Les mathématiques disent aux cellules ce qu'elles devraient être

Les cellules des embryons doivent traverser le "paysage du développement" jusqu'à leur sort. Les nouvelles découvertes se rapportent à la façon dont ils y parviennent si efficacement

En 1891, lorsque le biologiste allemand Hans Driesch a divisé en deux l'embryon à deux cellules d'un oursin, il a découvert que chacune des cellules séparées devenait finalement une larve pleine, quoique plus petite. Les moitiés «savaient» en quelque sorte comment changer le programme de développement: apparemment, à ce stade, les dessins complets de leur développement n'avaient pas encore été dessinés (du moins pas à l'encre).

Depuis lors, les scientifiques tentent de comprendre comment un tel dessin est créé et à quel point il est détaillé. (Drish lui-même, ennuyé de ne pas pouvoir trouver la réponse à cette question, a levé les mains de désespoir et a généralement cessé de travailler dans ce domaine). On sait maintenant que certaines informations de position provoquent l'activation et la désactivation des gènes dans l'embryon et attribuent certains rôles aux cellules en fonction de leur emplacement. Cependant, il semble que les signaux transportant ces informations fluctuent fortement et de manière aléatoire - pas du tout comme on pourrait s'y attendre à partir d'instructions importantes.

"L'embryon est un endroit bruyant", a déclaré Robert Brewster , biologiste des systèmes à la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts. "Mais d'une manière ou d'une autre, il va donner un plan clair et reproductible pour créer le corps."

La même précision et reproductibilité naissent encore et encore d'une mer de bruit dans divers processus cellulaires. Les faits accumulés conduisent certains biologistes à une hypothèse audacieuse: lorsque les informations sont traitées, les cellules peuvent souvent trouver non seulement de bonnes solutions à des problèmes de vie complexes, mais aussi des solutions optimales - les cellules extraient autant d'informations utiles de leur environnement complexe que théoriquement possible. Des problèmes de décodage optimaux , explique Alexandra Volchak , biophysicienne à l'Ecole Normale Supérieure de Paris, «en biologie partout».

Traditionnellement, les biologistes ne considéraient pas l'analyse des systèmes vivants comme des tâches d'optimisation, car la complexité de ces systèmes complique la tâche de les quantifier, et puisqu'il est assez difficile de comprendre ce qui doit être optimisé exactement. De plus, bien que la théorie de l'évolution indique que les systèmes en évolution peuvent s'améliorer avec le temps, rien ne garantit qu'ils approcheront du niveau optimal.

Et pourtant, lorsque les chercheurs ont pu déterminer ce que faisaient les cellules, nombre d'entre elles ont été étonnées de la présence de signes clairs d'optimisation. Des indices de cela se trouvent dans la réponse du cerveau aux stimuli externes et dans la réponse des microbes aux produits chimiques dans leur environnement. Et maintenant, certains des faits les plus convaincants sont survenus grâce à une nouvelle étude sur le développement des larves de mouches, comme décrit dans un récent article publié dans Cell.

Statistiques - Comprendre les cellules

Pendant des décennies, les scientifiques ont étudié les larves de mouches des fruits, à la recherche d'indices sur le processus de leur développement. Certains détails étaient clairs dès le début: une cascade de signaux génétiques forme une certaine séquence le long de l'axe de la tête à la queue. Ensuite, des molécules de signalisation, des morphogènes, pénètrent dans les tissus de l'embryon, déterminant éventuellement la formation de parties du corps.

Les quatre gènes lacunaires sont d'une importance particulière, qui s'expriment individuellement dans de vastes zones intersectées du corps le long de son axe. Les protéines qu'ils produisent aident à réguler l'expression des gènes à paires de règles, qui créent des motifs de rayures périodiques très précis le long de l'embryon. Les rayures constituent la base de la division tardive du corps en segments.


Comparaison de l'expression génique des paires d'écart et de règles génétiques

La façon dont les cellules comprennent ces gradients de propagation a toujours été un mystère pour les scientifiques. L'hypothèse était répandue qu'après que les niveaux de protéines dirigent les cellules approximativement dans la «direction» souhaitée, ces dernières surveillent constamment l'environnement changeant et, au fur et à mesure qu'elles se développent, font constamment des ajustements, arrivant à destination assez tard. Ce modèle fait écho au «paysage du développement» que Conrad Hal Waddington a proposé en 1956. Il a comparé le processus de réglage des cellules à son destin avec une balle roulant le long d'une séquence de creux avec une pente toujours croissante et des chemins bifurqués. Au fil du temps, la cellule doit acquérir de plus en plus d'informations pour clarifier ses données de position - comme si elle visait où et sous quelle forme elle devait jouer "20 questions" - comme décrit par Janet Kondev , physicienne de l'Université de Brandeis.

Cependant, un tel système est sujet aux accidents: certaines cellules choisiront inévitablement le mauvais chemin et ne pourront pas revenir. Néanmoins, une comparaison des embryons de mouches a montré que la disposition des bandes selon la règle des paires se produit avec une erreur incroyablement petite, seulement 1% de la longueur de l'embryon - ou avec une précision d'une cellule.


Thomas Gregor, biophysicien à l'Université de Princeton

Cela a conduit un groupe de chercheurs de l'Université de Princeton, dirigé par Thomas Gregor et William Bialek , à soupçonner autre chose: que les cellules peuvent recevoir toutes les informations nécessaires pour déterminer leur emplacement à partir des rayures à partir des niveaux d'expression des gènes de perturbation seuls, bien qu'elles n'aient pas de périodicité, et donc ne sont pas une source évidente de telles instructions.

Voilà ce qu'ils ont découvert.

Pendant 13 ans, ils ont mesuré la concentration de morphogène et de protéines des gènes de rupture dans chaque cellule, d'un embryon à un autre, pour déterminer comment exactement, très probablement, quatre gènes de rupture seront exprimés à chaque position le long de l'axe de la tête à la queue. Sur la base de la distribution de ces probabilités, ils ont créé un «dictionnaire», ou un décodeur, une carte exhaustive capable de fournir une estimation probabiliste de la localisation de la cellule en fonction des niveaux de concentration des protéines du gène de dégradation.

Il y a environ cinq ans, des chercheurs - parmi lesquels Mariela Petkova , qui a commencé ces mesures en tant qu'étudiante à Princeton (maintenant elle se prépare à défendre son doctorat en biophysique à Harvard) et Gasper Tkachik , qui travaille maintenant à l'Institut autrichien des sciences et de la technologie - ont déterminé cette comparaison, suggérant qu'il fonctionne comme un décodeur bayésien optimal (c'est-à-dire un décodeur utilisant une règle bayésienne qui calcule la probabilité d'un événement en fonction des probabilités conditionnelles de base). La plate-forme bayésienne leur a permis de donner la «meilleure estimation» de la position cellulaire basée uniquement sur l'expression du gène gap.

L'équipe a découvert que les fluctuations des quatre gènes de rupture peuvent être utilisées pour prédire l'emplacement des cellules avec une précision d'une cellule. Cependant, cela ne nécessite pas moins que le maximum d'informations sur les quatre gènes: sur la base de l'activité de seulement deux ou trois gènes, les prédictions du décodeur s'avèrent être beaucoup moins précises. Les versions du décodeur qui utilisaient moins d'informations sur les quatre gènes de rupture - par exemple, celles qui ne répondaient qu'au fait que les gènes étaient activés ou désactivés - ont également eu de moins bonnes performances sur les prédictions.


William Bialek, biophysicien à Princeton

Comme le dit Volchak: "Personne n'a jamais mesuré ou montré à quel point les informations sur les concentrations de ces gradients moléculaires indiquent un emplacement spécifique sur l'axe."

Et c'est ce qu'ils ont fait: même en tenant compte du nombre limité de molécules et du bruit du système, faire varier la concentration des gènes de rupture était suffisant pour séparer deux cellules voisines sur l'axe de la tête à la queue - et le reste du réseau génétique semblait transmettre cela informations.

«Mais une question est toujours restée ouverte: la biologie est-elle nécessaire? - a dit Gregor. "Ou est-ce juste quelque chose que nous mesurons?" Les régions d'ADN régulatrices qui répondent aux gènes de rupture peuvent-elles réellement être conçues pour pouvoir décoder les informations de localisation contenues dans ces gènes?

Les biophysiciens se sont associés au biologiste Eric Visaus, lauréat du prix Nobel, pour tester si les cellules utilisent réellement les informations potentiellement disponibles. Ils ont créé des embryons mutants, changeant les gradients morphogènes dans les embryons de jeunes mouches, ce qui a changé la séquence d'expression des gènes de rupture, et par conséquent conduit au fait que les bandes de la règle de paire se sont déplacées, ont disparu, ont commencé à se dupliquer ou à se brouiller. Les chercheurs ont découvert que même dans de tels cas, leur décodeur pouvait prédire les changements d'expression mutée avec une précision surprenante. "Ils ont montré que bien que les mutants aient une carte de localisation cassée, le décodeur la prédit", a déclaré Volchak.


Dessin du plan du corps codé
1) À un stade précoce de développement, les cellules du corps subissent différents niveaux de gènes de rupture.
2) Les niveaux de gènes de rupture peuvent déterminer très précisément où les gènes de règle de paire doivent être actifs.
3) Tout cela conduit à la formation de segments corporels dans les stades ultérieurs.

"On pourrait penser que si le décodeur recevait des informations d'autres sources, alors les cellules ne pourraient pas être dupées de cette manière", a ajouté Brewster. "Le décodeur ne fonctionnerait pas."

Ces découvertes marquent une nouvelle étape, selon Condew, qui n'a pas participé à l'étude. Ils parlent de l'existence d'une «réalité physique» dans le décodeur proposé, a-t-il dit. «Au cours de l'évolution, ces cellules ont compris comment mettre en œuvre l'approche de Bayes en utilisant l'ADN régulateur.»

Comment exactement les cellules font cela reste un mystère. Jusqu'à présent, «toute l'histoire est merveilleuse et magique», a déclaré John Reinitz , biologiste des systèmes à l'Université de Chicago.

Pourtant, le travail fournit une nouvelle façon de parler du développement précoce, de la régulation des gènes et éventuellement de l'évolution.

Terrain plus accidenté

Les découvertes sont l'occasion de jeter un regard neuf sur l'idée de Waddington d'un paysage de développement. Gregor dit que les résultats de leur travail vont à l'encontre de la nécessité de jouer 20 questions ou d'améliorer progressivement les connaissances. Le paysage est «inégal dès le départ», a-t-il déclaré. Toutes les informations sont déjà là.

"Apparemment, la sélection naturelle stimule le système assez fortement, et elle atteint le point où les cellules fonctionnent à la limite du possible physiquement", a déclaré Manuel Razo-Mejiyah , un aspirant du California Institute of Technology.


Eric Wyaus, biologiste à l'Université de Princeton, prix Nobel

Il est possible que le travail efficace des cellules dans ce cas ne soit qu'un coup de chance: puisque les embryons de mouches se développent très rapidement, dans ce cas, l'évolution peut avoir "trouvé la solution optimale en raison de l'urgence de tout faire très rapidement", a déclaré James Briscoe , biologiste. du Francis Crick Institute (Londres), qui n'a pas participé aux travaux. Pour établir définitivement la présence d'un certain principe général, les chercheurs devront tester le décodeur chez d'autres espèces, y compris celles qui se développent plus lentement.

Cependant, ces résultats soulèvent de nouvelles questions intrigantes sur les éléments réglementaires, souvent un mystère. Les scientifiques ne savent pas exactement comment l'ADN régulateur code pour le contrôle de l'activité d'autres gènes. Les découvertes suggèrent qu'un décodeur bayésien optimal fonctionne ici, permettant aux éléments régulateurs de répondre à de très petits changements dans l'expression combinée des gènes lacunaires. «On peut se demander, qu'est-ce que le décodeur code exactement dans l'ADN réglementaire? - dit Kondev. - Et qu'est-ce qui le fait décoder de manière optimale? Nous ne pouvions pas poser une telle question avant la parution de cette étude. »

"Cette recherche rend la prochaine tâche dans ce domaine précisément cette question", a déclaré Brisco. De plus, il peut y avoir plusieurs façons de mettre en œuvre un tel décodeur au niveau moléculaire, ce qui signifie que cette idée peut être appliquée à d'autres systèmes. Des indices de cela sont apparus dans le développement du tube neural chez les vertébrés, qui est un précurseur du système nerveux central - et cela nécessite un mécanisme complètement différent.

De plus, si ces régions régulatrices nécessitent un décodage optimal, cela peut en principe limiter leur évolution, et donc l'évolution de l'organisme tout entier. "Jusqu'à présent, nous n'avons qu'un seul exemple - la vie qui est apparue sur cette planète à la suite de l'évolution", a déclaré Kondev, nous ne savons donc pas les limites importantes de ce que la vie peut être en principe. La découverte du comportement bayésien dans les cellules peut suggérer qu'un traitement efficace de l'information peut être "un principe général qui fait qu'un groupe d'atomes réunis se comporte d'une manière qui, à notre avis, la vie devrait se comporter".

Mais jusqu'à présent, ce n'est qu'un indice. Bien que ce serait quelque chose comme un «rêve de physicien», a déclaré Gregor, «nous sommes encore très loin de la preuve de tout cela.»

Des fils au fond de l'océan aux neurones du cerveau

Le concept d'optimisation de l'information provient de l'électrotechnique. Au début, les experts voulaient comprendre quelle était la meilleure façon d'encoder et de décoder le son pour que les gens puissent parler au téléphone via des câbles transocéaniques. Plus tard, cela s'est transformé en une question plus générale de la transmission optimale des informations sur le canal. L'application de cette plate-forme à l'étude des systèmes sensoriels du cerveau et à la façon dont ils mesurent, codent et décodent les données d'entrée n'était pas hors de l'ordinaire.

Maintenant, certains experts tentent de penser les systèmes de capteurs de cette manière. Par exemple, Razo-Mehiyya a étudié comment les bactéries détectent et traitent de manière optimale les produits chimiques dans l'environnement, et comment cela affecte leur forme physique. Volchak et ses collègues ont demandé à quoi pourrait ressembler une «bonne stratégie de décodage» dans un système immunitaire adaptatif qui devrait reconnaître et répondre à un vaste assortiment d'intrus.

"Je ne pense pas que l'optimisation se révélera être une idée esthétique ou philosophique. C'est une chose très spécifique », a déclaré Bialek. «Les principes d'optimisation ont souvent conduit à la mesure de choses intéressantes.» Qu'ils se révèlent exacts ou non, il estime que la réflexion sur ce sujet est en tout cas productive.

"Bien sûr, la difficulté est que dans de nombreux systèmes, la propriété décodée n'est pas quelque chose de simple, comme un arrangement unidimensionnel [d'une cellule sur l'axe de l'embryon]", a déclaré Volchak. "Cette tâche est plus difficile à définir."

C'est pour cette raison que le système que Bialek et ses collègues étudient est si attrayant. "Il n'y a pas beaucoup d'exemples en biologie de la façon dont une idée de haut niveau, telle que l'information, conduit à une formule mathématique", qui peut ensuite être testée dans des expériences sur des cellules vivantes, a déclaré Kondev.

C'est cette union de théorie et d'expérience que Bialek admire. Il espère voir comment cette approche guidera davantage les travaux en cours dans ce contexte. "Ce qui n'est pas encore clair", a-t-il dit, "c'est l'observation de l'optimisation, une curiosité qui surgit ici et là, ou y a-t-il quelque chose de fondamental".

Si ce dernier est vrai, "ce sera étonnant", a déclaré Briscoe. «Le fait que l'évolution puisse trouver des moyens extrêmement efficaces de résoudre des problèmes sera une découverte étonnante.»

Kondev est d'accord avec cela. "Le physicien espère que le phénomène de la vie n'est pas seulement associé à la chimie spécifique, à l'ADN et aux molécules qui composent les êtres vivants - qu'il est plus large que cela", a-t-il déclaré. - Et quoi de plus large? Je ne sais pas. Peut-être que ce travail lèvera légèrement ce voile de secret. "