La physique, pas la biologie, rend le vieillissement inévitable

Bonjour, Habr! Je vous présente la traduction de l'article La physique rend le vieillissement inévitable, pas la biologie . Publié par Peter Hoffmann .

La physique thermique à l'échelle nanométrique garantit notre extinction, peu importe le nombre de maladies que nous guérissons

L'intérieur de chaque cellule de notre corps est comme une ville surpeuplée remplie de chemins, de véhicules, de bibliothèques, d'usines, de centrales électriques et de chutes à ordures. Les travailleurs de cette ville ont des machines à protéines qui digèrent les aliments, enlèvent les ordures ou réparent l'ADN. Les charges sont déplacées d'un endroit à un autre à l'aide de machines moléculaires se déplaçant sur deux jambes le long de cordes de protéines. Pendant que ces machines font leur travail, les milliers de molécules d'eau environnantes s'y écrasent au hasard des millions de fois par seconde. C'est un phénomène que les physiciens appellent par euphémisme "mouvement thermique", et qui est plus approprié pour appeler un chaos thermique monstrueux.



Il est étonnant de voir comment ces machines moléculaires peuvent bien faire leur travail dans des conditions aussi insupportables. Une partie de la réponse est que les machines à protéines dans les cellules, comme de minuscules rochets , transforment l'énergie du bombardement aléatoire des molécules d'eau en mouvement directionnel, ce qui fait fonctionner les cellules. Mettez le chaos en ordre.

Il y a quatre ans, j'ai publié un livre intitulé The Ratchet of Life, qui explique comment les machines moléculaires créent de l'ordre dans nos cellules. Ma tâche principale était de montrer comment la vie évite de plonger dans le chaos. À ma grande surprise, peu de temps après la publication du livre, des chercheurs étudiant le vieillissement biologique m'ont contacté. Au début, je ne voyais pas le lien entre le sujet du livre et le vieillissement, car je n'en savais rien, sauf que je le savais en observant le vieillissement de mon corps.

Puis, à partir d'une compréhension du rôle important du chaos thermique dans le fonctionnement des machines moléculaires, un aperçu est né et j'ai encouragé les chercheurs du vieillissement à le considérer comme la force motrice du vieillissement. Le mouvement thermique peut être utile à court terme, comme le moteur des machines moléculaires, mais peut-il être nocif à long terme? En effet, en l'absence de consommation d'énergie externe, le mouvement thermique aléatoire a tendance à détruire l'ordre.

Cette tendance est décrite par la deuxième loi de la thermodynamique , qui stipule que tout vieillit et s'effondre: les bâtiments et les routes s'effondrent; les navires et les rails rouillent; les montagnes sont emportées par la mer. Les structures inanimées sont impuissantes face à la force destructrice du mouvement thermique. Mais la vie est différente: les machines à protéines réparent et renouvellent constamment les cellules.

C'est le sens de opposer la vie en tant que forme biologique à la physique, dans la bataille contre la mort. Alors pourquoi les êtres vivants meurent-ils? Le vieillissement est-il le triomphe ultime de la physique sur la biologie? Ou le vieillissement fait-il partie de la biologie elle-même?

Si vous recherchez un document de base pour le niveau actuel de recherche sur le vieillissement, il peut s'agir du «problème de biologie non résolu» de Sir Peter Medawar . Medawar, lauréat du prix Nobel de biologie, ainsi que l'auteur plein d'esprit et parfois venimeux d'essais et de livres. Dans son livre, Medawar a avancé deux explications opposées du vieillissement: d'une part, le «vieillissement congénital» ou le vieillissement en tant que nécessité biologique . De l'autre, la théorie de «l'usure», le vieillissement dû à «l'accumulation des effets du stress constant». Le premier est la biologie, le second la physique. Le vieillissement congénital implique que le vieillissement et la mort sont des produits évolutifs conçus pour laisser la place aux nouvelles générations.

L'idée du vieillissement congénital suggère qu'en nous il y a une horloge majeure qui compte le temps de nos vies. De telles montres sont en effet disponibles. Les plus célèbres sont les télomères - de petits morceaux d'ADN qui raccourcissent chaque fois qu'une cellule se divise. Les résultats de l'étude des télomères sont contradictoires, il n'est pas clair si le raccourcissement des télomères est une cause ou une conséquence du vieillissement. Les télomères ne sont pas réduits d'une valeur constante. Il y a une valeur minimale qui tombe sur chaque division cellulaire et un raccourcissement plus rapide si la cellule a été endommagée de quelque façon que ce soit. De nombreux chercheurs pensent que le raccourcissement des télomères est plus un signe de vieillissement qu'une cause.

La vie oppose la biologie à la physique dans une bataille mortelle

Medawar lui-même a défendu la théorie de «l'usure» - le point de vue de la physique sur le vieillissement. Il a déclaré que, premièrement, il est difficile d'expliquer comment la sélection naturelle peut agir à un âge avancé, lorsque les gens cessent de se reproduire, et que la sélection naturelle est associée au rythme de la reproduction. Deuxièmement, il n'est pas nécessaire de tuer délibérément les personnes âgées afin de réduire leur nombre. Le hasard peut le faire vous-même.

Medawar a fait valoir qu'une horloge biologique pour le vieillissement n'est pas nécessaire. Pour illustrer pourquoi, il a donné un exemple non issu de la biologie: des tubes à essai dans un laboratoire. Supposons que les tubes se cassent occasionnellement au hasard et sont jetés. Pour assurer un approvisionnement constant en tubes, de nouveaux tubes sont achetés chaque semaine. Combien de tubes anciens et nouveaux seront dans quelques mois? Si nous supposons que la probabilité de défaillance accidentelle ne dépend pas de l'âge (une hypothèse raisonnable) et construisons un graphique du nombre de tubes en fonction de l'âge de chaque tube, nous obtenons une courbe exponentielle descendante ressemblant à une lame pour enfants. Mort sans vieillir. Simulation informatique de la courbe de survie pour des tubes cassés au hasard et son approximation exponentielle (en rouge). L'axe vertical est le nombre de tubes dans chaque groupe d'âge, l'axe horizontal est l'âge des tubes en semaines.

Bien que les tubes ne vieillissent pas (les vieux tubes ne se cassent pas plus facilement que les nouveaux), la probabilité constante de rupture réduit considérablement le nombre de vieux tubes. Supposons que les gens, comme les éprouvettes, soient également susceptibles de mourir à tout âge. Ensuite, le nombre de personnes âgées sera également faible. La probabilité fera l'affaire.

Le problème est que les courbes de survie construites pour les populations humaines ne sont pas comme les courbes de survie des tubes de Medawar. Ils sont presque horizontaux au début, avec une petite perte à un jeune âge (sauf pour les nouveau-nés). Puis, à partir d'un certain âge, la courbe commence à décliner fortement. Pour obtenir une telle courbe, une autre hypothèse doit être ajoutée au modèle de tubes Medavar: au fil du temps, les tubes doivent accumuler de minuscules fissures qui augmentent leur probabilité de rupture. En d'autres termes, ils devraient vieillir. Si la probabilité de panne augmente de façon exponentielle, on obtient une courbe décrite par la loi de Gompertz-Meikheim . Cette loi décrit bien la courbe de survie humaine. Comme pour les tubes à essai, la loi inclut une probabilité de défaillance constante et exponentielle. Pour les personnes, une croissance exponentielle est observée lorsque la probabilité de décès commence à doubler tous les sept ans, après avoir atteint 30 ans.

Quelle est la raison de cette croissance exponentielle? Le mouvement thermique n'est pas la seule source de dommages dans nos cellules. Certains processus réguliers, en particulier le métabolisme dans nos mitochondries, ne sont pas idéaux et ont tendance à produire des radicaux libres - des composés hautement réactifs qui peuvent endommager l'ADN . Ensemble, le bruit thermique et la formation de radicaux libres créent un risque de fond de dommages cellulaires. Les dommages sont généralement restaurés , si la cellule ne peut pas être restaurée, alors elle déclenche le processus de suicide - apoptose , et les cellules souches les remplacent.

L'élimination du cancer ou de la maladie d'Alzheimer améliorerait la vie, mais ne nous rendrait pas immortels ni même nous permettrait de vivre beaucoup plus longtemps

Cependant, les dommages s'accumulent avec le temps. L'ADN ne peut être restauré que s'il existe une copie intacte à copier. Les protéines endommagées se retournent et commencent à coller ensemble, formant des agrégats . La défense cellulaire et l'apoptose sont perturbées. Les «cellules vieillissantes» commencent à s'accumuler dans les organes, ce qui entraîne une inflammation . Les cellules souches ne sont pas activées ou sont épuisées. Les mitochondries sont endommagées en diminuant l'apport d'énergie nécessaire au fonctionnement des machines moléculaires pour la réparation de l'ADN. Il s'agit d'un cercle vicieux qui, dans le langage technique, est appelé une boucle de rétroaction positive. Mathématiquement, la présence d'une rétroaction positive entraîne une augmentation exponentielle du risque, ce qui peut expliquer la forme de la courbe de survie humaine.

Il existe de nombreuses explications du vieillissement dans la littérature scientifique: agrégation de protéines, dommages à l'ADN, inflammation, télomères. Mais ce sont des réactions biologiques à la cause profonde, qui est l'accumulation de dommages résultant de la dégradation thermique et chimique. Afin de prouver que les effets thermiques provoquent le vieillissement, il est nécessaire d'observer des personnes avec des températures internes différentes. Ce n'est pas possible, mais certains organismes peuvent être exposés à différentes températures sans conséquences immédiates. Dans un article récent dans Nature, une équipe de la Harvard Medical School a mené une étude sur la dépendance à la température du vieillissement chez le ver rond C. elegans, une espèce simple et bien étudiée. Ils ont constaté que la forme de la courbe de survie reste presque inchangée, mais s'étire ou se contracte en fonction des changements de température. Les individus vivant à des températures plus basses avaient des courbes de survie plus longues, tandis que les vers vivant à des températures plus élevées avaient une durée de vie plus courte.

De plus, le coefficient de dilatation de la courbe de survie dépendait de la température selon un schéma familier à tout scientifique: la même dépendance du taux de rupture des liaisons chimiques à la température du mouvement thermique.

J'ai vu un lien potentiel entre rompre les liens et vieillir, même dans mon laboratoire. Lorsque j'ai rencontré la loi Gompertz-Meikheim pour la première fois, cela m'a paru étrange. En laboratoire, à l'aide d'un microscope à force atomique, nous étudions la probabilité de maintenir des liaisons moléculaires uniques. Ce microscope vous permet de mesurer les forces faibles agissant entre deux molécules. Dans une expérience typique, nous attachons une protéine à une surface plane et l'autre à l'extrémité d'un petit ressort. Laissez les deux protéines se lier l'une à l'autre, puis tirez lentement sur le ressort pour appliquer une force aux molécules. Au final, la liaison entre les deux molécules se rompt, et nous mesurons la force appliquée à cela.

Il s'agit d'un processus aléatoire associé au mouvement thermique, à chaque fois une force de rupture différente. Mais le graphique de la dépendance de la probabilité de maintenir la communication sur l'ampleur de la force appliquée ressemble au graphique de la survie d'une personne avec l'âge. Il existe une similitude particulièrement grande avec les résultats pour C. elegans, qui suggèrent un lien possible entre la rupture des liaisons des protéines et le vieillissement, ainsi qu'entre le vieillissement et le mouvement de chaleur. Mort totale. À gauche: un graphique de survie pour un être humain approximé par la loi de Gompertz - Meikheim. À droite: graphique de la conservation des liaisons protéiques simples en fonction de la force appliquée. Mathématiquement, la forme des deux courbes est identique.

La communauté de recherche sur le vieillissement et le vieillissement débat activement de la question de savoir si le vieillissement doit être classé comme une maladie. De nombreux chercheurs qui étudient des maladies spécifiques, des systèmes cellulaires ou des composants moléculaires aimeraient que leur sujet préféré soit revêtu du manteau de la cause du vieillissement. Mais le grand nombre de raisons avancées réfute cette possibilité. Leonard Hayflick, le découvreur du vieillissement cellulaire, a noté dans son article intitulé de manière provocante: «Le vieillissement biologique n'est plus un problème non résolu», que «le dénominateur commun qui sous-tend toutes les théories modernes du vieillissement est le changement de structure moléculaire, et donc de fonction». La cause ultime, selon Hayflick, "est une perte croissante de précision moléculaire ou une augmentation des anomalies moléculaires." Cette perte de précision et une augmentation des violations se produiront, de par leur nature même, au hasard, et donc différemment selon les personnes. Mais la raison principale reste la même.

Si cette interprétation des données est correcte, le vieillissement est un processus naturel qui peut être réduit à la thermophysique à l'échelle nanométrique plutôt qu'à la maladie. Jusqu'aux années 1950, de grands succès dans l'augmentation de l'espérance de vie humaine étaient presque entièrement associés à l'élimination des maladies infectieuses, un facteur de risque constant qui ne dépend pas particulièrement de l'âge. En conséquence, l'espérance de vie a fortement augmenté (âge moyen au moment du décès), mais la durée de vie humaine maximale n'a pas changé. Un risque qui augmente de façon exponentielle dépasse finalement toute réduction du risque constant. Faire face à un risque constant est utile, mais dans une certaine mesure: le risque constant est environnemental (accidents, maladies infectieuses), l'essentiel du risque à croissance exponentielle est associé à l'usure interne. L'élimination du cancer ou de la maladie d'Alzheimer améliorerait nos vies, mais cela ne nous rendrait pas immortels ni même nous permettrait de vivre beaucoup plus longtemps.

Cela ne signifie pas que nous ne pouvons rien faire. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur les changements moléculaires spécifiques au cours du vieillissement. Cela peut nous montrer s'il y a des composants moléculaires clés qui sont d'abord brisés, et si ces violations conduisent à une cascade ultérieure d'échecs. Si de tels composants clés sont disponibles, nous aurons des objectifs clairs pour les interventions et le rétablissement, peut-être par le biais de la nanotechnologie, de la recherche sur les cellules souches ou de l'édition de gènes. Cela vaut la peine d'essayer. Mais nous devons comprendre clairement: nous ne dépasserons jamais les lois de la physique.