L'endoscopie est l'une des méthodes de diagnostic les plus courantes et les plus efficaces pour le tractus gastro-intestinal (tractus gastro-intestinal). Le patient vient à la procédure, se trouve sur le canon (en règle générale, mais pas toujours), et le bon médecin introduit une sonde endoscopique dans le corps par des moyens naturels. Il y a peu d'agrément dans ce processus, pour le patient si précisément. Cependant, cette méthode vous permet d'identifier certains dommages tissulaires ou manifestations de maladies dans le tube digestif.
En 1997, Gaby Iddan et Paul Swain ont créé un nouveau type d'endoscopie - capsulaire, lorsqu'un patient avale une «pilule» avec un appareil photo qui prend plusieurs dizaines de milliers de photos en quelques heures de travail. Cependant, la procédure d'introduction d'un corps étranger dans le corps humain comporte toujours certains risques. Une capsule jetable, ayant terminé son travail, est naturellement excrétée du corps, mais des incidents se produisent également lorsqu'elle décide de rester à l'écart. Dans de telles situations déplorables, il est nécessaire d'effectuer une opération spéciale pour le retirer. Plus précisément, c'était le cas, car les scientifiques du MIT (Massachusetts Institute of Technology, USA) ont développé un nouveau type de capsule qui se casse lorsqu'elle est exposée à la lumière. Quel matériau a servi de base au nouvel appareil, comment le mode d'autodestruction est-il activé et que se passe-t-il ensuite? Nous en apprenons sur le rapport des scientifiques. Allons-y.
Base d'étude
La fondation d'un nouveau type de capsule pour l'endoscopie est devenue un matériau spécial - un hydrogel. La biocompatibilité et les propriétés absorbantes de cette substance ressemblent aux caractéristiques des tissus biologiques, ce qui en fait un matériau de construction idéal pour les appareils utilisés en médecine. Le développement de sondes à base d'hydrogel est en cours depuis longtemps et les dispositifs qui en résultent sont divers tant par leur destination que par la méthode d'activation de l'autodestruction. Les moyens les plus courants pour contrôler les sondes d'hydrogel à ce moment sont la température, les ondes magnétiques, le pH et les produits chimiques. Toutes ces méthodes conduisent à une certaine réaction du matériau de la sonde, ce qui provoque leur activation ou leur autodestruction (mais sans gros "larges" comme dans le film sur les espions et les laboratoires secrets).
Cependant, chacune des méthodes de contrôle a ses inconvénients, selon les chercheurs. Ainsi, le contrôle thermique peut avoir un effet négatif sur les tissus entourant l'appareil, et les ondes magnétiques émises par l'appareil lui-même peuvent interférer avec des diagnostics plus classiques (par exemple, l'IRM). La sonde ne peut être contrôlée avec le pH que si elle a été introduite dans une zone spécifique du corps pour s'adapter à une plage de pH assez étroite de l'appareil. Le contrôle chimique, cependant, nécessite un contact direct entre la sonde et le réactif chimique, ce qui peut également nuire aux tissus environnants si cette procédure complexe n'est pas effectuée correctement.
En d'autres termes, il existe une variété de méthodes, mais toutes sont quelque peu mauvaises ou incomplètes. Selon les chercheurs, une sonde capable de s'autodécomposer devrait combiner un certain nombre de caractéristiques importantes: biocompatibilité, activation / désactivation sans contact, contrôle spatial, solubilité et administration dynamique (sans méthodes invasives).
Les sondes optiques s'adaptent mieux que d'autres dans ce cadre. Un tel appareil peut être utilisé dans n'importe quelle partie du corps, mais les scientifiques s'intéressent particulièrement au tractus gastro-intestinal, car d'autres méthodes (pH, chimiques ou thermiques) peuvent nuire à la santé, en raison de l'environnement dynamique. Le déclencheur de lumière développé qui active la décomposition de la capsule n'affectera pas négativement la santé du patient, car il n'affectera pas réellement l'environnement dans lequel il se trouve.
Les hydrogels sont différents, par conséquent, ils répondent tous différemment à certains déclencheurs (stimuli externes). Les scientifiques ont découvert qu'un hydrogel fait de polyéthylène glycol (PEG, C
2n H
4n + 2 O
n + 1 ) polymérisé à l'aide d'ortho-nitrobenzyle acrylé (oNB) peut être activé lorsqu'il est exposé à la lumière bleue (365-405 nm). Les produits de désintégration de la sonde d'un tel hydrogel sont complètement biocompatibles, c'est-à-dire sans danger pour les tissus du tube digestif.
Résultats de recherche
Tout d'abord, il convient de considérer le processus de création d'un hydrogel. Les groupes fonctionnels acrylate à chaque extrémité de la chaîne monomère forment facilement des liaisons, formant des réseaux tridimensionnels combinés par polymérisation radicalaire.
Image n ° 1Ainsi, un polymère qui contient un fragment oNB facilement clivable et qui est limité aux groupes fonctionnels acrylate peut servir de liant (liant) optiquement sensible pour tout réseau polymère basé sur des liaisons acrylate (
1A ). La décomposition de l'éditeur de liens causée par la lumière conduit à un processus contrôlé de destruction du réseau lui-même. De plus, le linker oNB peut être mélangé avec des linkers acryliques dans différentes proportions. Cette fonction vous permet de contrôler le degré de dégradation d'un réseau polymère tridimensionnel de partiel à complet.
La substance de base pour la synthèse du lieur oNB était le 4- (3- (1-acryloyloxyéthyl) -4-nitrophénoxy) butanoate de PEG (
1B ).
La technique de synthèse d'hydrogel appliquée vous permet de créer des gels avec un réseau simple et double. Les gels doubles sont constitués de réseaux interpénétrés de polymères liés par covalence. Cette option se caractérise par une extensibilité et une résistance aux chocs accrues. Des études antérieures ont montré l'amélioration des propriétés mécaniques des réseaux interpénétrants de poly (acrylamide) et de poly (acide 2-acrylamido-2-méthylpropanesulfonique) (
2A ).
Image n ° 2: PAAM - poly (acrylamide), abrégé en PAA; PAMPS - poly (acide 2-acrylamido-2-méthylpropanesulfonique), abrégé H-AMS.Ce type d'hydrogel (H-AMS / PAA) présente un degré élevé de biocompatibilité. L'ego a même été offert comme matériau pour fabriquer du cartilage artificiel. De plus, ce matériau est transparent dans la gamme de longueurs d'onde de 300 à 800 nm, ce qui en fait un candidat idéal pour créer une sonde avec un déclencheur de lumière.
La rigidité et l'extensibilité des gels H-AMS / PAA peuvent être contrôlées en modifiant la longueur et la concentration des chaînes de monomères qui forment la chaîne principale, ainsi qu'en modifiant la concentration du lieur dans la solution de prépolymère.
Une analyse comparative de l'hydrogel avec un réseau simple et double a montré que le gel oNB-H-AMS / PAA (double réseau) est 12 fois plus résistant que le gel oNB-PAA (réseau simple) (
2B ). Une tendance similaire est observée lors des tests de compression des gels. Le gel N-AMS / PAA lié via le linker acrylate MBAA (N, N'-méthylènebisacrylamide) commence à se décomposer à 149 ± 49 kPa, et le gel N-AMS / PAA lié par le linker oNB à 40,8 ± 3,2 kPa. Ainsi, les oNB formés avec le lieur sont moins rigides que les hydrogels formés avec le MBAA, ce qui peut être dû à une augmentation de la longueur de chaîne du lieur photosensible.
Il est important de se rappeler de la compression, car la pression gastrique maximale chez une personne varie de 0,01 à 0,013 MPa. Il a été constaté que le module de compression de l'oNB développé est supérieur à ces données.
La cytotoxicité des gels à double réseau était dans les limites normales (
2C ). Pour vérifier cela, des cellules intestinales HT29 et Caco-2 ont été utilisées, qui ont été incubées avec des gels, puis une analyse de viabilité cellulaire a été effectuée.
Le second, après l'hydrogel, une partie importante de l'étude est la lumière, qui provoque sa décomposition. Le degré et la vitesse de décomposition peuvent être contrôlés et variés en ajustant divers paramètres: intensité lumineuse, longueur d'onde, composition et distribution de linkers oNB photosensibles dans le gel.
Pour vérifier l'effet de chacun de ces paramètres sur les propriétés mécaniques des gels, une installation spéciale a été créée pour contrôler l'intensité de la lumière et la distance de sa source. Sur la plateforme de l'installation, il a été possible d'installer de 1 à 5 LED émettant de la lumière avec une longueur d'onde de 365 ou 405 nm. Un posemètre numérique a été placé sur la plate-forme d'échantillonnage, ce qui était nécessaire pour mesurer l'intensité lumineuse d'une, trois ou cinq LED à 365 nm (
3A ).
Image n ° 3L'intensité lumineuse et la distance devraient théoriquement avoir une dépendance quadratique inverse, ce qui a été confirmé avec succès dans la pratique.
La dégradation dynamique des hydrogels oNB en réponse à l'exposition à la lumière a été contrôlée à l'aide de tests rhéologiques.
Les gels de PAA-oNB ont été irradiés avec une matrice de trois LED (365 nm) pendant 45 minutes, et le module de cisaillement (
G ) a été mesuré après 0, 15, 30 et 45 minutes (
3B ). La puissance de la source lumineuse située directement au-dessus des gels (distance 0 mm) a diminué à 52% après 15 minutes depuis le début de la décomposition, à 28% après 30 minutes et à 25% après 45 minutes.
Une augmentation de la distance de la source lumineuse à 5, 10, 15 et 30 mm a entraîné une diminution du module de cisaillement à 32, 37, 50 et 95% de sa valeur initiale après 45 minutes de dégradation du gel. Cela démontre une dépendance significative du degré de dégradation de l'intensité de la lumière ressentie par le gel, puisque l'intensité lumineuse passe de près de 11,4 mW / cm
2 à une distance de 0 mm à 0,9 mW / cm
2 à une distance de 30 mm.
Comme nous le rappelons, le pourcentage du liant photosensible dans l'hydrogel détermine le degré de décomposition du gel. Une dissolution complète est réalisable en utilisant exclusivement des lieurs oNB, tandis qu'une dissolution partielle se produit lorsque l'oNB est mélangé avec d'autres lieurs acrylés.
Les mesures du module de cisaillement du gel PAA-oNB 0 et 45 minutes après l'irradiation ont été effectuées sur des gels à 50, 75 et 90% de teneur en lieur oNB (
3C ). Dans chacune de ces variantes de gel, le reste était occupé par le linker MBAA, qui est nécessaire pour la formation d'un réseau d'hydrogel 3D: 50, 25 et 10%, respectivement. Comme prévu, une augmentation de la fraction de linker clivable à la lumière dans l'hydrogel a entraîné une diminution significative de la résistance mécanique du gel après 45 minutes d'irradiation avec de la lumière avec une longueur d'onde de 365 nm à 11,4 mW / cm
2 . Le module de cisaillement des gels dégradés est tombé à 85, 52 et 25% de leurs valeurs pré-dégradées initiales pour les gels contenant 50, 75 et 90% de lieur oNB, respectivement.
Une augmentation du pourcentage de lieur oNB dans les hydrogels réduit la résistance mécanique des hydrogels dans leur état pré-décomposé, car les liants MBAA sont plus courts et plus rigides que les molécules de lieur oNB (
2B ). Ainsi, il existe un compromis entre la sensibilité à la lumière et la résistance mécanique maximale.
Un autre paramètre qui modifie la réponse d'un matériau à la lumière est la longueur d'onde de cette lumière. Les linkers oNB sont sensibles à la lumière bleue dans la gamme de longueurs d'onde de 365 à 405 nm. Des expériences ont montré que de tels gels se cassent mieux lorsqu'ils sont exposés à un rayonnement haute fréquence.
Après 45 minutes d'irradiation à 11,4 mW / cm
2 et avec une longueur d'onde de 405 nm, le module de cisaillement du gel chute à 73% de sa valeur d'origine, et à 365 nm à 25% (
3D ). Compte tenu de cette sensibilité à la longueur d'onde du gel de lumière irradiée, ainsi que de la possibilité de contrôler le temps d'exposition à la lumière, il est possible d'obtenir un gel qui se décomposera selon les exigences fixées au stade de la conception.
Comme nous nous en souvenons, la cytotoxicité des lieurs oNB a déjà été évaluée dans l'état du matériau avant la décomposition (la biocompatibilité totale a été établie). L'analyse de la cytotoxicité après dégradation causée par la lumière a montré que les sous-produits de dégradation étaient également cytocompatibles (
3E ).
Les chercheurs nous rappellent qu'à l'heure actuelle, il existe de nombreux dispositifs de traitement et de diagnostic qui devraient être dans le tube digestif du patient pendant un certain temps. La décomposition de tels appareils est basée sur les caractéristiques des matériaux qui les composent. Souvent, le retrait de ces dispositifs nécessite une intervention chirurgicale. Un exemple frappant est le ballon bariatrique (intragastrique), qui est placé dans l'estomac du patient pour réduire l'apport alimentaire (traitement chirurgical de l'obésité). Ces cylindres ne peuvent être retirés que par chirurgie endoscopique. Un autre exemple est les stents - échafaudages creux cylindriques, qui sont placés dans les dommages aux organes creux pour élargir la zone rétrécie par la maladie. Ces dispositifs sont également retirés exclusivement par intervention chirurgicale.
Dans leur étude, les scientifiques ont proposé de changer ces deux appareils (cylindres et stents) afin qu'ils se décomposent d'eux-mêmes en raison de l'exposition à la lumière dans le corps du patient sans avoir besoin d'une intervention chirurgicale.
Projet de ballon bariatrique auto-décomposé à base d'hydrogel
La création d'un ballon à partir d'un hydrogel pose de nombreux problèmes, car cet appareil doit fonctionner dans des conditions assez difficiles, car plusieurs facteurs sont présents à la fois: température corporelle, acidité gastrique, humidité, population bactérienne, éléments enzymatiques. De plus, le dispositif doit initialement être suffisamment petit pour passer facilement à travers l'œsophage et, lorsqu'il atteint l'estomac, s'étendre à la taille fonctionnelle requise, ce qui élimine à nouveau la nécessité d'une intervention chirurgicale. En plus des effets chimiques et physiques, il existe également des effets mécaniques, de façon exagérée. L'appareil dans l'estomac devrait fonctionner correctement, malgré le péristaltisme avec une force de 3 N.
Image n ° 4Après l'activation de la décomposition, le ballon commencera à diminuer de taille, par conséquent, il devrait devenir suffisamment petit (
4A ) pour passer à travers le pylore (sphincter, qui sépare réellement l'estomac du duodénum).
Les scientifiques ont créé un ballon à partir d'une coque en polymère poreux élastique remplie d'une substance qui gonfle rapidement lorsqu'elle est mouillée. L'hydrogel oNB, moulé sous la forme d'une goupille, est entrelacé à travers l'extrémité ouverte du cylindre, le scellant et empêchant la charge gonflante de s'échapper de la coque en polymère du cylindre (
4B ). En tant que matériau, une composition d'hydrogel forte mais suffisamment élastique constituée de 4 M de PAA et de 0,1% en mole d'ONB a été choisie.
Démonstration de l'expansion du ballon d'hydrogel créé à l'intérieur de l'estomac.Des tests préliminaires du ballon dans du liquide gastrique artificiel nous ont permis d'optimiser de nombreux paramètres, notamment le degré de porosité de la coque en polymère et la composition du matériau de remplissage (hydrogel). Ainsi, les paramètres de conception optimaux ont été atteints: taux d'expansion du cylindre, taux d'expansion et temps de rétention de la forme. Les membranes en latex contenaient un ensemble de pores de 300 μm, qui étaient remplis de polyacrylate de sodium (150 mg) et de PolySnow (1350 mg).
Le ballon conçu est agrandi de 22 fois à 71 ml par rapport à son volume d'origine. L'espérance de vie de ce volume était de 24 heures.
Ensuite, les scientifiques ont décidé de vérifier comment le ballon va répondre aux forces péristaltiques compressives de l'estomac. Pour ce faire, un test a été réalisé dans lequel une pression cyclique (10 N) a été appliquée au dispositif pendant 24 heures après gonflement. Les observations n'ont révélé aucun dommage mécanique à la coque ou à l'hydrogel, ce qui a été confirmé par l'absence de fuites de remplissage.
Ensuite, le point central de la tige d'hydrogel a été irradié avec de la lumière avec une longueur d'onde de 365 nm à 11,4 mW / cm2 pendant 30 minutes, puis revérifié en utilisant une pression cyclique. L'hydrogel affaibli par la lumière ne pouvait pas résister à une force de 3 N, de sorte que la charge s'est échappée. Par conséquent, un tel appareil fonctionnera parfaitement dans l'environnement gastrique, et si nécessaire, son retrait suffit à activer le signal lumineux, ce qui entraînera l'affaiblissement de l'hydrogel.
Des tests en conditions réelles ont été réalisés avec la participation de porcs du Yorkshire pesant de 65 à 85 kg, car leurs paramètres anatomiques du tractus gastro-intestinal sont très similaires à ceux des humains.
Des cylindres ont été insérés à travers l'œsophage. Un gonflement réussi a été confirmé par endoscopie et radiographie (
4C ). L'appareil a fonctionné pleinement dans l'estomac sans aucun dommage et sans effets négatifs sur le corps du porc. Ensuite, à l'aide d'un endoscope modifié, la lumière a été activée (3 LED, 365 nm, 11,4 mW / cm
2 ), qui à son tour a activé le processus de décomposition (
4D ). Cette méthode d'activation est invasive, car il est nécessaire d'introduire un endoscope pour allumer les LED. Cependant, une deuxième méthode non invasive a été créée au moyen d'une LED sur une batterie avec un aimant, qui, lorsqu'elle est introduite à travers l'œsophage, se connecte au ballon et active sa décomposition (
4E ).
Amarrage endoscopique de la LED et du ballon à l'intérieur de l'estomac.Après avoir correctement connecté la LED et le ballon, la lumière a été allumée pendant 70, et non 30 minutes, pour vérifier la diminution de l'intensité lumineuse de 11,4 à 5,19 mW / cm
2 tout en maintenant une densité d'énergie constante (25,2 J / cm
2 ).
L'amarrage des LED s'est produit quelques minutes après avoir été placé à l'intérieur de l'estomac, alors que le ballon et la LED flottaient dans le liquide gastrique. Le péristaltisme de l'estomac a conduit au fait que les appareils étaient suffisamment proches les uns des autres, ce qui a activé l'attraction magnétique de la LED vers le ballon. Après activation de la décomposition (après 6 heures), une radiographie répétée (
4F ) a été effectuée, montrant une réduction significative de la taille du ballon.
Les cylindres, dont la décomposition était provoquée par un endoscope et une LED autonome, ont diminué de volume à 68% et 70% de l'initiale, respectivement (
4G ) une heure après l'activation de la décomposition.
Les chercheurs affirment que leur méthode d'activation effective du ballon par exposition endoscopique ou par LED magnétique n'est qu'une option. À l'avenir, vous pouvez créer des méthodes plus pratiques qui ne nécessitent pas le même endoscope. Il sera également nécessaire d'étudier le temps nécessaire pour connecter la LED et le ballon, car plusieurs variables affectent cet indicateur: la taille de l'estomac, l'état de l'estomac (satiété / faim), le contenu de l'estomac, etc.
Projet de stent auto-dégradable à base d'hydrogel
Sur la base de l'hydrogel, un stent a été créé pour une installation dans l'œsophage pour un soutien structurel potentiel et / ou la distribution locale de médicaments. Un simple anneau cylindrique (
4I ) a été créé à partir d'un hydrogel oNB avec des billes de poly (e-caprolactone) (PCL). Le PCL est un polymère largement utilisé pour la libération contrôlée du médicament (
4H )
.Le matériau du dispositif contenait 4 M de H-AMS et 4% en mole du lieur oNB.
Les inserts PCL sur l'anneau ont été spécialement colorés avec un mélange de sulfate de baryum pour les rendre radio-opaques, ce qui les rend visibles à travers les rayons X à l'intérieur de l'œsophage du porc (
4J ).
Avant les observations pratiques, il a été constaté que les stents créés sont capables de résister aux vibrations péristaltiques des parois de l'œsophage. , 25% (
4 ). (
4L ). , , , .
Pour une connaissance plus détaillée des nuances de l'étude, je vous recommande de consulter le
rapport des scientifiques et
les documents supplémentaires qui s'y rapportent.
Épilogue
, , , . - , . , , , , .
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