Le problème
Les mitochondries génèrent de l'énergie dans chaque cellule humaine. Les mutations de l'ADN mitochondrial, héritées ou acquises au cours de la vie, entraînent des manifestations métaboliques, neurodégénératives et cardiovasculaires du vieillissement.
La Fondation de recherche SENS a développé
sept stratégies pratiques pour «réparer» les principaux facteurs de vieillissement. Bien que certaines de ces stratégies soient largement étudiées par la communauté scientifique, la stratégie de contrôle des dommages mitochondriaux
MitoSENS est l'une des plus récentes. Notre théorie est qu'en utilisant «l'expression allotopique», c'est-à-dire en plaçant des copies fonctionnelles des gènes critiques de l'ADN mitochondrial (ADNmt) dans le noyau cellulaire, les défauts résultant des mutations de l'ADNmt peuvent être éliminés.
Lorsqu'elle a été proposée, cette stratégie unique et ambitieuse était peut-être trop «audacieuse» pour de nombreux laboratoires et organismes de financement. Ainsi, MitoSENS était un projet SENS «interne» qui n'aurait pas été possible sans le soutien de la communauté. Jusqu'à présent, cette approche financée par la communauté a une grande histoire menant à des découvertes révolutionnaires.
En 2013, SENS a lancé sa première campagne de financement participatif spécifiquement pour MitoSENS en partenariat avec
LongeCity . Cette petite initiative a suscité un intérêt considérable et a ouvert la voie à une collecte de fonds plus importante en 2015 sur
Lifespan.io . Des découvertes révolutionnaires ont suivi, et pour la première fois dans les cellules humaines, les scientifiques
ont montré le travail fondamental de l'approche MitoSENS .
Pour rapprocher son application clinique, SRF a rapidement créé un «
modèle de souris hautement variable ». Cette souris a une modification unique dans son génome nucléaire qui permet l'insertion ciblée de nouveaux gènes à un endroit spécifique. À l'aide de cette souris, nous sommes prêts à passer à l'étape suivante et à poursuivre la thérapie génique mitochondriale dans le modèle animal.
Solution
Les souris de la lignée C57 / BL6MT-FVB (appelons-les «
souris malades ») ont un défaut génétique (mutation dans le gène mitochondrial ATP8) et présentent plusieurs symptômes liés à l'âge, notamment une fertilité réduite, l'arthrite, le diabète de type II et des troubles neurologiques. Étant donné que l'ADN mitochondrial n'est hérité que par la mère, le croisement de la
souris malade femelle avec des souris mâles d'autres lignées entraînera le même dysfonctionnement mitochondrial.
Nous utiliserons le modèle de souris le plus variable pour concevoir une nouvelle souris transgénique («souris transgénique allotop ATP8 -
MitoMouse »). Cette souris aura le gène ATP8, important pour la fonction mitochondriale, «caché» dans le noyau cellulaire et, par conséquent, capable d'être transmis à la progéniture quel que soit le sexe.
Notre hypothèse est que les mâles et les femelles de la progéniture de la
souris malade et de la
souris Mito montreront des fonctions mitochondriales restaurées. Cela signifierait la viabilité de la stratégie MitoSENS, montrant que les sauvegardes fonctionnelles des gènes d'ADN mitochondrial dans le noyau peuvent remplacer leurs analogues mutés chez les animaux vivants.
Enfin, les souris seront évaluées pour les améliorations phénotypiques telles que les changements comportementaux, physiologiques et biochimiques. Le succès du projet jettera les bases d'une thérapie génique réussie chez l'homme.