Qu'est-ce qu'une horloge épigénétique, j'ai
écrit une fois. Bref, c'est aujourd'hui le meilleur indicateur du bio-âge, qui reflète plus fidèlement le passeport, combien il nous reste à vivre. Pourquoi les heures épiques sont-elles si importantes? Parce que je crois que le vieillissement est un programme épigénétique. Quelqu'un appelle cela ma croyance religieuse. Oui, pas de problème, je suis prêt à considérer cette thèse comme mon «credo». Eh bien, ou "Symbole du Jura" - je crois que le vieillissement est le programme épigénétique et que le thé le brise.
Après tout, je crois en cela non seulement comme ça, mais sur la base de tout le tableau de données qui me tient aujourd'hui dans la tête. Dans lequel une place particulière est accordée à l'horloge de méthylation épigénétique. Elle est particulière car avec l'âge chez les mammifères, la méthylation de l'ADN n'est pas seulement stochastiquement «délavée», comme on aurait pu s'y attendre du fait de la nature aléatoire de ce processus, mais elle s'intensifie souvent au
contraire , ce qui correspond généralement à une
diminution de l' expression des différents gènes
nécessaires (
nécessaire parce que que s'ils n'étaient pas nécessaires, ils seraient éteints au début, au moins après la puberté, et pas éteints en douceur à mesure qu'ils vieillissent).
En général, des observations d'une diminution liée à l'âge de l'expression des gènes désirés émergent constamment dans le domaine de l'étude des mécanismes biologiques du vieillissement. Un peu plus loin, je reviendrai sur ce sujet et donnerai plusieurs travaux qui ont montré une telle diminution dans différentes espèces.
Dans le même temps, le processus inverse est également observé: certains gènes qui sont complètement inutiles pour nous, tels que les retransposons malveillants, ne sont pas simplement désactivés à un âge précoce, mais sont conservés dans sept sceaux, mais pour une raison quelconque, les impressions sont imprimées pour une raison quelconque et cette "cinquième colonne" commence son activité, bombardant nos gènes avec leurs copies. Cela conduit à l'hyperactivation de l'immunité innée, c'est-à-dire à l'inflammation notoire - une inflammation stérile liée à l'âge - qui est observée chez les personnes âgées et les animaux.
Pourquoi notre corps permet-il aux transposons de se libérer après un certain âge? En effet, sur l'exemple d'autres gènes, on voit qu'il est tout à fait capable de soutenir voire d'augmenter la méthylation de l'ADN avec l'âge. Et pour les cellules germinales qui sont obligées de mettre à zéro leur méthylation après la fécondation, le corps dispose d'un autre mécanisme de défense contre les «gènes ciseaux» nocifs - l'
ARNr . Alors pourquoi, au coucher du soleil en âge de procréer, les transposons sont-ils autorisés à échapper à ce contrôle? Quelle est cette connivence indifférente des gènes par rapport au «poisson-chat consommable» qui a rempli son rôle reproducteur ou ciblé la phénoptose?
Il me semble que le second. Je vais vous expliquer pourquoi. Dans la nature, il existe un exemple très révélateur d'animaux sociaux: les abeilles, les fourmis, les termites. Permettez-moi de vous rappeler que dans certains types de termites, la caste reproductrice vit 80 à 120 fois plus longtemps que ses jumeaux identiques, qui ont suivi le chemin de la vie professionnelle. Ainsi, dans
un travail, les auteurs ont montré que l'utérus avait la même méga-défense contre les transposons, le piRNA, était actif depuis de nombreuses années, et chez les individus qui travaillent, il diminue en quelques mois:
"Il est étonnant que les gènes de la voie de l'ARN interagissant avec PIWI (piRNA), qui sont connus pour réduire au silence [les transposons] dans la lignée germinale d'animaux multicellulaires, aient été supprimés uniquement chez les travailleurs âgés, mais pas dans la caste royale."
Eh bien, d'accord, les transposons sont un sujet pour un article séparé, et je veux revenir sur les heures de méthylation et analyser en détail un
travail intéressant du groupe de
Vadim Gladyshev , dans lequel ils ont analysé en profondeur ce qui se passe avec la méthylation à mesure qu'ils vieillissent et vieillissent (souris). Pour ce faire, ils ont déjà filmé le profil de méthylation murine à 16 moments - c'est-à-dire presque tous les 2 mois d'une courte vie de souris. Et pas seulement un «profil de méthylation» de cent ou deux sites, mais a étudié jusqu'à 800 000 sites de méthylation différents, dont un peu plus de 20% ont considérablement changé avec l'âge.
Soit dit en passant, il convient de noter que pour leur article, les auteurs ont utilisé des données sur les changements liés au vieillissement dans le méthylome de souris obtenues par leurs collègues du même laboratoire dans
un travail antérieur . Dans ce travail initial, d'une part, une horloge de méthylation de souris a été créée, et d'autre part, il a été montré que cette horloge ralentit à partir de diverses interventions déjà connues pour prolonger la vie de la souris (restriction calorique et tout ça). Soit dit en passant, ces montres de méthylation Gladyshev pour souris ont été
saluées par Steve Horvath lui -
même , le plus célèbre horloger épigénétique.
Un article important du groupe Gladyshev
Pour quoi, tout d'abord, mon œil «croyant» a-t-il été attiré par cette œuvre? Pour ces lignes:
Parmi les promoteurs, nous avons trouvé 102 cascades de gènes associées de manière significative à une diminution de la méthylation liée à l'âge et 1162 cascades associées à son augmentation. Parmi les cascades à méthylation réduite se trouvaient des cascades associées à la réparation de l'ADN, aux processus immunitaires et à l'inflammation. Dans le groupe en croissance, les cascades les plus courantes étaient associées à des processus de développement. Les cascades associées au vieillissement et aux interventions prolongeant la vie, telles que les réactions aux facteurs de croissance, au facteur de croissance analogue à l'insuline et au TGFβ, à la cascade MAPK, aux voies de signalisation WNT et Notch, à la régulation des cellules souches, à la réponse à l'estradiol et à la régulation du métabolisme des acides gras, ont également été considérablement enrichies. ainsi que les voies de régulation transcriptionnelle.
Nous avons également examiné la méthylation des gènes eux-mêmes et trouvé 39 cascades significatives qui ont perdu la méthylation avec l'âge et 987 cascades dont la méthylation a augmenté . Dans les gènes, nous avons observé des profils similaires par rapport aux promoteurs. Les cascades avec diminution de la méthylation de l'ADN comprenaient la réparation de l'ADN, la fonction immunitaire et les cascades liées à l'inflammation. Les cascades de méthylation améliorées comprenaient diverses cascades de développement ainsi que des cascades liées au vieillissement, y compris la régulation du vieillissement et de la sénescence cellulaires, la réponse aux facteurs de croissance tels que le TGFβ, la prolifération et la différenciation des cellules souches, la cascade MAPK, le WNT, la signalisation Notch et les cascades métaboliques les acides gras. De plus, [dans ce groupe] une voie a été découverte qui comprenait la méthylation de l'ADN elle-même, y compris le gène DNMT1.
Autrement dit, que voyons-nous? Quant aux cascades de gènes où la méthylation augmente avec l'âge (ce qui, je le rappelle, est généralement en corrélation avec une diminution de l'expression des gènes)
est dix fois plus que celles où elle diminue. Dans le même temps, il est intéressant de voir que la méthylation de certains «engrenages» du mécanisme de méthylation lui-même, tels que DNMT1, augmente également, dont l'une des fonctions est de dupliquer les marques de méthyle lorsque l'ADN est répliqué du brin initial au brin. C'est peut-être la raison pour laquelle divers éléments nocifs qui sont soumis à un contrôle répressif strict à un âge précoce «disparaissent progressivement» à mesure que l'efficacité des systèmes favorisant leur méthylation diminue. Dans le même temps, il est doublement étrange de voir que, pour une raison quelconque, le corps a suffisamment d'énergie et d'attention pour repenser des gènes précédemment actifs. Il est plutôt étrange pour ceux qui ne croient pas que les gènes peuvent délibérément essayer de tuer cet organisme même. Pour nous, les Témoins de la Phénoptose, tout est logique.
Mais tu sais ce qui est drôle? Que les auteurs de ce travail soient convaincus de la stochastique, c'est-à-dire des personnes qui considèrent le vieillissement non pas comme un programme, mais comme une accumulation aléatoire de dégâts. Voici
comment l' un des co-auteurs de l'article
interprète ce qu'il a vu, Alexander Tyshkovsky:
À propos de l'horloge [méthylation] et de son déterminisme. Lorsque nous avons analysé des changements spécifiques dans le profil de méthylation avec l'âge, nous avons vu 2 modèles principaux.
Le premier est l'augmentation de l'entropie (explique le changement de statut de méthylation avec l'âge pour plus de la moitié des sites). Les sites qui sont absolument remarqués commencent à se déméthyler avec l'âge, et vice versa. Ces changements sont-ils déterminés? Oui bien sûr. Sont-ils programmés? Non, car ils s'expliquent par la stochastique pure: le niveau de méthylation des sites complètement remarqués ne peut pas devenir encore plus élevé, il ne peut que chuter (ce qui arrive), il en va de même du côté opposé. En d'autres termes, leur statut de méthylation évolue dans le sens de la moyenne de différents côtés en raison d'une baisse de contrôle du statut de méthylation.
Le deuxième schéma est une diminution de la méthylation (et une augmentation de l'activation) des gènes associés au maintien de l'organisme et à la réparation des dommages (par exemple, la réparation de l'ADN et les gènes de réponse immunitaire). Est-ce un programme? Oui Mais pas le vieillissement, mais la réparation des dommages qui augmentent avec l'âge. Lorsque la voiture est défectueuse, le propriétaire «programmé» l'emmène à l'atelier de réparation automobile. Mais cela ne signifie pas qu'il existe un programme de dépannage automobile.
Entropie à nouveau
Oh, cette entropie. De temps en temps apparaît dans la conversation sur le vieillissement. Eh bien, oui, oui, avec le vieillissement, l'entropie augmente - et pour une raison quelconque à des vitesses très différentes sous différentes formes - mais,
comme je l'ai déjà écrit , non pas parce qu'une loi physique l'oblige à le faire, mais parce que les gènes lui permettent de le faire , et même aider dans tous les sens. Lorsque les gènes doivent réduire l'entropie du corps, ils peuvent très bien le faire - pendant l'embryogenèse, par exemple, ou à mesure qu'ils mûrissent. Certaines espèces, même coupées à l'âge adulte, peuvent se développer, y compris la tête, comme les planaires. Mais il y aura un article séparé sur ce phénomène, et revenons à la thèse d'Alexandre sur l'entropie. Sur la base de quelles données at-il tiré de telles conclusions?
À en juger par les graphiques de son article, basés sur ces données pour les souris:
(c) l'entropie de Shannon des sites qui changent (ou ne changent pas) de manière significative avec l'âge.
(d) Entropie de Shannon des sites qui augmentent et diminuent considérablement avec l'âge.... et ces données pour les personnes:
Changements liés à l'âge dans l'entropie du méthylome de l'ADN humain.
(A) Entropie de Shannon des sites qui changent de façon significative (ou ne changent pas) avec l'âge dans 651 échantillons humains âgés de 19 à 101 ans. Un test de permutation a été effectué pour évaluer la différence d'entropie entre les groupes changeants et non changeants.
(B) Entropie de Shannon des sites qui augmentent et diminuent de manière significative avec l'âge dans 651 échantillons humains âgés de 19 à 101 ans. Un test de permutation a été effectué pour évaluer la différence d'entropie pour les groupes croissants et décroissants.Pour être honnête, je ne vois pas beaucoup de croissance dans l'entropie ici, surtout parmi les gens. En revanche, l'entropie moyenne des sites de méthylation est étonnamment stable avec l'âge. De plus, dans les sites humains où la méthylation diminue avec l'âge, l'entropie diminue généralement (le graphique le plus bas, les points bleus).
Il convient de mentionner ici que la diminution liée à l'âge de l'entropie de notre méthylation montrée dans les graphiques est tout à fait cohérente avec un phénomène très intéressant: après 75-80 ans, la propagation en épigénétique chez différentes personnes, au lieu de croître de façon monotone, commence à diminuer au contraire. Au début, ils l'ont vu avec les jumeaux:
«Il existe des preuves expérimentales que les vibrations épigénétiques peuvent cesser de diverger chez les personnes très âgées. Dans des études sur des jumeaux, la variation de la méthylation du génome mondial est progressivement passée à 75 ans, mais a montré une tendance à la baisse dans le groupe de jumeaux le plus âgé (76–88 ans). »
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22621408
Et puis et pas seulement pour eux:
«La divergence épigénétique liée à l'âge, aussi paradoxale soit-elle, entre en convergence à des stades ultérieurs de la vie.
Nous constatons que le tissu cérébral des personnes âgées (> 75 ans) devient plus semblable, à la fois épigénétiquement et transcriptionnellement, par rapport aux personnes plus jeunes. "
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-016-0946-8
Je me permettrai quelques paroles - en principe, nous observons quelque chose de similaire dans la vie. La dispersion des niveaux de santé des personnes dans une cohorte de 50 à 60 ans est assez importante: à cet âge, il y a encore beaucoup de zinger, mais à 80 ans, presque tout le monde est assez décrépit. C'est peut-être ce qui reflète la dynamique de la méthylation. En fait, c'est très triste, car cela montre que, peu importe nos efforts pour maintenir nos jeunes en menant un mode de vie sain, il semble qu'à un certain âge, nous rattraperons nos pairs moins disciplinés en termes de décrépitude. Autrement dit, nos chemins de vieillissement convergent.
Soit dit en passant, il est amusant que la convergence des chemins du vieillissement soit
également établie entre les riches et les pauvres - l'argent peut augmenter considérablement vos chances de survie à 75, mais pas à 100:
Bon, revenons à nos souris et à leur entropie. La dernière chose que je voulais dire à ce sujet est que, si vous regardez attentivement, il est clair que sur la grande majorité de la vie des souris, le niveau d'entropie de leur méthylation reste à peu près inchangé - presque jusqu'à 2 ans de vie (et l'espérance de vie moyenne d'une souris est de 2 , 5 ans). Voici les mêmes données de souris des auteurs, uniquement sur des graphiques plus visuels:
Augmentations liées à l'âge de l'entropie du méthylome de l'ADN.
(A) Entropie de Shannon de 141 échantillons de souris C57BL / 6, calculée pour chaque site.
(B) Entropie de Shannon des mêmes échantillons, calculée uniquement pour les sites qui changent considérablement avec l'âge.Si vous fermez les parties droites des graphiques avec votre main (après 22-24 mois), alors aucune croissance n'est visible.
Méthylation avec l'âge
Eh bien, Dieu la bénisse, avec entropie. Examinons de plus près la méthylation elle-même. Quelle est la valeur de la thèse selon laquelle les changements de méthylation
«s'expliquent par la stochastique pure: le niveau de méthylation des sites complètement remarqués ne peut pas devenir encore plus élevé, il ne peut que chuter (ce qui arrive), le même du côté opposé» ? Voici un graphique très indicatif des changements de méthylation pour les centaines de milliers de sites que les auteurs du même ouvrage ont examinés:
(a) Changements liés à l'âge dans la méthylation de l'ADN, présentés sous forme d'un graphique de densité représentant tous les sites CpG détectés.
(b) Identique à (a), mais les parcelles ne comprennent que les sites CpG qui changent de manière significative avec l'âge.À gauche se trouvent tous les sites en général, et à droite ne sont que ceux qui ont changé de manière significative avec l'âge. Que voyons-nous? Avec l'âge, l'image globale de la méthylation change très légèrement: sur le graphique de gauche, les courbes bleues (jeunes souris) sont presque indiscernables des rouges (vieilles souris). Et même si vous ne regardez que les sites qui changent considérablement avec l'âge, l'image ne diffère pas radicalement. De plus, les principaux changements se produisent à un âge assez mature (après 20 mois).
Cela est encore mieux vu si vous regardez non seulement tous les sites, mais aussi ceux qui sont biologiquement importants. Par exemple, sur les coupes initiales des gènes (dont le niveau de méthylation est
inversement corrélé avec le niveau de leur expression):
Changements liés à l'âge dans la méthylation de l'ADN des gènes. La position relative a été calculée pour chaque gène (0 correspond au TSS et 1 à la fin du gène) et étendue dans les deux sens jusqu'à la longueur du gène. Les lignes pointillées (échantillons individuels) et les lignes épaisses (groupes d'âge) ont été calculées par un modèle additif généralisé utilisant des sites significatifs.L'âge auquel les courbes commencent à devenir très rouges est de 20 à 22 mois. Comme le montre le graphique ci-dessus, jusqu'à cet âge, la méthylation des séquences de départ des gènes ne change pratiquement pas. Et après cela, il ne grandit pas autant que dans d'autres endroits.
Et dans d'autres zones biologiquement significatives, une dynamique plus prononcée est visible. Par exemple, la méthylation de
longs ARN non codants (ARNdn), qui sont un mécanisme important de «réglage» épigénétique de divers processus cellulaires. Leur méthylation commence à augmenter même à l'âge «bleu», et change beaucoup plus sensiblement:
Changements liés à l'âge dans la méthylation de l'ADN de certains éléments génomiques.
(A) Changements liés à l'âge dans la méthylation des longs ARN non codants. Les positions relatives sont indiquées comme 0 (où l'élément commence) et 1 (où l'élément se termine) et étendues en amont (-1) et en aval (2) en fonction de la longueur de la région génomique. Les lignes ont été calculées par un modèle additif généralisé basé sur les sites significativement modifiés. Le jeu de couleurs montre l'âge, les lignes pointillées montrent des échantillons individuels et les lignes épaisses montrent les groupes d'âge.Dans les rétrotransposons malveillants, la dynamique est inversée; leur méthylation diminue avec l'âge:
Changements liés à l'âge dans la méthylation des éléments répétitifs du génome.De plus, il tombe également à une vitesse assez élevée et avec un démarrage précoce «bleu». Autrement dit, ces anciens gènes sauteurs se réveillent chez la souris bien avant la vieillesse, et avec chaque mois suivant leur activité augmente.
Et formellement - oui, la méthylation diminue ou augmente souvent dans le sens de la valeur moyenne de 0,5. Mais! Si la baisse de méthylation peut être complètement expliquée par le processus passif de sa «dilution» lors de la copie (enfin, DNMT1 ne pouvait pas reproduire toutes les marques de méthyle avec une précision de 100%), alors sa croissance par un processus aléatoire est difficile à expliquer. Étant donné que la méthylation de l'ADN est un processus actif, l'étiquette de méthyle sur la cytosine elle-même ne collera pas. Pour paraphraser Mayakovsky, si les étiquettes collent, alors quelqu'un en a besoin.
De plus, nous voyons que dans les régions biologiquement significatives, par exemple, dans les promoteurs ou dans les premiers exons de gènes, la croissance de méthylation se produit beaucoup plus souvent que sa diminution. Voici le moment de rappeler la citation des auteurs de cet ouvrage, que j'ai citée au début, où il y avait 10 fois plus de sites de méthylation en augmentation que de sites en baisse. Ici sur ce graphique très visuel montre la dynamique de la méthylation et d'autres zones fonctionnellement importantes du génome:
Pente de régression de régression linéaire pour chaque région génomique, y compris uniquement les sites significatifs, basée sur l'analyse RefFreeEWAS.Comme nous pouvons le voir, le nombre de zones fonctionnelles où la méthylation augmente (pente de régression> 0) éclipse les zones où elle se méthyle (pente <0). Je tiens à souligner les domaines dont la croissance de la méthylation est
généralement corrélée à une diminution de l'expression de leurs gènes - les promoteurs, le 5'UTR et les premiers exons. Dans le graphique ci-dessus, leur méthylation augmente au rythme le plus élevé: leur pente de régression est de 0,03. À en juger par d'autres graphiques de l'article, l'unité de mesure de cette pente est le pourcentage de changement du niveau de méthylation en 1 mois de vie de la souris.
Autrement dit, le niveau de méthylation de chaque région génomique est normalisé de 0% (pas du tout méthylé) à 100% (complètement remarqué), et donc la valeur de 0,03 de la pente de la droite de régression signifie qu'en 1 mois, le niveau de méthylation de ces éléments augmente en moyenne de 3% et pendant 30 mois - de 90% (c'est-à-dire une croissance sans mélange). Une valeur négative signifie que la méthylation diminue avec l'âge.La question raisonnable est de savoir comment le niveau de méthylation des îles CpG (îles de méthylation) peut augmenter à un taux de 4% par mois - car alors, en 30 mois de vie moyenne de souris, la méthylation de ces zones devrait dépasser la limite théorique de 100%. C'est peut-être un artefact de régression linéaire pour les données non linéaires - je suppose que la méthylation de ces régions augmente considérablement au cours des 20 premiers mois de la vie des souris et ne change pratiquement pas dans les autres.Bien que voir le taux de croissance de la méthylation des premiers exons à 3,5% par mois soit également très étrange, car sur le graphique général des sections initiales des gènes, nous voyons que pendant toute la vie de la souris, leur niveau de méthylation n'augmente pas de plus de 20% - de 10% à 30 % (ou même jusqu'à 25% seulement, si vous regardez attentivement):Sur d'autres graphiques, la différence de niveaux de méthylation entre des souris âgées de 3 à 35 mois dépasse rarement 30%. Par conséquent, comme dans la régression des auteurs de l'article, de tels grands angles d'inclinaison des courbes se sont révélés, je ne comprends pas vraiment.Que se passe-t-il avec les sites de surveillance de la méthylation?
L'analyse de 800 000 sites de méthylation est certainement intéressante, mais peut-être que dans un si grand nombre d'informations, nous manquons certains processus critiques pour le vieillissement? Tout d'abord, j'examinerais la dynamique non pas de tous les sites, mais de ceux qui sont inclus dans les heures de méthylation, c'est-à-dire des sites dont la dynamique est très conservatrice entre différents animaux du même âge. En effet, dans les montres à méthylation, il n'y a pas 800000 sites, mais seulement des dizaines ou des centaines (selon l'horloger), et ces sites sont particuliers, car ils sont souvent universels pour les cellules à division rapide et pour les cellules à division lente ou non avec l'âge.C'est d'ailleurs la particularité de l'horloge de méthylation: les plus précises d'entre elles (par exemple, l'horloge Horvat) affichent presque le même «temps» dans les neurones, les lymphocytes et des dizaines d'autres tissus:
Quels gènes dans les montres changent le plus avec l'âge?
Soit dit en passant, j'étais curieux, mais quel genre de gènes se trouvent dans les 10% de sites restants - c'est-à-dire ceux où la méthylation est très différente entre jeunes et vieux? Voici les 20 meilleurs sites de chaque côté:Hélas, cela ne me dit pas grand-chose - eh bien, oui, la méthylation de certains activateurs lymphocytaires diminue avec l'âge, elle augmente dans certaines protéines ribosomales, mais, en général, tout est brumeux. Heureusement, il y a des gens beaucoup plus intelligents qui étaient également curieux de savoir la réponse à la même question et qui ont mené une analyse plus approfondie. Il s'agit de Morgan Levin et de ses co-auteurs, créateurs des heures de méthylation PhenoAge , qui ne sont pas conçues pour l'âge chronologique, mais pour, comme elles sont politiquement correctes, «l'âge phénotypique». Ou, si nous rejetons l'exactitude politique, à mort. Ainsi, dans sa montre, Morgan a vu les changements fonctionnels suivants avec l'âge:Parmi les cascades qui ont eu une corrélation positive avec le vieillissement ( expression accrue ), . ( ): toll- (7, 9, 3, 2), , JAK-STAT, , TNF, NF-kappaB. , — I, , -- , - .. : , JAK-STAT, , .
, DNAm PhenoAgeAccel ( ), , , , . : ; ; ; ; ; - I; - ; - ; ; , ; .
Ici, mon regard était accroché à ce qui suit: le fait que l'inflammation chronique augmente avec l'âge est connu depuis longtemps, mais voir une autre confirmation de l'activation globale de la réponse à l'interféron de 1er type était très intéressant. Après tout, cette réponse est axée sur la lutte contre les virus («Achtung, l'ADN dans le cytoplasme!»), Et il existe des preuves ( 1 , 2 , 3 ) que nous ne parlons pas seulement de virus externes, mais de virus internes - des rétrovirus transposons qui vivent dans notre génome, et activé quelque part après 45-50 ans. Andrei Gudkov a même inventé le terme pour cette fraternité - «rétrobiome», et avec ses collègues a montréque si nous supprimons l'activité des rétro-éléments à l'aide d'inhibiteurs de la transcriptase inverse (qui crée l'ADN de ces rétro-éléments dans le cytoplasme), l'activité de l'interféron est considérablement réduite. En général, les transposons sont une chanson distincte qui mérite son propre article.Les montres sont différentes.
Soit dit en passant, il convient de mentionner qu'il existe déjà plus d'une douzaine d'heures différentes de méthylation humaine et qu'elles sont plutôt hétérogènes. Morgan Levin et al. Susmentionnés ont effectué une excellente analyse des heures épiques. Comme le montre son tableau ci-dessous, certaines des montres ont été conçues à l'origine pour être corrélées avec l'âge du passeport, d'autres pour la mortalité. Dans quelques centaines de sites de méthylation, dans d'autres - unités:Certains montrent un haut niveau de synchronisation entre les tissus (l'horloge croate initiale est toujours en avance ici), d'autres sont faibles:
Il me semble que cela reflète divers processus épigénétiques liés à l'âge: il y a bien sûr certains processus de vieillissement épigénétique spécifiques aux tissus, et il y en a aussi mondiaux. Différentes montres révèlent différents aspects de ces processus. Et, bien sûr, nous en sommes encore aux premiers stades de la découverte des significations biologiques de ces processus. Mais je suis sûr que cet indice est à nos portes.
Désactiver les bons gènes avec l'âge
Revenant aux changements fonctionnels liés à l'âge, dans la deuxième partie de la citation ci-dessus de Morgan Levin, j'étais à nouveau intéressé à voir des preuves que, avec l'âge, l'activité de reconnaissance des dommages à l'ADN et de réparation des cascades diminue épigénétiquement chez l'homme. Soit dit en passant, cela contraste avec les données sur les souris, où le groupe Gladyshev a vu la dynamique inverse.
Mais ce sur quoi les souris et les humains s'entendent, c'est qu'avec l'âge, l'activité des mécanismes de transcription et de traduction de l'ADN, y compris la construction des ribosomes, diminue épigénétiquement. Sur ce sujet, le déclin lié à l'âge de la fonction ribosomale, une affiche du groupe moscovite du même Vadim Gladyshev de la
conférence de Kazan en 2018 m'a frappé dans ma mémoire. Voici une citation de leur résumé de cette conférence:
Nous avons observé une diminution liée à l'âge des niveaux d'expression de nombreux gènes associés à la traduction, y compris des gènes impliqués dans la biogenèse ribosomale et le recrutement d'ARNm. Il était inattendu de voir que [dans les résultats du profilage des cellules ribosomales après fixation], le nombre de ribosomes au départ des codons diminuait avec l'âge et augmentait aux codons d'arrêt, ce qui correspondait à la dégradation systémique de la protéostase avec le vieillissement.
On pourrait penser qu'un seul groupe de Gladyshev étudie la diminution liée à l'âge de la fonction ribosomale de la souris, mais pas le seul groupe de Gladyshev: il existe des travaux d'autres groupes montrant qu'avec l'âge, l'activité de construction de ribosomes et de traduction des gènes diminue en général. Ici, par exemple, des
travaux sur des souris , qui ont montré une diminution liée à l'âge de l'expression non seulement des gènes ribosomiques, mais aussi mitochondriaux (surlignés en rouge ci-dessous) dans les cardiomyocytes de souris:
Et très récemment, un
très beau travail sur les rats a été publié, où les auteurs ont examiné les changements liés à l'âge dans l'expression des gènes dans 4 types de tissus: foie, reins, muscles (mollet) et cerveau (hippocampe). Dans ce travail, des sujets similaires sont également tracés: activation des gènes de l'immunité innée (bloc n ° 1 dans le graphique ci-dessous) et une diminution des gènes de la fonction mitochondriale (bloc n ° 7):
Dans le même temps, il est intéressant de constater que l'expression des gènes dans l'hippocampe n'a pas tellement changé par rapport aux trois autres types de tissus. Il semble que le cerveau, ou du moins l'hippocampe, vieillit plus lentement que les autres organes. Mais dans les muscles et les reins, les gènes de l'apoptose augmentent considérablement leur activité à un âge avancé, ce qui peut expliquer la sarcopénie liée à l'âge et l'insuffisance rénale. Voici comment les auteurs eux-mêmes résument leurs résultats:
Plus frappant encore, les voies associées à l'activation de l'inflammation étaient le thème dominant que nous avons observé; par exemple, les voies associées à une réponse immunitaire innée, une inflammation et une signalisation des cytokines augmentaient avec l'âge dans le foie, les muscles du mollet et les reins. Une régulation liée à l'âge de ces voies a également été observée dans l'hippocampe, bien que moins prononcée. Les voies associées au rejet d'allogreffe et aux réponses aux interférons alpha et gamma augmentaient fortement avec l'âge dans les reins, le foie et les muscles du mollet, ainsi que dans l'hippocampe. Le système du complément a également augmenté l'activité avec l'âge dans les quatre tissus. En plus de l'inflammation, l'activité et d'autres voies d'intérêt ont été modifiées; la cascade apoptotique a augmenté dans le foie, le muscle gastrocnémien et les reins, et dans une moindre mesure dans l'hippocampe, ce qui indique une augmentation générale de la mort cellulaire dans les tissus avec l'âge.
...
Les cascades suivantes ont été le plus nettement supprimées avec le vieillissement: mitochondrial; la phosphorylation oxydative, le transport des électrons respiratoires et l'oxydation biologique - tous diminuent progressivement avec l'âge dans le foie et les reins. Une suppression marquée de la phosphorylation oxydative et du transport des électrons respiratoires a été observée dans le muscle du mollet. La régulation liée à l'âge de la phosphorylation oxydative, du transport des électrons respiratoires et des voies d'oxydation biologiques n'était pas visible dans l'hippocampe. Ces changements sont cohérents avec l'idée que les mitochondries deviennent moins compétentes avec l'âge, privant les cellules des réserves d'ATP critiques, ainsi que de nombreux signaux mitochondriaux.
Il existe d'autres preuves que les gènes nécessaires sont désactivés avec l'âge. À un moment donné, j'ai vraiment aimé
cet article , dans lequel les auteurs ont analysé le méthyle et la transcription des globules blancs, et ont pu trouver ces gènes dans ces cellules dont l'expression était corrélée aux changements de leur méthylation. Comme déjà montré dans d'autres travaux, de nombreuses cascades de gènes qui changent de manière significative avec l'âge sont associées au système immunitaire:
Pour analyser les processus associés aux gènes qui ont montré une corrélation entre les niveaux d'expression et de méthylation, nous avons effectué une analyse ontologique des gènes pour les 80 ans. Nous avons identifié 20 zones GO, dont 6 (30%) étaient associées au système immunitaire. De nombreuses voies du système immunitaire ont également été identifiées lors de l'examen des processus GO qui étaient plus vaguement associés à ces gènes, où 39 des 121 (32%) termes statistiquement significatifs du processus GO étaient associés au système immunitaire. Un seul terme fonctionnel GO (GO: 0005515 liaison aux protéines) a été associé aux CpG [sites de méthylation] corrélés. En plus du système immunitaire, les voies liées à la réponse à l'environnement ont été affectées. L'analyse des voies canoniques a révélé 15 voies canoniques, dont la plupart étaient directement liées au système immunitaire (communication entre les cellules dendritiques et tueuses, voie de l'antigène de présentation, récepteur Fcγ, phagocytose médiée dans les macrophages et les monocytes, différenciation des cellules T auxiliaires) ou sont associées au remodelage cytosquelette et endocytose (signalisation de l'intégrine, signalisation de l'actine du cytosquelette, signalisation de la kinase Tec, signalisation de la paxilline, signalisation de l'endocytose médiée par les cavéoles).
Mais surtout, j'ai aimé la conclusion des auteurs surlignée en gras, car elle coïncide complètement avec ma compréhension:
Nous pensons que certains troubles du système immunitaire liés à l'âge peuvent être médiés par des changements dans la méthylation de l'ADN. Nos résultats montrent également que l' hypo- et l'hyperméthylation associées au vieillissement sont des processus différents: l'hyperméthylation peut être provoquée par des changements programmés, tandis que l'hypométhylation peut être le résultat de processus environnementaux et stochastiques.
Les auteurs de ce
travail très détaillé
ont vu quelque chose de similaire:
Il est à noter que nous avons observé une augmentation du niveau de méthylation de l'ADN au locus BACH2 et une diminution de l'expression de BACH2 dans les cellules T CD4 + dans les groupes d'âge moyen et à longue durée de vie par rapport au groupe des nouveau-nés. BACH2 joue un rôle crucial dans les réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T.
...
Ce fait suggère que la régulation négative de BACH2 peut être associée à la sénescence des cellules T, et peut être contrôlée par hyperméthylation de l'ADN au locus BACH2 en plus des modifications des histones.
Soit dit en passant, puisqu'il a été question du rôle de l'épigénétique dans l'hématopoïèse, je ne peux m'empêcher de mentionner mon autre
travail préféré . Dans ce document, les auteurs ont désactivé le gène DNMT3A dans les cellules souches hématopoïétiques de souris, c'est-à-dire le gène de l'une des méthylases - des enzymes qui effectuent la méthylation de l'ADN. Et ces lignées cellulaires sont devenues essentiellement immortelles:
Ici, nous montrons que les cellules souches hématopoïétiques knockout Dnmt3a peuvent se régénérer pour au moins 12 générations de greffes chez la souris, dépassant ainsi considérablement la durée de vie de la GSE normale. La caractérisation moléculaire montre que cette immortalisation in vivo est associée à une perte progressive et focale de méthylation de l'ADN dans des domaines réglementaires clés associés aux gènes d'auto-renouvellement.
Autrement dit, après la suppression de l'activité de l'une des méthylases dans les cellules ainsi immortalisées, les auteurs ont constaté une diminution de la méthylation dans les régions régulatrices des gènes responsables du renouvellement de ces mêmes cellules. Une question raisonnable se pose: pourquoi chez les souris ordinaires ces gènes importants méthylent-ils avec l'âge? Ces observations suggèrent que la dégradation des cellules souches hématopoïétiques que nous observons en vieillissant pourrait bien être causée non pas par des facteurs externes (usure, fatigue due à la vie), mais par des facteurs internes - un programme épigénétique lié à l'âge.
Et qu'en est-il des autres tissus? Il y a également des observations intéressantes. Voici, par exemple, quels changements épigénétiques un
groupe de chercheurs allemands a vu dans les tissus intestinaux des souris (cellules cryptiques intestinales et cellules souches intestinales):
Nous avons trouvé que l'hyperméthylation des deux gènes était importante pour l'homéostasie intestinale (par exemple, Wnt3a, Cbx6, Pak3, Nr5a2) et les gènes qui sont souvent supprimés épigénétiquement dans le cancer (par exemple, Cdk, Dkk, la famille des gènes Sfrp). Ces données indiquent que l'hyperméthylation dépendante du vieillissement des îles CpG peut jouer un rôle clé à la fois dans la perte de fonctionnalité intestinale liée à l'âge (en supprimant les facteurs nécessaires pour maintenir la structure intestinale et la capacité de différenciation) et dans le développement du cancer.
D'une manière générale, il me semble qu'un ensemble assez large de données a déjà été accumulé, indiquant le rôle crucial de l'épigénétique comme moteur de nombreuses pathologies liées à l'âge.
Pas de méthylation unique
La méthylation de l'ADN est une caractéristique régulatrice des réseaux de gènes des mammifères et autres vertébrés. Mais il existe des espèces dans lesquelles il n'y a pas du tout de méthylation de l'ADN ou qui ne jouent pas de rôle régulateur en épigénétique. Mais ces espèces ont une régulation des histones, ce qui, bien sûr, nous avons, et est généralement
synchronisé avec notre méthylation (les configurations de méthylation réprimées coïncident avec les configurations d'histones réprimées, et vice versa, la configuration de méthylation active coïncide généralement avec les histones actives):
Ciblage de la méthylation de l'ADN et de la méthylation H3K9 en (a) hétérochromatine, où elle interagit avec le système de méthylation H3K9, et (b) corps géniques, où elle peut interagir avec la méthylation H3K36 pour cibler la méthylation de l'ADN vers ces régions. Plusieurs modèles alternatifs mais non exclusifs sont présentés ici.Soit dit en passant, le fait que tous les eucaryotes (y compris les levures unicellulaires) ont une régulation des histones, et pas tout le monde a la méthylation, me fait penser que la méthylation est un mécanisme évolutif beaucoup plus jeune de contrôle épigénétique.
Mais j'étais distrait. Ce que je voulais montrer, c'est que même chez des espèces beaucoup plus "primitives" que nous ou les souris, une déconnexion épigénétique des gènes nécessaires avec l'âge est tracée. Un de mes exemples préférés est
un article sur les nématodes avec le titre ludique «Shockingly Early: Chromatin-mediated Perte of Heat Shock Cascade». Dans ce document, les auteurs ont montré que dans les nématodes, la cascade de choc thermique est désactivée épigénétiquement - l'un des principaux mécanismes de contrôle de la qualité des protéines. De plus, il s'éteint soudainement et à un âge assez précoce: seulement dans les 4 heures après la puberté:
La réponse au choc thermique (HSR) est essentielle pour la protéostase et la santé cellulaire. En métazo-vieillissement, le contrôle qualité est réduit, ce qui augmente le risque de maladies conformationnelles de la protéine. Ici, nous montrons que chez C. elegans, le HSR diminue fortement sur une période de 4 heures au début de l'âge adulte, coïncidant avec le début de la maturité reproductive.
La répression du HSR se produit en raison d'une augmentation des marqueurs H3K27me3 aux locus des gènes de stress, dont le moment coïncide avec une expression réduite de la déméthylase H3K27 jmjd-3.1. Cela conduit à un état réprimé de la chromatine, qui inhibe la liaison de HSF-1 et inhibe l'initiation de la transcription en réponse au stress.
...
Nous avons constaté que l'inductibilité HSR diminue de 60 à 70% entre 8 et 12 heures le premier jour de l'âge adulte et coïncide avec le début de la ponte (Fig. 2F et S2E). Cela suggère que la répression HSR est un réaccord transcriptionnel activement contrôlé qui marque le début de la maturité reproductive et peut être le premier événement moléculaire du vieillissement. De plus, la répression rapide du HSR est corrélée à une forte détérioration de la capacité des animaux à se remettre d'un choc thermique aigu (Fig.2G), confirmant que le changement de transcription au milieu du premier jour de l'âge adulte a des effets profonds sur le corps.
...
Nos données suggèrent que les voies de réponse au stress ne déréglementent pas progressivement en raison de dommages stochastiques avec l'âge, mais sont plutôt supprimées rapidement et de manière ponctuelle lorsque les animaux commencent à se reproduire.
Pourquoi pas la phénoptose? Soit dit en passant, un arrêt épigénétique très similaire des systèmes de protéostase (maintenant la qualité des protéines), uniquement chez les rotifères, a été observé par les auteurs de
ce travail :
Une diminution de l'homéostasie protéique (protéostase) est considérée comme l'un des signes du vieillissement chez de nombreux taxons, et nos résultats indiquent une telle diminution de la fin de vie chez B. manjavacas. L'expression de presque tous les gènes associés aux protéasomes augmente progressivement tout au long de la vie jusqu'au passage au vieillissement reproducteur, après quoi l'expression de 31 des 38 sous-unités structurales annotées des gènes du protéasome et de sa sous-unité catalytique diminue de 2,4 fois (figure 8); Les résultats de la GSEA enregistrent une diminution de l'expression des gènes du protéasome à un âge plus avancé (Fig. 5).
...
Ensemble, ces résultats suggèrent que de grands changements dans les marqueurs épigénétiques peuvent être partiellement ou même largement responsables du contrôle des changements dans l'expression des gènes au cours d'une vie, et cette idée est de plus en plus soutenue par les résultats d'autres systèmes modèles.
Au fait, cette Fig. 5 montre généralement très clairement combien de systèmes clés diminuent leur activité à la fin de la période de reproduction:
Dans le même temps, après la reproduction des rotifères, 20 à 30% de leur espérance de vie vivent, et les nématodes en général à 80% - la période fertile des nématodes ne dure que 3-4 jours, après quoi les vers survivent encore 2-3 semaines. Pourquoi les gènes commencent-ils à désactiver non seulement les systèmes d'homéostasie importants, mais aussi le système reproducteur lui-même si tôt? En effet, théoriquement, du point de vue de la sélection individuelle, l'extension de la capacité de reproduction leur conférerait un avantage évolutif. Apparemment, il existe encore une pression de sélection à des niveaux de fractalité plus élevés que le niveau d'un individu, ce qui fixe à la fois la phénoptose et la stérilisation précoce chez ces espèces.
La maladie d'Alzheimer est-elle également due à l'épigénétique?
Poursuivant le thème de la dégradation liée à l'âge déterminée épigénétiquement, je ne peux que mentionner le
travail récent , qui même pour un "programmeur" passionné est une surprise. Dans ce document, des chercheurs américains ont montré que la maladie d'Alzheimer peut être inversée épigénétiquement. Pour être honnête, je pensais que la maladie d'Alzheimer était causée par la mort irréversible des neurones, et qu'elle ne pouvait être prévenue, mais pas traitée. Heureusement, ce n'est peut-être pas le cas.
Les auteurs des travaux susmentionnés ont noté que chez les patients atteints d'Alzheimer, l'activité des récepteurs du glutamate est supprimée épigénétiquement. Le glutamate est le principal neurotransmetteur et ses récepteurs jouent un rôle important dans les processus de mémoire. Ainsi, les chercheurs ont découvert que cette suppression se produit par l'un des mécanismes histones de la répression des gènes. La prochaine étape logique était d'essayer de bloquer ce mécanisme répressif et de voir ce qui se passe.
Mais un miracle s'est produit: chez les souris présentant des déficits de mémoire importants, après l'introduction d'inhibiteurs du même mécanisme épigénétique répressif, la mémoire a été restaurée presque au niveau des animaux sains. Les résultats des tests cognitifs ont grimpé en flèche après l'introduction d'un inhibiteur de la répression des gènes:
Les souris FAD présentaient des déficits dans la nouvelle mémoire de reconnaissance d'objets, la mémoire de travail et la mémoire spatiale, qui ont été sauvées par les inhibiteurs d'EHMT1 / 2.
(A) Graphiques à barres (moyenne ± SEM) montrant le taux de discrimination des nouveaux tests de reconnaissance d'objets (NOR) chez les souris de type sauvage (WT) par rapport aux souris FAD (5-6 mois) sans ou avec le traitement par BIX01294 (1 mg / kg, sc 3x) ou UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x). ** P <0,01, ANOVA unidirectionnelle. (B) Cartes thermiques représentatives illustrant le temps passé à différents endroits de l'arène pour de nouveaux tests de reconnaissance d'objets de tous les groupes (bleu: 0 s; rouge: ~ 10 s). Les emplacements des objets nouveaux (indiqués par une flèche) et familiers sont étiquetés avec des cercles ou des carrés. (C) Diagrammes de dispersion montrant le rapport de discrimination des nouveaux tests de reconnaissance d'objets dans chacune des souris de type sauvage ou FAD examinées avant et après le traitement avec BIX01294 ou UNC0642. * P <0,05, *** P <0,001, test t apparié. (D) Graphiques à barres (moyenne ± SEM) montrant le pourcentage d'exactitude dans les tests de mémoire de travail (WM) de labyrinthe en T chez des souris de type sauvage ou FAD avec ou sans traitement BIX01294. * P <0,05, ** P <0,01, ANOVA bidirectionnelle. (E) Diagrammes de dispersion montrant le pourcentage d'exactitude dans les tests de labyrinthe en T dans chacune des souris FAD examinées avant et après le traitement au BIX01294. *** P <0,001, test t apparié. (F) Cartes thermiques représentatives illustrant le temps passé à différents endroits de l'arène pour les tests du labyrinthe de Barnes pendant la phase de mémoire (boîte d'échappement retirée) chez les souris de type sauvage par rapport aux souris FAD sans ou avec le traitement de BIX01294 (1 mg / kg, sc 3x) ou UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x) (bleu: 0 s; rouge: ~ 10 s). Les emplacements des bons (indiqués par une flèche) et de sept trous incorrects sont marqués de cercles. (G) Graphiques à barres (moyenne + / SEM) montrant le temps passé à explorer le bon trou (T1) par rapport aux sept trous incorrects (T2) dans la phase de mémoire des tests de labyrinthe de Barnes de tous les groupes. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001, ANOVA bidirectionnelle. (H) Graphiques à barres (moyenne + / SEM) montrant l'indice de mémoire spatiale (T1 / T2) des tests de labyrinthe de Barnes chez des souris de type sauvage par rapport à des souris FAD sans ou avec le traitement de BIX01294 ou UNC0642. *** P <0,001, ANOVA bidirectionnelle. (I) Scatter plots showing the spatial memory index in Barnes maze tests in each of the examined FAD mice before and after the treatment with BIX01294 or UNC0642. **P < 0.01, ***P < 0.001, paired t-test. (J) Plots (mean +/ SEM) of spatial memory index in FAD mice treated with BIX01294 (1 mg/kg, sc 3x) or saline at different time points. **P < 0.01, ***P < 0.001, saline versus BIX01294; ##P < 0.01, ###P < 0.001, pre- versus post-injection, two-way ANOVA. Each set of the experiments was replicated between four and five times.Certes, l'effet de cette thérapie a été plutôt à court terme: 7 jours après l'administration des médicaments, la mémoire des souris s'est à nouveau détériorée aux valeurs initiales, ce qui suggère qu'il faut tellement de temps à ce mécanisme de répression des histones pour rétablir le profil épigénétique `` médiocre '' des gènes des récepteurs du glutamate. Mais la chose la plus importante est que nous avons vu les premières cloches d'une perspective absolument étonnante: la maladie d'Alzheimer peut être épigénétiquement réversible.Rollback épigénétique
Eh bien, je pense avoir donné suffisamment d'exemples du nombre de mauvaises choses qui arrivent au corps en vieillissant, causées par des mécanismes épigénétiques. En fin de compte, je vous rappelle juste qu'il y a de bonnes nouvelles à ce sujet - l'épigénétique est réversible! L'exemple le plus frappant en est le recul épigénétique par reprogrammation et le rajeunissement fonctionnel concomitant des cellules . Les facteurs Yamanaki peuvent même rajeunir les cellules des donneurs centenaires: par exemple, restaurer leur fonction mitochondriale .De plus, nous sommes très chanceux que les facteurs Yamanaki réduisent progressivement l'âge épigénétique. Par exemple, dans cette préimpressioncela a été démontré sur les fibroblastes humains - à savoir que la diminution de leur âge épigénétique (courbe bleue dans le graphique ci-dessous) se déroule sans problème, ainsi que la diminution de l'expression des gènes fonctionnels, grosso modo, que le fibroblaste reste un fibroblaste:La découverte de cette propriété progressive de la reprogrammation épigénétique nous permet d'espérer que nous serons en mesure de trouver une fenêtre thérapeutique sûre (par exemple, marquée d'un cadre jaune dans le graphique ci-dessus) - c'est-à-dire une période de recul épigénétique sûr, lorsque la cellule est déjà rajeunie épigénétiquement, mais n'a pas encore perdu ses caractéristiques fonctionnelles ( c'est-à-dire qu'une cellule cutanée reste une cellule cutanée et ne se différencie pas en une cellule pluripotente).Au fait, je n'étais pas le seul à être tombé amoureux du calendrier ci-dessus d'un retour en douceur au premier abord. Il est apporté dans leurs présentations par des maîtres tels que Steve Horvath ou Mike West . Et oui, c'est agréable de voir que depuis que j'ai commencé sur le sujet des épiotkata en 2017, le régiment des épiotkatiks est arrivé. Ceci et les natifs de StanfordTurn Biotechnologies , et AgeX, qui reprofilait l'épiotate avec son REVERSE Bioengineering , et Harvard Sinclair, qui avait promu le resvératrol et le nicotinamide hier, et publie aujourd'hui déjà un livre où il dit que le vieillissement est dû à l'épigénétique et se prépare activement à mener des études cliniques sur l'épiotate.Et si les horloges épiques ne reflètent que les pannes d'ADN?
Certes, malgré le fait que je partage l'optimisme de Sinclair quant à la valeur de la reprogrammation partielle pour le rajeunissement épigénétique, je suis fortement en désaccord avec sa vision des mécanismes de ce processus. Dans ses discours et une récente préimpression (en collaboration avec Vadim Gladyshev, soit dit en passant), il parle du vieillissement comme d'une perte d'informations épigénétiques due à l'accumulation de bruit épigénétique, et de la reprogrammation comme restituant les paramètres épigénétiques «corrects» à partir d'une sorte de sauvegarde d'informations.Dans le cadre de ce paradigme, Sinclair et ses partisans croient que les horloges épigénétiques ne reflètent que les pannes stochastiques de notre ADN. Par exemple, les sites de méthylation, sur lesquels les horloges épigénétiques sont construites, ne sont rien de plus que de simples sites pour réparer les ruptures à double brin qui apparaissent au hasard avec l'âge.Je dois dire tout de suite que cette thèse me semble fausse. Pour au moins deux raisons. Premièrement, la méthylation des sites dans les épicases varie dans différentes directions. Dans la moitié des sites, il croît, dans l'autre moitié, il tombe. Lequel de ces processus devrait refléter la réparation de l'ADN dans la thèse ci-dessus? Deuxièmement, il est en quelque sorte naïf de supposer qu'avec l'âge, l'ADN se décompose en chacun de nous sur les mêmes sites en même temps. Oui, et dans différents tissus: ce qui est dans le cerveau, ce qui est dans le sang. Après tout, comme je l'ai déjà mentionné, les sites de l'horloge de méthylation croate sont universels pour 51 types de cellules: à la fois se divisant rapidement et ne se divisant pas du tout.Mais à l'appui de leur thèse, Sinclair et al ont récemment publié une autre préimpression.avec le nom révélateur "La dérive épigénétique causée par les cassures de l'ADN comme cause du vieillissement des mammifères." Dans ce travail, ils ont créé des souris transgéniques qui pourraient causer des ruptures d'ADN à tout moment et ont essayé de montrer que des ruptures d'ADN excessives augmentent l'âge épigénétique.Afin de provoquer de telles ruptures, non pas sur une base aléatoire, mais sur demande, les auteurs ont introduit une cassette de gène spéciale avec des «ciseaux à gènes» dans le génome des souris, qui n'était pas active par défaut, mais a commencé si les souris ont reçu une molécule d'activateur. De plus, lors de l'activation, elle a coupé l'ADN non pas où et où, mais dans 20 sites strictement définis (points rouges dans l'image ci-dessous):Ainsi, leur thèse clé selon laquelle ce sont les ruptures double brin qui provoquent le vieillissement, les auteurs se sont basés uniquement sur le fait que les heures de méthylation (et même alors, uniquement en culture cellulaire) chez ces souris se sont révélées plus tard. Les auteurs n'ont fourni aucune donnée sur l'effet de telles ruptures d'ADN sur la durée de vie de leurs souris. Au contraire, ils ont cité un autre travail qui a montré que les souris présentant une mutagenèse accrue vivent autant que les souris ordinaires.Soit dit en passant, avec l'horloge de méthylation elle-même, les auteurs n'ont pas tout eu en douceur. Bien qu'ils disent qu'après avoir réparé les cassures d'ADN chez la souris, l'âge épigénétique était 1,5 fois plus élevé, un examen plus approfondi révèle que 1,5 fois est sur certaines montres inconnues (le graphique de gauche est ci-dessous), et ici sur la montre de Gladyshev (graphique de droite), la différence d'heures de méthylation n'était que d'environ 10%. Dans le même temps, l'âge du groupe témoin différait entre ces deux heures de 2,5 (!) Fois:Et enfin, apparemment, afin de couler enfin leur thèse, les auteurs admettent eux-mêmes que les sites de leurs ruptures induites à double brin ne coïncident pas du tout avec les sites de méthylation de leurs épiches. Cela est clairement visible dans le graphique précédent avec les chromosomes et les sites de méthylation marqués en eux (bleu) et les sites de rupture (rouge).À la lumière de ces faits, le mécanisme proposé de l'influence des ruptures d'ADN sur la méthylation avancé par les auteurs semble très faible. Par exemple, lorsqu'un ADN se casse, les complexes répressifs se déplacent irrévocablement des sites de méthylation vers les sites de rupture pour les réparer. Mais cela ne cadre pas bien avec le fait que, comme je l'ai déjà dit, la méthylation des sites d'épiches évolue dans des directions différentes. De plus, la diminution de la méthylation avec l'âge s'explique plus simplement: simplement par l'érosion stochastique lors de la division cellulaire. Mais comment expliquer sa croissance? En effet, la nouvelle méthylation est un processus énergivore qui ne se produira probablement pas par hasard sur les mêmes sites chez tous les individus du même âge.Par conséquent, je vois une nature beaucoup plus plausible et complètement différente de l'horloge de méthylation et du processus épiotate. Je crois que les facteurs de Yamanaki ramènent les paramètres épigénétiques non pas parce que les jeunes paramètres ont été secrètement enregistrés quelque part dans la sauvegarde, mais parce que la restauration du programme de vieillissement épigénétique en tant que phase initiale de dédifférenciation est un mécanisme qui est clairement incorporé dans nos gènes. Peut-être que le même mécanisme est utilisé pour rajeunir l'ovule après la fécondation. En général, la lignée génitale immortelle a quelques astuces pour son rajeunissement, grâce auxquelles le vieil œuf est devenu un nouvel individu depuis des millions d'années sans aucun problème - j'espère qu'un jour je transformerai également ma conférence de deux heures sur ce sujet en un article à part entière.Mais encore une fois, je me suis distrait. Pour en revenir à mon bien-aimé epiotkat, le fait même qu'il soit possible et se déroule bien me dit que la diminution de l'expression des gènes utiles à notre corps avec l'âge est également programmée épigénétiquement, et ne se produit pas au hasard en raison d'une sorte de «bruit» ". Eh bien, quel genre de bruit cela arrive-t-il à tout le monde de la même manière? Tout comme dans une blague sur un homme mort glissant 40 fois de suite sur un couteau.En effet, s'il s'agissait d'un processus aléatoire, nous n'aurions pas eu d'heures épigénétiques, car la répartition entre les personnes serait trop importante, et ne ferait qu'augmenter avec l'âge. Comme il n'y aurait pas de retour épigénétique: après tout, la reprogrammation est clairement un processus lisse, se terminant par une perte complète de différenciation et la transformation de la cellule en une cellule pluripotente. De plus, les paramètres épigénétiques de la cellule pluripotente finale (pensez embryonnaire) sont clairement différents des paramètres de la cellule différenciée «jeune» du type qu'elle était avant sa reprogrammation. C'est-à-dire que l'ancien fibroblaste est beaucoup plus proche du jeune fibroblaste dans son épigénétique que de la cellule pluripotente. Alors, lesquels de ces "jeunes" épinastrokes sont enregistrés dans la sauvegarde? Et lesquels d'entre eux sont considérés comme «jeunes»? Avant la puberté? Juste après?Bref. Le vieillissement est un programme. Et seule la réticence à admettre l'évidence oblige les stochastiques à formuler des hypothèses incroyables afin de refouler le retour épigénétique de ce programme dans leur image du monde. Mais ce n'est pas effrayant, car il n'y a rien de honteux dans les idées fausses. L'essentiel est d'apprendre des erreurs et de continuer pas à pas. Vers une victoire complète sur le vieillissement. Le programme. Amen.