Récupération des capacités cognitives de 100 patients (traduction d'un article de Dale Bredesen)

Bonjour, Habr! Je vous présente une traduction de l' article original de Dale Bredesen, directeur du département des maladies neurodégénératives de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA), auteur de The End of Alzheimer's: The First Program to Prevent and Reverse Cognitive Decline (Alzheimer's End: First Prevention Program) et récupération cognitive). Si vous avez un parent ou une connaissance souffrant de la maladie d'Alzheimer, le protocole décrit ici peut vous aider.

Brève revue

Dans deux études précédentes, nous avons reçu les premiers résultats de la restauration des fonctions cognitives dans la maladie d'Alzheimer et les conditions de pré-démence, tels que MCI (Mild Cognitive Impairment - Mild Cognitive Impairment) et SCI (Subjective Cognitive Impairment - Subjective Cognitive Affairment). Au total, 19 patients ont montré une amélioration subjective et objective soutenue de la fonction cognitive. Cela a été réalisé en utilisant un protocole de traitement systématique et personnalisé. Le protocole comprend l'identification de facteurs qui peuvent potentiellement contribuer au développement de la démence, tels qu'une inflammation causée par des agents pathogènes ou une perméabilité intestinale accrue, une diminution du soutien atrophique ou hormonal, une exposition à des toxines spécifiques, etc. Après avoir évalué le profil individuel de la maladie pour chaque patient, tous les facteurs potentiels contribuant à une diminution des fonctions cognitives sont sujets à correction. Ce protocole de traitement complet et personnalisé était à l'origine appelé MEND (Metabolic Enhancement of Neurodegeneration - renforcement métabolique des maladies neurodégénératives), et s'appelle maintenant ReCode (Reversal of Cognitive Decline - restauration des fonctions cognitives).

Un inconvénient évident des études précédentes est un petit échantillon de patients. Par conséquent, dans cette étude, nous avons décrit 100 patients qui ont reçu un traitement de plusieurs médecins, avec une restauration documentée des fonctions cognitives. Cette étude pourrait fournir la base d'un futur protocole d'essai clinique contrôlé randomisé.

Présentation

Aujourd'hui, la maladie d'Alzheimer est la troisième cause de décès aux États-Unis [1-6], et le développement de traitements et de prévention efficaces est un problème de santé publique critique. Cependant, tous les essais cliniques de candidats-médicaments pour le traitement de la maladie d'Alzheimer ont presque complètement échoué. Il peut y avoir plusieurs raisons à cette série d'échecs: (1) compte tenu de la longue période de pré-symptômes, le traitement commence généralement aux derniers stades du processus physiopathologique; (2) ce qu'on appelle la maladie d'Alzheimer n'est pas une maladie unique, mais a plutôt plusieurs sous-types différents [3,4]; (3) de la même manière que pour d'autres maladies chroniques complexes, telles que les maladies cardiovasculaires, il existe probablement de nombreux facteurs potentiels contribuant au développement de la maladie d'Alzheimer, tels que l'inflammation, diverses infections chroniques, la diminution de la production d'hormones, la résistance à l'insuline, l'insuffisance vasculaire, les traumatismes ou exposition à certaines toxines. Par conséquent, une approche monophasique monothérapeutique est susceptible d'être sous-optimale et des protocoles multiphasiques personnalisés basés sur la génétique et la biochimie de chaque patient individuellement peuvent être préférés. Ce protocole peut également aider à tester les médicaments monothérapeutiques s'ils sont testés dans le contexte d'une thérapie appropriée. (4) Le modèle de la maladie d'Alzheimer sur lequel les cibles médicamenteuses sont basées (par exemple, le peptide β-amyloïde) peut être un modèle inexact ou incomplet de la maladie. Ainsi, il a été démontré que le peptide Aβ fonctionne comme un peptide antimicrobien [11]. Cela suggère que la maladie d'Alzheimer peut être une diminution de la réduction de la taille du réseau de la réponse protectrice à certains types de facteurs indésirables: agents pathogènes / inflammation, toxines, carences nutritionnelles, hormones ou facteurs atrophiques [5].

Nous défendons une vision fondamentalement différente de la maladie d'Alzheimer [1,2,5,7], dans laquelle la protéine précurseur amyloïde APP (Amyloid Precursor Protein) fonctionne comme un commutateur moléculaire en raison de son activité en tant que récepteur de dépendance intégrant [8-10], t .e. s'il reçoit la quantité optimale de facteurs atrophiques, l'APP est clivée au site alpha, ce qui entraîne la production de deux peptides synaptoblastes, sAPPα et αCTF. En revanche, en l'absence d'une quantité optimale de facteurs atrophiques, l'APP clive aux sites bêta, gamma et caspase, ce qui entraîne la production de quatre peptides synaptoclastes, sAPPβ, Aβ, Jcasp et C31. Dans ce modèle, l'inflammation a un effet antitrophe sur l'APP, en partie par l'induction de la bêta-sécrétase BACE (enzyme de clivage de l'APB-site) et de la gamma sécrétase par le facteur nucléaire NF-κB. De même, les toxines, telles que les métaux divalents (par exemple, le mercure), ont un effet antitrophe sur les APP, car elles conduisent à une production accrue du peptide se liant à la toxine Aβ. Ce modèle est cohérent avec la découverte que le peptide Aβ fonctionne comme un peptide antimicrobien [11], ce qui indique que la maladie d'Alzheimer peut être une réaction protectrice à certains types de facteurs indésirables: agents pathogènes / inflammation, toxines, carences en nutriments, hormones ou facteurs atrophiques [5].

Un tel modèle suggère que le développement de la maladie d'Alzheimer dépend du rapport de l'activité synaptoclastique et synaptoblastique [5]. Ce concept implique un régime de traitement dans lequel de nombreux facteurs d'activité synaptoblastique et synaptoclastique sont révélés pour chaque patient, après quoi un programme individuel est créé visant chaque facteur, augmentant l'activité synaptoblastique et diminuant l'activité synaptoclastique. Quelques exemples: (1) l'identification et le traitement de micro-organismes pathogènes, par exemple des virus de la famille des Borrelia, Babesia ou Herpès; (2) identification et traitement de l'augmentation de la perméabilité intestinale, correction du microbiome; (3) détection d'une résistance à l'insuline et d'une glycation accrue, d'une sensibilité accrue à l'insuline et d'une glycation réduite; (4) l'identification et la correction du soutien nutritionnel, hormonal ou trophique sous-optimal (y compris vasculaire); (5) détection des toxines (métallotoxines et autres substances inorganiques, toxines organiques ou biotoxines), réduction de l'exposition aux toxines et désintoxication. Étant donné que chaque patient a une combinaison différente de nombreux facteurs, l'approche thérapeutique est ciblée et personnalisée.

Ci-dessous, nous décrivons 100 patients qui ont reçu une thérapie basée sur cette approche systématique et personnalisée, et ont montré une restauration des fonctions cognitives.

Description des cas cliniques

Patient 1

La femme de 68 ans a commencé à remarquer des erreurs de paraphase dans son discours, suffisamment graves pour que d'autres s'en rendent compte. Elle a développé une dépression et recevait un traitement antidépresseur. Elle a commencé à éprouver des difficultés avec les activités quotidiennes, comme faire du shopping, cuisiner et travailler avec un ordinateur, communiquer avec sa petite-fille. Elle a mélangé les aiguilles des minutes et des heures sur l'horloge. Elle avait du mal à épeler. Ses symptômes ont progressé et elle a commencé à oublier son horaire quotidien. Elle était très inquiète lorsqu'elle a oublié d'aller chercher ses petits-enfants à l'école deux fois en deux semaines.

Elle a été identifiée comme génotype hétérozygote pour ApoE (3/4). Eu amyloïde, la TEP (florbétapyr) était positive. À l'IRM, une diminution du volume de l'hippocampe au 14e centile pour son âge. La protéine C-réactive hautement sensible (hs-CRP) était de 1,1 mg / L, l'insuline à jeun 5,6 mUI / L, l'hémoglobine A1c 5,5%, l'homocystéine 8,4 micromoles / L, la vitamine B12 471 pg / ml, gratuite triiodothyronine (T3 libre) 2,57 pg / ml, hormone stimulant la thyroïde (TSH) 0,21 mUI / l, albumine 3,7 g / dl, globuline 2,7 g / dl, cholestérol total 130 mg / dl, triglycérides 29 mg / dl, zinc sérique 49 μg / dl, facteur de complément 4a (C4a) 7990 ng / ml, facteur de croissance transformant beta-1 (TGF-β1) 4460 pg / ml et métalloprotéinase matricielle-9 497 ng / ml.

Elle a reçu un diagnostic de déficience cognitive modérée (MCI) et a participé à un essai clinique d'un anticorps anti-amyloïde. Cependant, à chaque administration du médicament testé, sa fonction cognitive s'est détériorée de 3 à 5 jours, puis est revenue à son état d'origine. Après quatre séances de traitement, elle a cessé de participer à l'étude.

Elle a commencé le traitement en utilisant l'approche systémique décrite précédemment [1]. Les résultats des tests de capacité cognitive du MoCA sont passés de 24 à 30 en 17 mois et sont restés stables pendant 18 mois. Le volume de l'hippocampe est passé du 14e centile au 28e. Les symptômes se sont nettement améliorés: les difficultés d'orthographe ont disparu, son discours s'est amélioré et sa capacité à faire du shopping, à cuisiner et à travailler sur un ordinateur s'est améliorée et est restée stable après de nouvelles observations.

Patient 2

Une femme médecin de 73 ans s'est plainte de problèmes de mémoire et de la sélection de mots qui ont commencé il y a environ 20 ans, mais qui se sont aggravés au cours de la dernière année, ce qui a amené son amie proche à décrire sa mémoire comme «catastrophique». Elle ne se souvenait pas des conversations récentes, des pièces de théâtre qu'elle avait vues ou des livres qu'elle avait lus, confondaient les noms des personnes et des animaux de compagnie. Il lui était difficile de naviguer, il était même difficile de trouver le chemin de la table du restaurant après avoir visité les toilettes.

La tomographie par émission de fluorodésoxyglucose-positron (FDG-PET) a montré une diminution de l'utilisation du glucose dans la région pariétale et temporelle. L'IRM a révélé une diminution du volume de l'hippocampe (16e centile par âge). Les tests cognitifs l'ont placée au 9e centile pour son âge. Le génotype ApoE était de 3/3, glucose à jeun 90 mg / dl, hémoglobine A1c 5,3%, insuline à jeun 1,6 mUI / L, homocystéine 14,1 micromoles / L, TSH 4,1 mUI / ml, T3 2 libre, 6 pg / ml, T3 inversé 22,6 ng / dl, vitamine B12 202 pg / ml, vitamine D 27,4 ng / ml, cholestérol total 226 mg / dl, LDL 121 mg / dl, HDL 92 mg / dl et mercure 7 ng / ml.

Après 12 mois, à la suite d'un traitement utilisant l'approche systématique décrite précédemment [1], le test de ses fonctions cognitives s'est amélioré du 9e au 97e centile. Son amie proche a noté que sa mémoire s'était améliorée, passant d'un état «catastrophique» à «tout simplement nul» et, enfin, à «normal». Elle continue de suivre le programme thérapeutique et continue d'observer des améliorations.

Patient 3

Une femme de 62 ans souffrait d'une diminution des fonctions cognitives, de la fatigue, d'un mauvais sommeil et de la dépression. Elle a perdu la capacité de se souvenir des noms, de tenir la comptabilité, ce qu'elle a fait plus tôt, pour mener ses affaires.

L'indice de masse corporelle était de 24, avec une prédominance de graisse abdominale. MosA avait 20 ans. Elle était hétérozygote ApoE4 (3/4). Glycémie à jeun 101 mg / dl, hémoglobine A1c 6,1%, insuline à jeun 14 mUI / L, hs-CRP 1,7 mg / L, 25-hydroxycholécalciférol 24 ng / ml, TSH 2,4 mUI / L, T3 libre 2,9 pg / ml, T3 inverse 19 ng / dl, estradiol <6 pg / ml et prégnénolone 38 ng / dl. Les tests pour les agents pathogènes étaient négatifs pour Borrelia, les infections transmises par les tiques et les virus de la famille des herpès. Les tests de toxines n'ont montré aucun signe de toxicité du mercure ou du plomb.

Elle a été traitée selon le programme complet décrit précédemment [1], qui comprenait dans son cas un traitement hormonal substitutif, la restauration de la sensibilité à l'insuline à l'aide d'un régime cétogène et riche en plantes, un exercice régulier et une réduction du stress; correction du microbiome avec probiotiques et prébiotiques; réduction de l'inflammation systémique avec des acides gras oméga-3; augmentation de la vitamine D et K2; régulation de la méthylation avec la méthyl cobalamine et le méthyl tétrahydrofolate; entraînement cérébral.

Au cours des 12 prochains mois, elle a amélioré son état métabolique: son IMC a diminué à 21,8, la glycémie à jeun 87 mg / dl, l'hémoglobine A1c 5,2%, l'insuline à jeun 5,5 mUI / l, hs-CRP 0,5 mg / l, T3 libre 3,2 pg / ml. TSH 2,1 mUI / L, estradiol 51 pg / ml. Ses symptômes cognitifs se sont améliorés, elle a pu reprendre son activité et son score au MoCA est passé de 20 à 28. L'amélioration a été durable.

Le tableau 1 répertorie 100 patients présentant une déficience cognitive causée par la maladie d'Alzheimer et des conditions de pré-démence telles que MCI (déficience cognitive légère) ou SCI (déficience cognitive subjective), ainsi qu'un déclin cognitif sans diagnostic clair. Tous les patients ont montré une amélioration documentée en utilisant la même approche ciblée à plusieurs composants qui a été utilisée pour les trois patients décrits ci-dessus.

Discussion

La maladie d'Alzheimer est un problème de santé publique critique et l'incapacité à développer un traitement et une prévention efficaces a des conséquences désastreuses aux niveaux national et mondial. Par conséquent, le développement de traitements efficaces est une priorité pour les programmes de biomédecine translationnelle et de santé publique à travers le monde. Cependant, le domaine des maladies neurodégénératives est peut-être le domaine de l'échec le plus important. Il n’existe toujours aucun traitement efficace contre la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et de Levy, la sclérose latérale amyotrophique, la démence frontotemporale, la parésie supranucléaire progressive, la dégénérescence maculaire et d’autres maladies neurodégénératives.

Il peut y avoir plusieurs raisons aux échecs continus dans le traitement des maladies neurodégénératives: une tentative de traiter tous les patients de manière égale, sans identifier leurs facteurs individuels, peut être l'un d'entre eux. En supposant une seule raison, une tentative de traitement en monothérapie peut conduire à des approches thérapeutiques sous-optimales et inefficaces. En outre, le ciblage des médiateurs (par exemple, les peptides Aβ) au lieu des causes sous-jacentes (par exemple, les agents pathogènes, les toxines et la résistance à l'insuline) peut être une autre raison de l'échec à ce jour.

Au contraire, nous avons utilisé une approche complètement différente, évaluant et influençant de nombreux facteurs potentiels contribuant à une diminution des capacités cognitives, individuellement pour chaque patient. Cela a conduit à une amélioration sans précédent de la fonction cognitive. Plus important encore, l'amélioration est généralement durable, à condition que le protocole ne s'arrête pas. Même les premiers patients qui ont reçu un traitement en 2012 montrent toujours une amélioration durable. Cet effet suggère que la cause est à l'origine du processus dégénératif. L'effet soutenu du protocole système est un avantage majeur par rapport aux approches monothérapeutiques.

Cette étude prolonge les résultats rapportés précédemment pour 19 patients [1,2]. Aujourd'hui, 100 patients présentant un déclin cognitif et une amélioration documentée ont été décrits. La plupart des patients ont eu la maladie d'Alzheimer ou une affection précédant la maladie d'Alzheimer: MCI ou SCI. Les patients ayant une fonction cognitive diminuée sans diagnostic clair peuvent ou non avoir la maladie d'Alzheimer. L'évaluation de leur état n'a pas fourni de preuve concluante de la MA, ni de preuve concluante d'une autre maladie dégénérative spécifique. Parmi les patients qui ont montré une amélioration, il y avait ceux dont les paramètres de laboratoire indiquaient chacun des principaux sous-types de la MA [3,5]: inflammatoire, atrophique, glycotoxique (insulino-résistant) et toxique. Cela suggère que l'efficacité du protocole du système ne se limite pas à un seul sous-type de la maladie d'Alzheimer.

Les résultats présentés ici ont été obtenus par plusieurs médecins dans plusieurs cliniques, ce qui suggère que cette approche devrait être évolutive et réalisable pour de nombreux médecins. Ces résultats peuvent également servir de base à de futurs essais cliniques prospectifs randomisés et contrôlés. Cependant, la reconnaissance de tels tests peut être difficile, car ils seront nécessairement multicomposants et hétérogènes (c'est-à-dire personnalisés). En outre, il est hautement improbable que la réponse thérapeutique agisse comme un système linéaire, et donc l'effet du programme dans son ensemble est peu susceptible d'être égal à la somme des effets de chaque composant, ce qui rend difficile l'analyse individuelle de chaque composant du protocole. Cependant, des approches alternatives, telles que la suppression étape par étape de composants individuels d'un protocole ou la comparaison d'un grand nombre de protocoles qui diffèrent en quelques composants seulement, peuvent fournir un aperçu des composants les plus importants et les moins importants (bien que, bien sûr, ils puissent varier d'un patient à l'autre).

Sur les 100 patients, 72 ont été évalués à l'aide de MoCA, MMSE ou SLUMS avant et après le traitement. L'amélioration moyenne était de 4,9 points, avec un écart-type de 2,6 et une fourchette de 1 à 12. Étant donné que généralement une baisse de la démence survient, ce résultat doit être considéré dans le contexte d'une contre-réaction supplémentaire à la détérioration des fonctions cognitives. Bien entendu, ces chiffres doivent être corrigés pour les cas d'échec et de résistance au traitement, il est donc important de les revoir dans le cadre d'un essai clinique contrôlé randomisé.

Ce protocole peut également aider à tester les médicaments monothérapeutiques. Peut-être la raison du manque d'amélioration dans la grande majorité des approches monothérapeutiques aujourd'hui est que la résolution d'un seul problème ne vous permet pas de dépasser le seuil nécessaire pour mesurer l'amélioration. De plus, les effets bénéfiques décrits ici peuvent placer les patients dans une plage dynamique dans laquelle de petits effets positifs ou négatifs de l'approche monothérapeutique peuvent être détectés.

Comme de plus en plus de patients recevront un traitement dans le cadre de ce protocole, de nouveaux schémas vont probablement apparaître: des conditions d'amélioration ou de manque d'amélioration, des termes, quelles fonctions s'améliorent généralement et qui ne s'améliorent pas, et de nouvelles idées et approches qui y sont associées. Bien que cela n'ait pas été souligné dans les cas décrits ici, certaines observations ont néanmoins été faites. Par exemple, les patients proches ont noté qu'ils étaient «plus impliqués» et plus sensibles au traitement dans cet essai particulier. La reconnaissance faciale, la navigation et la mémoire sont souvent améliorées, tandis que l'informatique et l'aphasie s'améliorent moins fréquemment. Pour ceux qui ont des agents pathogènes ou des toxines spécifiques, aucune amélioration ne s'est produite jusqu'à ce qu'ils soient éliminés. Les patients qui ont montré moins de déclin au début du traitement ont répondu plus facilement et plus complètement que ceuxqui était à un stade ultérieur de la maladie, ce qui n'est pas surprenant. Cependant, il y avait des exemples d'amélioration, même avec des scores MoCA de zéro.

Ainsi, une approche ciblée et personnalisée du problème, qui prend en compte de nombreux facteurs potentiels contribuant à une diminution des fonctions cognitives de chaque patient individuellement, est prometteuse pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et de ses précurseurs: MCI et SCI. Les améliorations documentées chez les 100 patients décrits ici peuvent servir de base à un essai clinique prospectif randomisé contrôlé, en particulier compte tenu de l'absence d'un traitement alternatif efficace pour cette maladie courante et grave à ce jour.

Remerciements

Nous remercions les nombreux médecins qui analysent et traitent les patients souffrant de troubles cognitifs à l'aide de ce protocole complet. Nous sommes particulièrement reconnaissants au Dr Mary Kay Ross, Hilary Shafto et Margaret Conger d'avoir rendu visite à certains des patients signalés ici, au Dr Christine Lokken, au Dr Jonathan Kanik et au Dr Kathayun Shahroch Walters pour les tests neuropsychologiques de certains patients, Amanda Williams et Cytoplan Ltd. pour avoir fourni des suppléments à certains patients, à James et Phyllis Easton pour leur précieux soutien à la recherche et à la Fondation Evanthea pour leur soutien dans la préparation de l'essai clinique.

Les auteurs

Dale E Bredesen ¹ *, Kenneth Sharlin ² , David Jenkins ³ , Miki Okuno ³ , Wes Youngberg ⁴ , Sharon Hausman Cohen ⁵ , Anne Stefani ⁵ , Ronald L Brown ⁶ , Seth Conger ⁶ , Craig Tanio ⁷ , Ann Hathaway ⁸ , Mikhail Kogan ⁹ , David Hagedorn ¹⁰ , Edwin Amos ¹¹ , Amylee Amos ¹² , Nathaniel Bergman ¹³ , Carol Diamond ¹⁴ , Jean Lawrence ¹⁵ , Ilene Naomi Rusk ¹⁶, Patricia Henry ¹⁶ et Mary Braud <sup>16

1</sup> Département de pharmacologie moléculaire et médicale, École de médecine David Geffen, Université de Californie, Los Angeles, Los Angeles, Californie, États-Unis
² Sharlin Health and Neurology / Functional Medicine, Ozark, MO, États-Unis
3 NeuroHub , Sydney, Australie
⁴ Youngberg Lifestyle Medicine Clinic, Temecula, Californie, États-Unis
⁵ Resilient Health, Austin, Texas, États-Unis
⁶ Carolina Healthspan Institute, Charlotte, Caroline du Nord, États-Unis
⁷ Rezilir Health, Hollywood, Floride, États-Unis
⁸ Integrative Functional Medicine, San Rafael , Californie, États-Unis
⁹GW Center for Integrative Medicine, George Washington University, Washington, DC, USA
¹⁰ Coastal Integrative Medicine, Jacksonville, NC, USA
¹¹ Department of Neurology, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
¹² Amos Institute, Los Angeles, CA, USA
¹³ Center for Functional Medicine, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA
¹⁴ Mount Sinai Hospital, New York, NY, USA
¹⁵ Lawrence Health and Wellness, Toccoa, GA, USA
¹⁶ Brain and Behavior Clinic, Boulder, CO, USA

* Auteur correspondant: Dale E Bredesen, Département de pharmacologie moléculaire et médicale, École de médecine David Geffen, Université de Californie, Los Angeles, Californie, États-Unis, Tél: +014152541041, Courriel: dbredesen@buckinstitute.org


Article original:

Bredesen DE, Sharlin K, Jenkins D, Okuno M, Youngberg W, et al. (2018) Inversion du déclin cognitif: 100 patients. J Alzheimers Dis Parkinsonism 8: 450. DOI: 10.4172 / 2161-0460.1000450