Le premier génome bactérien conçu par ordinateur

Caulobacter crescentus - une bactérie sûre vivant en eau douce dans le monde

Tous les génomes connus d'organismes sont stockés dans une base de données appartenant au National Center for Biotechnological Information aux États-Unis. Maintenant, la base de données a une entrée: Caulobacter ethensis-2.0 . Il s'agit du premier génome d'organisme vivant entièrement informatisé au monde, développé par des scientifiques de l' ETH Zurich . Il faut souligner que bien que le génome de Caulobacter ethensis-2.0 ait été obtenu physiquement sous la forme d'une très grosse molécule d'ADN, l'organisme correspondant n'existe pas encore.

Caulobacter ethensis-2.0 est basé sur le génome de la bactérie d'eau douce bien étudiée et sûre Caulobacter crescentus , qui se trouve naturellement dans l'eau de source, les rivières et les lacs du monde entier. Il ne provoque aucune maladie. Caulobacter crescentus est également un organisme modèle couramment utilisé dans les laboratoires de recherche pour étudier la vie bactérienne. Le génome de cette bactérie contient 4000 gènes. Les scientifiques ont précédemment montré que seuls environ 680 de ces gènes sont cruciaux pour la survie des bactéries en laboratoire.

Beat Kristen, professeur de biologie des systèmes expérimentaux à l'ETH Zurich, et son frère Matthias Kristen, chimiste à l'ETH Zurich, ont pris comme base le génome minimal de Caulobacter crescentus . Ils avaient l'intention de synthétiser chimiquement ce génome à partir de zéro en tant que chromosome à anneau continu. Cette tâche est considérée comme très difficile: un génome bactérien synthétisé chimiquement, introduit il y a 11 ans par le pionnier américain de la génétique Craig Venter , est le résultat de 10 ans de travail de 20 scientifiques. Ils disent que le projet a coûté 40 millions de dollars.

Rationalisez le processus d'assemblage

Alors que le groupe Venter a fait une copie exacte du génome naturel, les scientifiques de l'ETH Zurich ont radicalement modifié le génome à l'aide d'un algorithme informatique. Leur motivation était double: l'une pour faciliter la synthèse des génomes et la seconde pour résoudre les problèmes fondamentaux de la biologie.

Pour créer une molécule d'ADN de la taille d'un gène bactérien, les scientifiques doivent agir étape par étape. Dans le cas du génome de Caulobacter , les scientifiques de l'ETH Zurich ont synthétisé 236 fragments du génome, qu'ils ont ensuite cousus. «La synthèse de ces fragments n'est pas toujours simple», explique Matthias Kristen. «Les molécules d'ADN ont non seulement la capacité d'adhérer à d'autres molécules d'ADN, mais selon la séquence, elles peuvent également se tordre en boucles et en nœuds, ce qui peut compliquer le processus de synthèse ou le rendre impossible», explique Mathias Kristen.

Génomes simplifiés

Pour synthétiser les fragments du génome de la manière la plus simple, puis rassembler tous les fragments de la manière la plus correcte, les scientifiques ont radicalement simplifié la séquence du génome sans modifier les informations génétiques réelles (au niveau des protéines). Il existe de nombreuses possibilités de simplification des génomes, car la biologie a des réserves intégrées pour stocker les informations génétiques. Par exemple, de nombreux acides aminés ont deux, quatre ou plusieurs possibilités d'écrire leurs informations dans l'ADN.

Un algorithme développé par des scientifiques de l'ETH Zurich exploite de manière optimale cette redondance du code génétique. En utilisant cet algorithme, ils ont calculé la séquence d'ADN la plus économique afin de synthétiser et de construire le génome, qu'ils ont utilisé dans leur travail.



Génome in vitro de Caulobacter ethensis-2.0

En conséquence, les scientifiques ont apporté de nombreuses petites modifications au génome minimal, ce qui est cependant impressionnant: plus d'un sixième des 800 000 lettres d'ADN du génome artificiel ont été remplacées par rapport au génome minimal «naturel». «Grâce à notre algorithme, nous avons complètement réécrit notre génome dans une nouvelle séquence de lettres d'ADN qui ne ressemble plus à la séquence d'origine. Cependant, la fonction biologique au niveau des protéines a été préservée », explique Beat Kristen.

Test décisif en génétique

Le gène réécrit est également intéressant d'un point de vue biologique. «Notre méthode est un test décisif pour voir si nous, biologistes, comprenons correctement la génétique, et elle nous permet de mettre en évidence d'éventuelles lacunes dans nos connaissances», explique Beat Kristen. Naturellement, le génome transcrit ne peut contenir que des informations que les chercheurs ont vraiment comprises. Les informations supplémentaires «cachées» qui se trouvent dans la séquence d'ADN et qui n'ont pas encore été comprises par les scientifiques seraient perdues lors de la synthèse du nouveau code.

Les scientifiques ont développé des souches de bactéries qui contiennent à la fois le génome naturel de Caulobacter et des fragments du nouveau génome artificiel. En désactivant certains gènes naturels de ces bactéries, les scientifiques ont pu tester la fonction des gènes artificiels. Ils ont testé chacun des gènes artificiels dans un processus en plusieurs étapes.

Dans ces expériences, les scientifiques ont découvert que seulement environ 580 des 680 gènes artificiels étaient fonctionnels. «Avec des connaissances, nous pouvons améliorer notre algorithme et développer une version entièrement fonctionnelle du génome 3.0», explique Beat Kristen.

Potentiel géant en biotechnologie

«Malgré le fait que la version actuelle du génome n'est pas encore parfaite, notre travail montre néanmoins que les systèmes biologiques sont construits de manière si simple qu'à l'avenir, nous serons en mesure d'élaborer des spécifications de projet sur un ordinateur conformément à nos objectifs, puis de les construire.» - dit Matias Kristen. Et cela peut être obtenu d'une manière relativement simple, comme le souligne Beat Kristen: «Ce qu'il a fallu dix ans à Craig Venter, notre petit groupe a utilisé notre nouvelle technologie en un an avec des coûts de seulement 120 000 francs suisses.»

«Nous pensons qu'il sera bientôt également possible de produire des cellules bactériennes fonctionnelles avec un tel génome», explique Beat Kristen. Un tel développement aura un grand potentiel. Parmi les utilisations futures possibles, on trouve des micro-organismes synthétiques qui peuvent être utilisés en biotechnologie, par exemple, dans la synthèse de molécules ou vitamines pharmaceutiquement actives complexes. La technologie peut être appliquée universellement à tous les micro-organismes, et pas seulement à Caulobacter . Une autre possibilité serait la production de vaccins à ADN.

«Quelle que soit la promesse des résultats de la recherche et de leurs applications possibles, ils nécessitent une compréhension approfondie des finalités pour lesquelles cette technologie peut être utilisée, et en même temps, comment prévenir les abus», explique Beat Kristen. Il n'est pas encore clair quand la première bactérie avec un génome artificiel sera obtenue, mais maintenant il est clair qu'elle peut être obtenue et se développer. «Nous devons utiliser le temps dont nous disposons pour des discussions intensives entre les scientifiques, ainsi que dans la société dans son ensemble. Nous sommes prêts à contribuer à cette discussion avec tout le savoir-faire dont nous disposons. »