Pour les personnes normales et en bonne santé, les informations présentées ci-dessous ne sont en principe nécessaires que pour élargir ses horizons, cependant, si vous avez de graves problèmes de santé que les scientifiques essaient seulement de traiter efficacement. Ou êtes-vous simplement assez risqué et
imprudent et voulez-vous réussir rapidement, par exemple dans le sport, ou tout simplement vous bourrer de médicaments peu étudiés, s'il vous plaît, sous le chat.
Tout d'abord, il vaut la peine d'introduire quelques concepts:
La dose équivalente humaine (HED) est la quantité d'une substance qu'une personne doit administrer pour obtenir des résultats similaires à ceux obtenus à partir d'études animales.
Dose initiale maximale recommandée (MRSD) - La dose initiale maximale recommandée pour une utilisation dans les essais humains primaires. On ne s'attend pas à ce que la MRSD provoque des effets secondaires chez les adultes et les personnes en bonne santé.
NOAEL (aucun niveau d'effet indésirable observé) est la dose maximale à laquelle il n'y a pas d'augmentation significative de l'incidence des effets secondaires ou de leur gravité (par rapport au groupe témoin),
NOEL - la dose à laquelle aucun effet n'est détecté du tout,
LOAEL - la dose minimale provoquant des effets secondaires,
La MTD est la dose maximale à laquelle un niveau de toxicité acceptable est démontré.
Quelle dose d'une substance faut-il prendre pour une personne? La réponse la plus logique est que la dose dépend du poids corporel, mais pourquoi ne pouvons-nous pas simplement prendre la dose de l'animal mg / kg et l'extrapoler à la personne moyenne?
Dans certains cas, la dose en poids peut être calculée, par exemple, si la dose de NOAEL mg / kg est la même pour un large éventail d'espèces. Dans la plupart des cas, les grands animaux, qui s'appliquent sans aucun doute aux humains, ont également un taux métabolique plus faible et leurs processus physiologiques sont plus lents, c'est-à-dire les animaux plus gros nécessitent une dose plus faible par poids.
Un certain nombre de chercheurs du milieu du 20e siècle, Freireich et al. (1966) et Schein et al. (1970), il a été suggéré que la posologie ne soit pas réduite à mg / kg, mais à mg / m², c'est-à-dire non pas à la masse de l'objet, mais à la surface de l'objet.
Quelques formules et calculs:
$ en ligne $ mg / m ^ 2 = k_m × mg / kg $ en ligne $
Où est le coefficient
$ en ligne $ k_m = 100 / K × W ^ {0,33} $ en ligne $ où K est une valeur unique pour chaque espèce (Freireich et al. 1966) ou
$ en ligne $ k_m = 9,09 × W ^ {0,35} $ en ligne $ où K peut déjà être supprimé (Boxenbaum et DiLea 1995; Burtles et al. 1995; Stahl 1956).
$ en ligne $ W = W_ {animal} / W_ {humain} $ en ligne $
$ inline $ HED = animal NOAEL * (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {(1-b)} $ inline $
Habituellement, pour réduire la dose à mg / m², l'indicateur allométrique (b) est pris égal à 0,67, mais certaines études (y compris les données obtenues par Frerich) montrent qu'un coefficient de 0,75 est mieux adapté au calcul de la MTD, par exemple, c'est le facteur qui est utilisé dans les études interspécifiques de cancérogénicité
$ en ligne $ W ^ {0,75} $ en ligne $ (EPA 1992). Cependant, à ce jour, il n'y a pas de données pour sélectionner la méthode optimale pour convertir les NOAEL en HED. Les cotes ont été calculées pour une large gamme de poids d'animaux et humains en utilisant
$ inline $ (W_ {animal} / W_ {humain}) ^ {0.33} $ inline $
ou
$ en ligne $ (W_ {animal} / W_ {humain}) ^ {0,25} $ en ligne $
évaluer l'effet de ces paramètres sur le choix de la posologie initiale.
Pour résumer un petit résumé:
- Un changement de l'indicateur allométrique de 0,67 à 0,75 a le plus grand effet pour les petites espèces, par exemple, pour les souris, le coefficient a changé presque deux fois.
- L'utilisation de l'indicateur b = 0,75 conduit à l'utilisation de doses de médicaments plus élevées, agressives et potentiellement plus toxiques.
- Des données limitées montrent que l'utilisation de b = 0,75 est plus justifiée dans les études de divers médicaments anticancéreux.
- Sauf preuve contraire, le HED sera calculé sur la base d'un indicateur de b = 0,67
- Aucun effet notable du poids corporel de l’animal sur le calcul de la HED n’a été observé dans les plages étudiées.
Aujourd'hui, la formule est la suivante:
$ en ligne $ HED (mg / kg = NOAEL animal mg / kg) × (W_ {animal} / W_ {humain}) ^ {(1–0.67)} $ inline $
Exemples de calculs indépendants:
1) De mg / kg à mg / m²
Pour convertir une dose pour une personne ou un animal de mg / kg en mg / m², multipliez la dose en mg / kg par un facteur
$ inline $ k_m $ inline $ . Coefficient
$ inline $ k_m $ inline $ mesuré en kg / m² et est équivalent au poids corporel divisé par la surface corporelle.
Formule: mg / kg ×
$ inline $ k_m $ inline $ = mg / m²
2) Conversion de mg / kg en mg / kg (HED) en deux étapes
Formule: (dose animale mg / kg × animal
$ inline $ k_m $ inline $ ) ÷ humain
$ inline $ k_m $ inline $ = dose humaine mg / kg
Par exemple, une posologie de 15 mg / kg pour un chien: (15 × 20) ÷ 37 = 300 mg / m² ÷ 37 = 8 mg / kg (HED)
3) Conversion de mg / kg en mg / kg (HED) en une seule étape
Les calculs du deuxième exemple peuvent être simplifiés en combinant deux étapes. Le HED peut être calculé directement en divisant la dose pour l'animal par le rapport [kmhumain / kmanimal] (troisième colonne du deuxième tableau) ou en multipliant par le rapport inverse (quatrième colonne du deuxième tableau).
Par exemple:
Chien-personne: 15 mg / kg ÷ 1,8 = 8 mg / kg (HED)
Rat - Humain: 25 mg / kg ÷ 6,2 = 4 mg / kg (HED)
Singe - Humain: 50 mg / kg ÷ 3,1 = 16 mg / kg (HED)
Mais HED n'est pas le point d'arrivée, car, comme indiqué ci-dessus, ce type de dosage peut varier considérablement d'une espèce à l'autre, alors comment, enfin, calculer la dose pour une personne?
Nous prenons le HED calculé pour les espèces les plus appropriées dans chaque cas. En bref, c'est généralement l'espèce la plus appropriée, celle pour laquelle le HED calculé est minime, dans l'exemple ci-dessus c'est un rat. Cependant, si nous creusons un peu plus profondément, nous serons confrontés au fait qu'il existe des facteurs influençant le choix de cette espèce: (1) la différence d'absorption, la distribution tissulaire, le métabolisme, l'excrétion de médicaments et (2) des hypothèses ou des études antérieures suggérant qu'un particulier la vue est la plus préférée dans ce cas.
Un aspect déterminant pour certaines préparations peut être la capacité d'une espèce particulière à exprimer les récepteurs ou épitopes correspondants. Ensuite, en divisant le HED sélectionné par le facteur de sécurité, nous obtenons le MRSD. Historiquement, le facteur de sécurité est de 10, mais il peut être augmenté ou diminué, selon les données disponibles.
À titre d'exemple, nous pouvons prendre le médicament antiépileptique Prégabaline, Pfizer dans sa fiche signalétique donne la dose NOAEL pour les singes 100 mg / kg, ce qui se traduit par 32 mg / kg (HED) ou 3,2 mg / kg (MRSD). Il est à noter que l'Agence médicale européenne fournit des doses pour la première phase des essais cliniques dans la gamme de 5 à 300 mg, mais je n'ai pas pu trouver de rapports dans lesquels des doses inférieures à 25 mg ont été mentionnées.
Voici à quoi ressemble le schéma recommandé par la FDA pour déterminer la MRSD dans les études humaines.
Bien sûr, l'approche décrite dans cet article est loin d'être la seule, il existe d'autres méthodes, y compris celles basées sur la construction de modèles pharmacologiques, mais c'est un sujet pour une autre discussion, que j'essaierai de développer si ce matériel semble intéressant pour les lecteurs.
Références:
1) Un guide pratique simple pour la conversion de dose entre les animaux et les humains
J Basic Clin Pharm. Mars 2016-mai 2016; 7 (2): 27–31.
2) Fiche signalétique pour les comprimés de Lyrica Pfizer
3) Traduction de la dose entre les animaux de laboratoire et l'homme dans les phases précliniques et cliniques du développement du médicament.
Drug Dev Res. 21 octobre 2018 doi: 10.1002 / ddr.21461. [Epub avant l'impression]
4)
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021724s000_MedR_P2.pdf