Sénolitique - un problème ou une solution?

Lorsque la sénolitique provoque la mort des cellules sénescentes, d'autres cellules (plus jeunes) doivent se répliquer et remplacer les cellules mortes. Cette réplication cellulaire provoque un raccourcissement des télomères, ce qui peut conduire à la formation de nouvelles cellules sénescentes. Comment se fait-il que le processus de destruction des cellules sénescentes ne s'autodétruise pas si de nouvelles cellules sénescentes sont créées?

Il existe plusieurs façons de répondre à cette question. Tout d'abord, jetez un coup d'œil aux effets fascinants des médicaments sénolytiques ou de la thérapie génique sur des modèles plus âgés de souris et de souris de maladies liées à l'âge. Dans ces expériences, les médicaments sénolytiques ont restauré l'activité physique et la capacité de former de nouveaux progéniteurs sanguins et des cellules immunitaires au niveau des jeunes souris, tout en empêchant l'hypofonction des poumons liée à l'âge, l'infiltration graisseuse dans le foie, l'affaiblissement ou l'arrêt cardiaque, l' ostéoporose et l'alopécie. Ils ont également prévenu ou guéri des modèles murins de maladies vieillissantes telles que l'arthrose, les maladies fibreuses pulmonaires, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), l'athérosclérose, le cancer et les effets secondaires de la chimiothérapie conventionnelle, ainsi que des maladies neurodégénératives telles que Parkinson et Alzheimer et bien d'autres! Ainsi, quels que soient les dommages collatéraux qui se produisent lors de la destruction des cellules sénescentes, il est clair que le traitement sénolytique apporte beaucoup plus d'avantages.

Mais regardons de plus près la cause profonde de la question. Supposons (selon la question) que chaque fois que vous détruisez une cellule sénescente , la cellule progénitrice (l'une des cellules spécifiques au tissu partiellement spécialisées qui peuplent le tissu avec des cellules matures spécifiques à ce tissu) est répliquée pour créer une nouvelle cellule. Et les expériences montrent que lorsque les cellules sénescentes meurent dans les tissus, les cellules progénitrices commencent à se multiplier et / ou à mieux fonctionner. Mais la raison n'est pas que les cellules progénitrices se répliquent et remplacent automatiquement la cellule sénescente, mais que les facteurs inflammatoires éjectés des cellules sénescentes suppriment leur fonction régénératrice, de sorte que la destruction des cellules sénescentes leur permet de recommencer à fonctionner normalement. Cela est observé dans les cellules de la moelle osseuse, dans les cellules progénitrices du muscle cardiaque, dans les cellules qui composent les os et dans les cellules qui composent les nouvelles cellules graisseuses - à la fois chez la souris et (dans un petit essai clinique) chez l'homme!

Eh bien, les interrogateurs ont-ils raison? En fait, non. Il suffit d'une minute de réflexion pour réaliser qu'une telle réplication peut ne pas être suffisante pour amener la cellule souche / progénitrice à la sénescence: si c'était le cas, bien sûr, la thérapie sénolytique ne pourrait pas réduire le nombre total de cellules sénescentes. Mais les expériences montrent clairement que l'utilisation de la sénolitique réduit le nombre total de cellules sénescentes dans les tissus.

De plus, si ces médicaments ne tuaient pas plus de cellules sénescentes qu'elles n'en généraient indirectement, vous n'obtiendrez pas les effets phénoménaux indiqués - et, bien sûr, vous les avez dans de nombreux tissus et de nombreux modèles de vieillissement et de maladies liées à l'âge.

Retour à la question

Néanmoins, même si un cours de sénolytiques ne suffit pas pour provoquer le vieillissement des cellules souches, que se passe-t-il si vous commencez le vieillissement des cellules souches dans les tissus tous les deux cours - ou tous les trois, ou quatre, ou dix? Un seul cycle de médicaments sénolytiques peut-il apporter de purs avantages, tandis qu'un traitement cyclique tout au long de la vie épuisera progressivement les pools de cellules souches du tissu, et finira par saturer le corps de cellules sénescentes et aggraver le patient (souris ou humain) à long terme?

Heureusement, nous avons des recherches sur cette question - et ils nous disent encore une fois que la réponse est non.

Dans une expérience qui a joué un rôle décisif dans le déclenchement d'une révolution dans les thérapies sénolytiques, les souris ont été conçues avec un mécanisme génétique apoptotique intégré à toutes leurs cellules qui n'a pas fonctionné jusqu'à ce qu'il soit activé par des instructions en deux parties: expression du gène p16 , qui est caractéristique des cellules sénescentes; et un médicament activateur que les scientifiques pourraient utiliser pour contrôler le taux d'activité sénolytique. Ensuite, les scientifiques ont attendu que les animaux atteignent l'âge de 12 mois (selon les normes humaines, cela ressemble à une personne âgée de 40 ans) avant d'administrer le médicament pour la première fois. Ensuite, ils ont continué à administrer le médicament toutes les deux semaines pendant les six mois suivants, et au total, les animaux ont reçu 13 cycles de thérapie sénolytique et étaient approximativement similaires aux personnes âgées de 50 ans.

Les expériences ont clairement montré que les animaux bénéficiaient d'une thérapie sénolytique même après de nombreux cycles continus au cours de leur âge naturel moyen et avancé. Par exemple, les animaux dont le mécanisme d'autodestruction des cellules sénescentes a été mis en marche ont une fonction rénale mieux préservée, et moins d'entre eux sont morts à un âge avancé et moyen.

Les scientifiques ont étudié l'effet de plusieurs cycles de thérapie sénolytique sur le nombre total de cellules sénescentes et si elles ont considérablement réduit les réserves de cellules progénitrices fonctionnelles chez les animaux. À cette fin, les scientifiques ont étudié l'effet de la thérapie sur les préadipocytes (cellules qui forment des cellules adipeuses ( adipocytes )) dans le tissu adipeux animal - un endroit pratique pour rechercher, car il est facile à trouver et accumule un nombre considérable de cellules sénescentes.

Après environ 13 cycles de thérapie sénolytique chez les animaux, il n'y avait que 1/8 du nombre de préadipocytes sénescents par rapport au contrôle (Fig. 1 (a)) - une nette diminution très significative. Mais dans ce cas, les animaux sont restés des cellules progénitrices fonctionnelles comme dans le contrôle . (Fig.1 (b)).



L'activation de gènes sénolytiques «d'autodestruction» tout au long de la vie réduit le nombre de cellules sénescentes (a), pratiquement sans affecter le nombre de cellules progénitrices (b) dans le tissu adipeux. Les colonnes en (b) c # sont des différences statistiquement significatives.

Dans un autre travail, les scientifiques ont utilisé la fisétine - une substance sénolytique d'origine végétale - pour les souris tous les jours, à partir du moment où ils étaient déjà en âge avancé (et avaient donc déjà à la fois un grand nombre de cellules sénescentes et un nombre décroissant de cellules progénitrices) et ont continué jusqu'à leur mort. Ce traitement a réduit d'environ 50% le nombre de cellules sénescentes dans la plupart des tissus. De plus, les animaux vivaient beaucoup plus longtemps et les changements liés à l'âge étaient moins prononcés dans leurs tissus que chez les animaux témoins.

Nous enlevons l'ancien et implantons le nouveau

Et pourtant, il est important de disposer de nombreuses cellules fonctionnelles afin de profiter pleinement de la thérapie sénolytique. Cela a été illustré dans une expérience utilisant des médicaments sénolytiques ou des gènes «d'autodestruction» dans le traitement de modèles animaux d' arthrose . Lorsque la maladie articulaire a été déclenchée par un traumatisme chez les jeunes animaux, elle a entraîné des lésions articulaires chroniques et l'accumulation de cellules sénescentes dans la synovie (la membrane entourant l'articulation, dans laquelle vivent les cellules qui produisent un liquide spécial qui lubrifie l'articulation). La destruction des cellules sénescentes a réduit l'inflammation dans l'articulation, a empêché sa destruction et a soulagé la douleur chez les animaux.

Mais le traitement sénolithique a été beaucoup moins efficace lorsque les scientifiques ont répété l'expérience sur de vieux animaux, et les raisons ont éclairé notre question initiale. Par rapport aux jeunes animaux, les vieux animaux ont accumulé beaucoup plus de cellules sénescentes après que leurs articulations ont été endommagées, et ces cellules étaient situées dans des couches plus profondes du tissu, ce qui était accompagné d'une arthrose plus sévère. Cela est peut-être dû au fait que chez les animaux plus âgés, plus de cellules ont déjà subi des dommages considérables dus au vieillissement et sont beaucoup plus faciles à transformer en cellules sénescentes. Et lorsque les vieux animaux ont reçu un traitement sénolytique, les cellules saines restantes n'ont pas répondu non plus: le fardeau des cellules zombies a diminué et les vieux animaux ont tout de même un peu de soulagement de la douleur, mais les gènes qui ont aidé les jeunes animaux à restaurer leurs articulations endommagées n'ont pas été activés et leur cartilage ne s'est pas amélioré . Les scientifiques pensent que cela peut être dû à une diminution du nombre ou de la fonction des cellules progénitrices formant du cartilage causée par les processus de vieillissement.

De même, la destruction des cellules sénescentes chez les vieilles souris a réduit le nombre excessif d' ostéoclastes (cellules détruisant les os) qui s'accumulent dans les os vieillissants, mais n'a pas rétabli un approvisionnement décroissant d' ostéoblastes osseux, dont un petit nombre limitait sans aucun doute les effets anti-âge du traitement.

Dans les deux cas, l'absence d'augmentation du nombre ou de l'activité des cellules jeunes n'était pas le résultat de dommages au traitement sénolytique: une diminution de leur nombre s'était déjà produite avant le début du traitement. Ainsi, le problème n'est pas que la thérapie sénolytique cesse de fonctionner ou devienne destructrice au fil du temps: elle se concentre plutôt sur un seul type de dommage, tandis que le vieillissement provoque des maladies dues à l' accumulation de nombreux types de dommages cellulaires et moléculaires dans nos tissus. . La solution consiste à combiner la destruction des cellules sénescentes avec des injections de nouvelles cellules fonctionnelles fraîches par thérapie cellulaire . (Notre analyse des travaux antérieurs sur la thérapie sénolytique dans les modèles de la maladie de Parkinson pour une utilisation clinique en thérapie combinée).

Et si vous revenez à la question initiale, ce sera également une solution s'il s'avère soudainement que de nombreux cycles de thérapie sénolytique entraîneront le vieillissement d'un trop grand nombre de cellules souches. Mais, comme nous l'avons vu, toutes les preuves suggèrent que cela ne sera pas un problème tout au long de notre vie actuelle.