scientifiques pourront développer une estimation plus généralisée de l'âge. Le travail de Cole est au début de ce voyage, explorant des images de tissus cérébraux.

La plate-forme théorique de l'approche de Cole est relativement simple: alimenter les données de l'algorithme sur des personnes en bonne santé, afin qu'il apprenne à prédire l'âge du cerveau à l'aide de données anatomiques, puis tester le modèle sur un nouvel échantillon, en soustrayant l'âge chronologique des sujets de l'âge du cerveau. Si leur âge cérébral est supérieur à la chronologie, cela indique l'accumulation de changements liés à l'âge, éventuellement associés à des maladies telles que la maladie d'Alzheimer .

En 2017, Cole a utilisé les régressions du processus gaussien (GPR) pour former l'âge du cerveau de chaque participant. Cela lui a permis de comparer ses estimations de l'âge avec d'autres existantes, par exemple, avec l'étude des parties du génome qui sont activées et désactivées lorsque des groupes méthyle sont ajoutés à différents âges. Des biomarqueurs tels que la méthylation de l'ADN ont déjà été utilisés pour prédire la mortalité, et Cole soupçonne que l'âge du cerveau peut être utilisé pour cela.

En effet, les individus dont le cerveau semblait plus âgé que l'âge chronologique étaient plus à risque en raison d'une mauvaise santé physique et cognitive. Cole a été surpris d'apprendre que l'âge élevé du cerveau obtenu à partir des données de neuroimagerie n'était pas toujours en corrélation avec l'âge élevé de la méthylation. Cependant, si les deux âges s'avéraient élevés chez le sujet, leur risque de mortalité augmentait.

Plus tard cette année-là, Cole et ses collègues ont élargi leur travail en utilisant des réseaux de neurones numériques pour examiner si les estimations de l'âge du cerveau de jumeaux identiques seraient plus proches les unes des autres que celles des prénatals. Les données ont été tirées d'images IRM, y compris des images de la tête entière, avec le nez, les oreilles, la langue, la moelle épinière et, dans certains cas, la graisse autour du cou. Après un prétraitement minimal, ils ont été alimentés par des réseaux de neurones qui, après l'entraînement, ont pu donner une estimation de l'âge du cerveau. Confirmant l'hypothèse de l'influence de la génétique, l'âge du cerveau de jumeaux identiques différait moins de celui de jumeaux monotones.

Bien que ces résultats suggèrent que l'âge du cerveau est très probablement déterminé par la génétique, Cole avertit que les influences environnementales ne doivent pas être rejetées. «Même si vous êtes génétiquement prédisposé à faire vieillir votre cerveau», a-t-il dit, «il est probable que si vous changez l'environnement, cela vous aidera à atténuer complètement les dommages causés par la génétique.»

L'aide des réseaux de neurones pour évaluer l'âge du cerveau a ses inconvénients - du moins pour aujourd'hui. Les réseaux de neurones passent au crible les données de l'IRM et trouvent des différences entre les individus, tandis que les chercheurs ne savent pas encore quelles différences sont pertinentes pour le sujet. Mais un inconvénient commun de l'apprentissage en profondeur est que personne ne sait quelles caractéristiques de l'ensemble de données le réseau neuronal reconnaît.Dans les images IRM brutes, la tête entière est visible, donc Cole admet que nous pouvons peut-être parler de «l'âge de la tête dans son ensemble», et pas seulement de l'âge du cerveau. Il a dit qu'il avait déjà souligné que le nez de la personne changeait au fil du temps, alors comment déterminer que l'algorithme ne suit pas réellement cette fonctionnalité?

Mais Cole est convaincu que dans ce cas, ce n'est pas le cas, car son réseau neuronal fonctionnait aussi bien avec des données brutes que des images dans lesquelles toutes les caractéristiques de la tête ont été supprimées à l'extérieur du cerveau. Il s'attend à ce que de réels avantages de comprendre à quoi le réseau neuronal prête attention puissent être obtenus en comprenant exactement quelles parties du cerveau affectent le plus l'évaluation de son âge.


Tobias Kaufman

Tobias Kaufman, chercheur au Centre norvégien de recherche sur les maladies mentales de l'Université d'Oslo, a suggéré que les technologies d'apprentissage automatique utilisées pour prédire l'âge du cerveau sont de peu de valeur si le modèle est correctement formé et réglé. Les résultats de différents algorithmes coïncident généralement, comme Cole l'a découvert, en comparant les résultats de l'algorithme GPR avec un réseau neuronal.

La différence, selon Kaufman, est que la méthode de formation approfondie de Cole élimine la nécessité d'un traitement préliminaire des données long et long avec l'IRM. La réduction de cette étape accélérera un jour le diagnostic dans les cliniques, mais jusqu'à présent, elle protège les scientifiques de l'influence des préjugés sur les données brutes.

Une augmentation des ensembles de données peut permettre des prédictions plus complexes, par exemple, pour déterminer les tendances liées à la santé mentale. Par conséquent, Kaufman a déclaré que le fait d'avoir des informations complètes dans un ensemble de données, sans conversion ni réduction, peut aider la science. "Je pense que c'est un énorme avantage de la méthode d'apprentissage en profondeur."

Kaufman est l'auteur principal de l'ouvrage, qui fait actuellement l'objet d'une expertise, qui décrit la plus grande étude de l'âge du cerveau à ce jour par des images. Les chercheurs ont utilisé l'apprentissage automatique sur des données IRM structurées pour comprendre quelles zones du cerveau montrent les signes les plus évidents de vieillissement chez les personnes atteintes de maladie mentale. Ils ont ensuite franchi l'étape suivante, en examinant les gènes qui déterminent les schémas du vieillissement cérébral chez les personnes en bonne santé. Ils étaient très intéressés par le fait que de nombreux gènes qui ont influencé l'âge du cerveau étaient également impliqués dans la perturbation généralisée de son travail, ce qui, peut-être, indique la similitude de leurs voies de développement biologique.

Il a déclaré que leur prochain objectif serait d'aller au-delà de l'héritabilité et d'installer certaines voies nerveuses et gènes impliqués dans la détermination de l'anatomie du cerveau et de ses réseaux de signalisation.

Bien que l'approche de Kaufman, comme celle de Cole, se concentre également sur l'anatomie, il a souligné l'importance de mesurer l'âge du cerveau en termes de ses connexions. «Je pense que ces deux approches sont très importantes», a-t-il déclaré. «Nous devons comprendre l'héritabilité et l'architecture génétique de base de la structure et de la fonctionnalité du cerveau.»

Cole ne manque pas d'idées de recherche supplémentaires. Il y a quelque chose d'excitant en cela que pour comprendre notre intelligence, nous devons utiliser l'intelligence artificielle, et cela peut être vu de la façon dont nous découvrons les connexions entre les gènes, le cerveau, le comportement et l'hérédité. À moins, bien sûr, qu'il se trouve que nous étudions l'âge du nez tout ce temps.