Prions, calcium, microbiote, hormones alimentaires et Alzheimer

La lutte contre le vieillissement a plusieurs directions. L'un d'eux est les pathologies neurodégénératives liées à l'âge, les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Malgré l'étude active de leurs mécanismes moléculaires, ils n'ont pas encore appris à leur résister. Et cela devient un gros problème pour les personnes âgées les plus sujettes à la neurodégénérescence. Les échecs de la thérapie contre la neurodégénérescence incitent les scientifiques à rechercher d'autres facteurs clés impliqués dans la pathogenèse des neuropathologies. Nous en examinerons certains avec cette revue.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus courante chez les personnes âgées avec des manifestations cliniques de déficience cognitive et fonctionnelle progressive. Aujourd'hui, selon les chiffres officiels, il y a 47,5 millions de personnes atteintes de démence dans le monde. 7,7 millions de nouveaux cas sont enregistrés chaque année. Et il est prévu que le nombre de personnes atteintes de démence augmentera à 75,6 millions d'ici 2030, et d'ici 2050 - 135,5 millions. Aujourd'hui, l'âge est considéré comme le principal facteur d'augmentation du risque de MA.

La pathologie AD est généralement caractérisée par des accumulations extracellulaires de peptides β-amyloïdes (Aβ) dans des plaques séniles et des dépôts intracellulaires de protéine tau hyperphosphorylée, qui forment des enchevêtrements neurofibrillaires. Génétiquement, les allèles d'apolipoprotéine E (APOE) (ε2, ε3 et ε4) comportent divers risques pour le développement de la MA. Les individus avec l'allèle ε-4 ont un risque accru par rapport aux individus avec l'allèle ε3 plus commun, tandis que l'allèle ε2 est associé à un risque réduit [1]. Il n'y a pas si longtemps, il s'est avéré que la pathogenèse de la MA peut avoir une longue histoire et que le dépôt d'amyloïde dans le cerveau peut précéder les symptômes cliniques de 10 à 20 ans [2]. Il existe des preuves que la MA est associée à une inflammation chronique à la fois dans le système nerveux central et à la périphérie [3-5]. Malgré une longue étude, le traitement de la MA n'existe pas encore. Jusqu'à présent, toutes les tentatives pour créer une thérapie efficace ont échoué. Par conséquent, les scientifiques recherchent de nouvelles approches de cette maladie.



Fig. 1 La progression caractéristique de lésions protéiques spécifiques dans les maladies neurodégénératives, déterminée à partir de tests cérébraux post-mortem. Dépôts bêta-amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer; protéine tau dans la maladie d'Alzheimer; α-synucléine dans la maladie de Parkinson; et TDP-43 pour la sclérose latérale amyotrophique. Trois étapes de la neurodégénérescence progressive, de gauche à droite, avec des flèches blanches indiquant la prétendue propagation des lésions [54].

Dysfonctionnement calcique et mitochondrial

Ainsi, en août de cette année, un article de John W. Elrod et al., «La violation de l'écoulement mitochondrial de calcium contribue à la progression de la maladie dans les modèles de la maladie d'Alzheimer» est paru dans Nature Communications. Dans ce document, sur la base des résultats obtenus, les auteurs ont émis l'hypothèse de l'importance primordiale du dysfonctionnement mitochondrial et de la surcharge calcique dans le développement de la maladie d'Alzheimer [6].

Voici une citation de la version du système de santé de l'Université Temple de cet article.

«Parfois, plus une personne essaie de résoudre un problème apparemment insignifiant, plus il empire. Il s'avère que les cellules agissent de la même manière, et essayer de compenser ce qui commence par une carence ou un dysfonctionnement mineur peut devenir terrible.
Dans le cas de la maladie d'Alzheimer, les chercheurs ont montré que le remodelage du transport mitochondrial du calcium - qui semble être une tentative des cellules pour compenser la production d'énergie réduite et les dysfonctionnements métaboliques - peut initialement être utile, devenant éventuellement non adaptatif, contribuant à une diminution de la fonction mitochondriale et des capacités cognitives .

Une nouvelle étude publiée dans la revue Nature Communications est la première à relier les changements non adaptatifs du transport du calcium dans les mitochondries - cellules génératrices d'énergie - à la progression de la maladie d'Alzheimer.
Voici comment le responsable de l'étude, John W. Elrod, explique l'essence de la découverte: «Les dépôts amyloïdes et la pathologie du tau sont considérés comme les principales causes de la maladie d'Alzheimer et, par conséquent, ils sont la principale direction du développement de la thérapie. Cependant, les principaux essais cliniques visant ces voies ont échoué partout. »

"Mais jusqu'à présent, personne n'a enquêté sur l'effet d'un transport de calcium altéré
vers et depuis les mitochondries sur la progression de la maladie d'Alzheimer. Notre étude actuelle fournit le lien manquant entre ces deux hypothèses pour la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. »

Le transport du calcium dans les mitochondries joue un rôle important dans de nombreuses fonctions cellulaires et nécessite la participation efficace de plusieurs protéines. L'un des principaux régulateurs de ce processus est une protéine connue sous le nom de NCLX, qui a déjà été découverte dans le laboratoire J. Elrod en tant que participant à la régulation du transport du calcium à partir des cellules cardiaques. L'expression de NCLX est également importante pour le transport mitochondrial du calcium dans les neurones.

Dans une nouvelle étude, John W. Elrod et ses collègues ont examiné le rôle de l'absorption mitochondriale du calcium par les neurones dans la maladie d'Alzheimer. Pour ce faire, l'équipe a utilisé un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, dans lequel les animaux possédaient trois mutations génétiques qui provoquent une pathologie liée à l'âge comparable à la progression de la maladie d'Alzheimer chez l'homme.

À mesure que les souris portant trois mutations vieillissent, les chercheurs ont observé une diminution constante de l'expression de NCLX. Cette diminution s'est accompagnée d'une diminution de l'expression des protéines qui limitent l'accumulation de calcium mitochondrial, ce qui conduit à une surcharge calcique dévastatrice. La perte de NCLX était également associée à une production accrue d'agents oxydants endommageant les cellules.

Pour mieux comprendre la signification physiologique de la perte de NCLX, les scientifiques ont complètement supprimé l'expression de NCLX dans le cerveau des souris d'Alzheimer. L'analyse du tissu cérébral de ces souris a montré qu'une diminution du NCLX et une perte ultérieure de sortie de calcium des mitochondries accélèrent l'accumulation de pathologies amyloïdes bêta et tau.

«Nos résultats montrent que le remodelage inadapté des voies pour compenser la dérégulation du calcium, qui peut être conçu pour maintenir la production d'énergie dans les cellules, conduit à un dysfonctionnement neuronal et à une pathologie de la maladie d'Alzheimer. De plus, nos données indiquent que l'accumulation de bêta-amyloïde et la pathologie tau se situent en réalité en dessous du dysfonctionnement mitochondrial dans la progression de la maladie d'Alzheimer, ce qui ouvre une nouvelle direction thérapeutique. » [7]

Microbiote intestinal et alimentation

En plus des mitochondries et du calcium, un régime alimentaire et le microbiote intestinal peuvent également affecter de manière significative le développement de la MA. Depuis 2014, les chercheurs ont montré le rôle potentiel des microbes pathogènes, y compris intestinaux, dans le développement et la progression de la MA. Comme on le sait déjà aujourd'hui, le microbiote intestinal est un élément important de la santé humaine. Les microbes intestinaux remplissent des fonctions clés pour la santé humaine, notamment l'extraction d'énergie, la biosynthèse des vitamines, la protection contre la croissance excessive d'agents pathogènes, etc. La colonisation microbienne de l'intestin se produit pendant l'accouchement, est très dynamique pendant la petite enfance et se développe en une structure adulte vers l'âge de 3 ans environ.

Il a été établi que les modifications de la composition d'un écosystème microbien complexe sont associées au développement de diverses maladies gastro-intestinales et métaboliques, notamment les maladies inflammatoires de l'intestin, l'obésité, la résistance à l'insuline et le diabète [8]. Récemment, une grande attention a été accordée à l'influence du microbiote intestinal sur la fonction du système nerveux central, qui est souvent appelé l'axe de l'intestin - le cerveau. Les modifications du microbiome intestinal sont associées à des troubles neurologiques, notamment les troubles du spectre autistique, la sclérose en plaques et la maladie de Parkinson [9-11].

Des études sur des modèles animaux de la MA ont montré que des altérations du microbiote intestinal peuvent affecter le taux de dépôt amyloïde [12,13]. Chez les personnes atteintes de MA, les scientifiques ont observé une diminution de la diversité microbienne du microbiome intestinal, contrairement à un groupe témoin composé de personnes d'âge et de sexe. Des différences entre les types bactériens ont été détectées, y compris une diminution des Firmicutes et des Actinobactéries (y compris les Bifidobacteriaceae) et une augmentation des Bacteroidetes dans le microbiome des personnes atteintes de MA [14].

Avec d'autres facteurs, le régime alimentaire peut jouer un rôle dans la pathologie de la MA. Un risque accru de développer une démence est associé à un régime riche en graisses saturées et en glucides simples, ce qu'on appelle un régime «occidental». À l'inverse, les régimes alimentaires à haute teneur en graisses mono et polyinsaturées, légumes, fruits et protéines faibles en gras sont associés à un risque réduit de MA [15-17].

En 2013, l'UNESCO a inclus le régime méditerranéen dans la «Liste représentative du patrimoine culturel immatériel de l'humanité» [18]. Le régime de style méditerranéen est un régime équilibré caractérisé par un apport élevé en fibres, huile d'olive, fruits, noix, légumes et céréales; consommation modérée de poisson et de volaille; faible consommation de produits laitiers, de viande rouge, de produits carnés et de sucreries. Ainsi que la consommation de vin avec modération [19]. Le régime méditerranéen s'est avéré être associé à une diminution de l'incidence de certaines maladies chroniques, telles que l'obésité, le diabète de type 2, le cancer, les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives, y compris la maladie d'Alzheimer [17, 20, 21].

Bien que les mécanismes sous-jacents restent flous, des preuves récentes suggèrent que la modulation du microbiome intestinal et des métabolites microbiens est l'un des facteurs possibles de médiation des effets sur la santé du régime méditerranéen [20, 22].

Chez les personnes atteintes de troubles congestifs légers, les scientifiques ont découvert que certaines bactéries sont associées à des marqueurs de la maladie d'Alzheimer dans le liquide céphalorachidien. Un régime cétogène méditerranéen modifié (MMKD) a modifié les microbiomes intestinaux et diminué les niveaux de l'un des principaux marqueurs de la MA, l'Aß42. Le MMKD a été réduit en glucides, l'essentiel de l'alimentation étant constitué de graisses et de protéines dérivées de l'huile d'olive et du poisson. Plusieurs mécanismes de l'action du régime cétogène, notamment une diminution de l'hyper-excitabilité neuronale, une augmentation du métabolisme mitochondrial, une diminution du stress oxydatif et une inhibition de mTOR, peuvent affecter les processus pathologiques de la MA [23].

Après 6 semaines de régime MMKD, les participants présentant une déficience cognitive légère, qui précède souvent la MA, ont montré une diminution du lactate et une augmentation du butyrate, ainsi que des changements positifs dans le microbiome intestinal et une diminution du liquide céphalo-rachidien Aß42 [24].

Pour confirmer le rôle important du microbiote intestinal dans la pathogenèse de la MA, trois études sur la transplantation de microbiote fécal ont été publiées immédiatement cette année. Le microbiote intestinal normal de souris saines a été transplanté dans des souris transgéniques avec le modèle AD. Dans tous les cas, une nette amélioration de l'état des animaux atteints de MA s'est produite: «Nos résultats ont montré que l'utilisation de la FMT (greffe de microbiote fécal) peut améliorer le déficit cognitif et réduire le dépôt d'amyloïde (Aβ) dans le cerveau chez les souris transgéniques (Tg) APPswe / PS1dE9. Ces améliorations ont été accompagnées d'une diminution de la phosphorylation des protéines tau et des niveaux d'Aβ40 et d'Aβ42. Nous avons observé une augmentation de la plasticité synaptique chez les souris Tg, tandis que l'expression de la protéine PSD-95 et l'expression de la synapsine I augmentaient après la FMT. Nous avons également observé une diminution des niveaux de COX-2 et CD11b chez les souris Tg après FMT. Nous avons également constaté que l'utilisation du FMT provoquait des changements dans le microbiote intestinal et les AGCC (acides gras à chaîne courte). Ainsi, la FMT peut être une stratégie thérapeutique potentielle pour la MA »[42-44].

Nature prionique des neuropathologies

Cette année est également venue une autre nouvelle importante sur la maladie d'Alzheimer. La première étude prospective a été publiée montrant un risque accru de MA après une transfusion sanguine. Le groupe d'étude était composé de 63 813 patients ayant subi une transfusion sanguine et du même nombre de personnes dans le groupe témoin. La période de suivi était de 10 ans. Les résultats ont montré que les personnes qui ont subi une transfusion sanguine ont un risque 1,73 fois plus élevé de démence et un risque 1,37 fois plus élevé d'Alzheimer que celles qui ne l'ont pas fait. Les patients qui ont reçu une transfusion de globules rouges lavés avaient un risque 2,37 fois plus élevé de développer une démence que ceux qui ne l'ont pas fait [45].

Bien que les auteurs soient prudents dans leurs conclusions, l'une des raisons possibles de cette importante découverte pourrait être la nature prionique de la maladie d'Alzheimer. Et cela mérite d'être expliqué plus en détail.

L'un des premiers travaux révolutionnaires sur ce sujet a été publié en 2015 dans la revue Nature. Sebastian Brandner et ses collègues ont examiné des échantillons de cerveau post mortem de personnes décédées de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, ou «maladie de la vache folle». Cette maladie a un caractère prionique. Des personnes dont le cerveau a été étudié par des scientifiques ont été infectées à la suite d'injections d'hormone de croissance infectées par des prions. Ils avaient en moyenne 36 à 51 ans et, outre les prions, leur tissu cérébral contenait des accumulations de bêta-amyloïde. Toutes ces personnes n'avaient pas de prédisposition génétique à la maladie d'Alzheimer. De plus, les scientifiques ont examiné 116 patients atteints d'autres maladies à prions du même âge et de plus de 10 ans. Aucun des sujets examinés n'a montré d'accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau. Cela a permis aux scientifiques de suggérer que la bêta-amyloïde est apparue dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob pour la même raison que les prions - à la suite d'une infection aux hormones de croissance par des injections infectées [46].

En 2018, deux autres travaux de cette équipe de scientifiques sont sortis. Nature a publié son article dans lequel ils ont rapporté les résultats d'une étude d'échantillons d'hormone de croissance obtenus à partir de l'hypophyse humaine qui a provoqué le développement d'une maladie à prions. «Compte tenu de l'importance de notre hypothèse pour la santé publique, nous avons commencé l'identification et l'analyse biochimique des flacons d'archives de c-hGH (hormone de croissance). Ici, nous montrons que certains lots de c-hGH qui ont été utilisés par des patients atteints de pathologie de Creutzfeldt-Jakob et de grappes Aβ ont des niveaux significatifs de protéines Aβ40, Aβ 42 et tau. Et ce matériau peut provoquer la formation de plaques Aβ et une angiopathie amyloïde cérébrale chez les souris exprimant la protéine précurseur amyloïde humaine. Ces résultats confirment la présence d'Aβ dans les flacons de c-hGH archivés et sont cohérents avec la transmission iatrogène (c'est-à-dire médiée par des procédures médicales) de la pathologie Aβ aux humains », concluent les auteurs de l'étude [47].

Dans le deuxième ouvrage de la même année, S. Brandner et al. fourni des données montrant la possibilité d'infection par des bêta-amyloïdes lors d'opérations neurochirurgicales. «Nous présentons ici quatre patients qui ont subi des procédures neurochirurgicales dans l'enfance ou l'adolescence et ont reçu environ trois décennies plus tard une hémorragie intracérébrale causée par une angiopathie amyloïde cérébrale sévère (CAA). Aucun de ces patients n'avait de mutations pathogènes associées au développement précoce de la pathologie Aβ. De plus, nous avons identifié quatre patients ayant des antécédents d'intervention neurochirurgicale et de développement ultérieur de CAA dans la littérature »[48].

Un an auparavant, une étude sensationnelle par des scientifiques chinois a fait sensation. Le flux sanguin a été combiné chez des souris saines et transgéniques atteintes de MA, ce qui a entraîné des accumulations de bêta-amyloïde chez des animaux normaux sauvages dans le cerveau. En fait, l'infection amyloïde est survenue par le sang d'un animal malade à un animal sain. «Dans cette étude, en utilisant un modèle de parabiose entre des souris AP transgéniques APsswe / PS1dE9 et leurs homologues sauvages, nous avons constaté que l'Aβ humain, dérivé de souris modèles AD transgéniques, pénétrait dans la circulation sanguine et s'accumulait dans le cerveau de souris de type sauvage, et une angiopathie amyloïde cérébrale se formait et des plaques Aβ après une période de 12 mois de parabiose. Des pathologies de type AD associées à l'accumulation d'Aβ, notamment l'hyperphosphorylation de tau, la neurodégénérescence, l'inflammation et les microhémorragies, ont été trouvées dans le cerveau de souris parabiotiques de type sauvage. À notre connaissance, notre étude est la première à révéler que l'Aβ provenant du sang peut pénétrer le cerveau, former des pathologies associées à l'Aβ et provoquer un déficit fonctionnel des neurones »[49].

Le poids de cette hypothèse sur la possibilité d'infection et la propagation ultérieure des bêta-amyloïdes selon le principe du prion est donné par le fait qu'elle est soutenue par le découvreur de prions, le prix Nobel Stanley Pruziner. En 2019, les travaux de S.Pruziner et de ses collègues sont apparus dans Science Translational Medicine, dans lequel ils ont fourni de nouvelles preuves de cette hypothèse [50].

Ce qui attire l'attention: les deuxième et troisième neuropathologies les plus courantes après la MA, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique, peuvent également se propager dans tout le corps de manière prionique. Et il existe un certain nombre d'études à ce sujet [51, 52]. Ainsi, des grappes d'alpha-synucléine, le principal participant de la maladie de Parkinson, comme décrit dans un récent travail en 2019, apparaissent d'abord dans l'intestin puis se déplacent à travers d'autres tissus comme les prions.De plus, ces grappes dans le tractus gastro-intestinal peuvent être détectées, selon les scientifiques, 20 ans avant le début des symptômes cliniques de la maladie de Parkinson. « Dans cette nouvelle étude, nous avons découvert exactement comment la maladie peut se propager à partir des intestins des gens. Nous ne pourrons probablement pas développer des traitements efficaces qui arrêteront la maladie sans savoir où elle commence et comment elle se propage - c'est donc une étape importante dans notre étude de la pathologie. La maladie de Parkinson est une maladie complexe que nous essayons toujours de comprendre. Cependant, grâce à cette étude et à une étude similaire aux États-Unis, qui ont récemment abouti au même résultat en utilisant des souris, il est suggéré que la maladie débute dans les intestins des patients », explique l'un des auteurs de l'ouvrage, P. Borghammer [53].

Z. Zhang et al. Ont obtenu des données intéressantes sur des mécanismes "apparentés" similaires de la pathogenèse des maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Ils ont montré que la même enzyme, l'asparagine endopeptidase (AEP), clive à la fois la protéine tau dans la MA et l'alpha-synucléine dans la PD, ce qui entraîne leur agrégation et leur neurotoxicité [54].

, . . 2019 , J. Weickenmeier ., . , , : « Nos résultats montrent que les protéines mal repliées dans diverses maladies neurodégénératives croissent et se propagent conformément à la loi universelle, qui suit les principes physiques de base de la réaction non linéaire et de la diffusion anisotrope. Nos résultats confirment le concept du principe fondamental général de la pathogenèse d'un large éventail de troubles neurodégénératifs - le paradigme du prion . " Les amateurs de formules et d'équations complexes pourront profiter de la lecture de cet article [55].

Eh bien et en plus des prions, nous parlerons d'une autre caractéristique intéressante découverte d'un cerveau de personnes atteintes de MA. Comme l'ont montré des scientifiques britanniques, Shelley J. Allen et al., Le tissu cérébral des patients atteints de MA contient un nombre anormalement élevé de microbes biaisés vers P. acnes . " P. acnes , , , - . , , , , . ( Propionibacteriaceae ) , , ; , , . , Actinobacteria ( P. acnes) augmente la DA cérébrale au détriment des protéobactéries. La capacité de P. acnes à stimuler de manière non spécifique le système immunitaire inné est bien documentée », écrivent les auteurs de [56].

Hormones «nutritionnelles» dans la pathogenèse de la MA

Également dans des travaux récents, les scientifiques ont découvert que l'hormone de la faim ghréline est peut-être impliquée dans le développement de la maladie d'Alzheimer. Des récepteurs de la ghréline ont récemment été découverts dans l'hippocampe. L'hippocampe est une zone du cerveau qui est importante pour l'apprentissage, la mémoire et les émotions. Dans la MA, c'est l'un des premiers domaines où la mort cellulaire et les dommages dus à la formation d'accumulations bêta-amyloïdes se produisent. Dans un hippocampe sain, la ghréline se lie à son récepteur, le GHSR1α. Cela intervient alors dans l'activation du récepteur de dopamine D1 (DRD1). La modulation de DRD1 par GHSR1α est essentielle pour la fonction des synapses hippocampiques et la réorganisation synaptique via la voie de signalisation Gαq-Ca 2+, qui est au cœur de la formation de la mémoire.

Le rôle du GHSR1α dans la fonction synaptique de l'hippocampe a permis aux scientifiques de suggérer que le dysfonctionnement des récepteurs pourrait contribuer au déficit synaptique de l'hippocampe observé dans la MA.

Des chercheurs de l'Université de Dallas ont étudié ce problème en utilisant des échantillons de cerveau de personnes souffrant de MA et un modèle animal de MA. L'hypothèse des scientifiques était que la dissociation (c'est-à-dire la séparation) entre les récepteurs de la ghréline et de la dopamine pourrait être le facteur même qui affecte la capacité cognitive des patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Les scientifiques ont pu constater que l'amyloïde β inhibe l'activation de GHSR1α. Ce qui perturbe à son tour l'activation médiée par GHSR1α de DRD1 dans l'hippocampe des personnes atteintes de MA. Dans un modèle animal, les chercheurs ont injecté à deux souris de la MA activant les récepteurs de la ghréline et de la dopamine dans l'hippocampe, MK0677 et SKF8129. Cette combinaison a empêché l'inhibition du récepteur GHSRr1α par la β-amyloïde, atténuant les dommages synaptiques de l'hippocampe et améliorant l'apprentissage et la mémoire des rongeurs [25].

De manière caractéristique, la ghréline n'est pas la première hormone «alimentaire» pouvant être associée à des troubles cognitifs et à la maladie d'Alzheimer. Avant cela, ils ont découvert l'effet de l'insuline avec une résistance à celle-ci, appelant même le diabète de type 3 d'Alzheimer.

Comme les preuves le suggèrent, la MA peut être une maladie métabolique du cerveau à progression lente. Et de nombreuses études démontrent une relation complexe entre le syndrome métabolique (MetS) et la MA. Les personnes atteintes de diabète et d'obésité ont un risque plus élevé de développer la MA. Dans le même temps, les patients atteints de MA développent souvent une hyperglycémie et une résistance à l'insuline (IR). L'IR en tant que violation de la signalisation de l'insuline est une caractéristique commune du MetS et de l'AD. Et, selon les scientifiques, c'est un lien clé entre les deux maladies. La signalisation de l'insuline régule les niveaux de Aβ et de tau, et Aβ a un effet négatif sur la signalisation de l'insuline. Par conséquent, le dysfonctionnement de la signalisation de l'insuline peut améliorer la pathologie de Aβ et tau, et une production accrue d'Aβ peut exacerber davantage l'IR.Les données accumulées indiquent également que la MA est étroitement associée à un dysfonctionnement de la signalisation de l'insuline et du métabolisme du glucose dans le cerveau, ce qui incite certains chercheurs à attribuer la MA au diabète de type 3 ou à un état du cerveau insulino-résistant [26, 27].

L'insuline est sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et pénètre dans le système nerveux central, traversant la barrière hémato-encéphalique de manière régulée et saturée. La synthèse de l'insuline dans le cerveau lui-même est encore un sujet de discussion [28]. Les récepteurs de l'insuline (InsR) sont largement exprimés dans le cerveau, notamment le bulbe olfactif, le cortex cérébral, l'hippocampe, l'hypothalamus et l'amygdale [29]. Les InsR sont plus concentrés dans les neurones que dans les cellules gliales [30].

La transmission des signaux d'insuline au cerveau joue un rôle important dans la régulation de l'apport alimentaire, du poids corporel, de la reproduction, de l'apprentissage et de la mémoire. L'administration intranasale d'insuline améliore la mémoire de travail dans les études humaines et animales [31]. De plus, les niveaux d'ARNm InsR et de protéines augmentent dans la région CA1 de l'hippocampe lors de la formation de la mémoire à court terme [32]. Cela suggère que la sensibilité des neurones à l'insuline peut être augmentée pendant l'entraînement.

, , . , AD [33]. AD InsR (CSF) [34, 35]. , IRS, AD [36,37]. IRS-1, IR, AD [38]. , InsR, , AD [39, 40]. , , IR, AD.

, , AD . TZD , GLP-1 AD . , , AD. , , [41].

. , , , ( ), .

Il existe des études récentes de cette année:

L'obésité comme facteur de risque de la maladie d'Alzheimer: l'effet de la leptine et du glutamate

Le rôle de la leptine et de l'adiponectine dans le déclin cognitif associé à l'obésité et à la maladie d'Alzheimer.

Travaux antérieurs, 2016 et 2018:

dysfonctionnement de la leptine et maladie d'Alzheimer: données d'études cellulaires, d'études animales et humaines.

Régulation par la leptine de la fonction de l'hippocampe et de son rôle dans la maladie d'Alzheimer.

Il existe de plus en plus de preuves que la leptine a des propriétés stimulantes sur le plan cognitif, car elle est impliquée dans les voies de signalisation qui sous-tendent l'apprentissage et la mémoire de l'hippocampe. Cependant, une diminution significative de la capacité de la leptine à réguler la fonction synaptique de l'hippocampe se produit avec l'âge et les dysfonctionnements du système de leptine sont associés à un risque accru de développer la maladie d'Alzheimer.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28987937

Une autre hormone associée au tissu adipeux et à l'inflammation, la résistine, joue un rôle important dans l'inflammation de l'hypothalamus et la régulation hormonale:

les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'inflammation de l'hypothalamus induite par l'obésité et résistance à l'insuline: un rôle clé de la voie résistine / TLR4
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6418006

? “ ” (, , , , ), , .

, , , .

:

, AD. 2018 PNAS N. Volkow ., , - [57].

2019 , , [58].

Pour résumer. Les pathologies neurodégénératives liées à l'âge les plus courantes montrent la nature extrêmement complexe de leur pathogenèse. Pour comprendre lequel et mettre dans une seule image, nous ne sommes pas encore en mesure de le faire. Il n'y a pas encore de médicaments efficaces contre eux et on ne sait même pas sur quelle base ils doivent être créés. Par conséquent, ce qu'une personne peut faire maintenant, c'est mener une vie saine et soutenir, dans la mesure du possible, des travaux et des recherches visant à lutter contre le vieillissement en général et la neurodégénérescence liée à l'âge en particulier.

La revue a été préparée par: M. Batin, A. Rzheshevsky.