अवसाद कैसे काम करता है?

अवसादग्रस्तता विकारों का वर्गीकरण; मोनोअमाइंस (डोपामाइन, नॉरपेनेफ्रिन और सेरोटोनिन) की भूमिका; एंटीडिपेंटेंट्स की कार्रवाई के तंत्र; अवसाद, तनाव, और न्यूरोप्लास्टिकिटी।


अवसाद (lat से। Deprimo - suppress) - एक मानसिक बीमारी जिसे "अवसादग्रस्तता त्रय" द्वारा विशेषता है, जिसमें निम्नलिखित विकार शामिल हैं:

1. भावनात्मक क्षेत्र में। उदासीन मनोदशा और एनाडोनिया - प्राकृतिक चीजों का आनंद लेने में असमर्थता: भोजन, शराब, सामाजिककरण, सेक्स, आदि।

2. संज्ञानात्मक क्षेत्र में। एक नकारात्मक आत्म-छवि, एक नकारात्मक दुनिया का अनुभव, भविष्य की एक नकारात्मक दृष्टि - यह तथाकथित "संज्ञानात्मक त्रय" है । ट्रायड + के अंदर का ट्रायड एक व्यक्ति स्थिति के पर्याप्त मूल्यांकन में असमर्थ है, समस्या को हल करने के पिछले सकारात्मक अनुभव को लागू नहीं कर सकता है।

3. मोटर क्षेत्र में। एक नियम के रूप में, मोटर निषेध, लेकिन एक रिवर्स प्रतिक्रिया भी हो सकती है - उत्तेजित आंदोलन: एक शांत वातावरण में एक मरीज लगातार कूद सकता है, अपनी बाहों को स्विंग कर सकता है, लगातार अपनी मुद्रा बदल सकता है, या, उदाहरण के लिए, उठो और एक बातचीत के बीच में छोड़ दें।


मनोरोग: एक राष्ट्रीय गाइड। एम।: GEOTAR- मीडिया, 2009.1000 एस।

अतिरिक्त लक्षण हैं: हानि या बढ़ी हुई भूख (हानि या वजन बढ़ना), नींद की गड़बड़ी (उनींदापन या अनिद्रा), थकान की भावना, बढ़ी हुई थकान, आदि।

डब्ल्यूएचओ (न्यूज़लेटर नंबर 369) के अनुसार, 300 मिलियन से अधिक लोग अवसाद से पीड़ित हैं, और इस सूचक में वृद्धि की प्रवृत्ति है। अवसाद सामान्य मनोदशा में बदलाव और रोजमर्रा की जिंदगी में समस्याओं के लिए अल्पकालिक भावनात्मक प्रतिक्रियाओं से अलग है। यह गंभीर स्वास्थ्य समस्याओं, सामाजिक कुव्यवस्था, खराब प्रदर्शन और सीखने को जन्म दे सकता है। सबसे खराब मामलों में, यह आत्महत्या का कारण बन सकता है।

वार्षिक रूप से लगभग 800,000 लोग आत्महत्या के परिणामस्वरूप मर जाते हैं - 15–29 वर्ष की आयु के लोगों में मृत्यु का दूसरा प्रमुख कारण।

अंजीर। 1 अवसाद: वयस्कों में डिप्रेशन का उपचार और प्रबंधन (अद्यतित संस्करण)। लीसेस्टर (यूके): ब्रिटिश साइकोलॉजिकल सोसायटी, 2010।

आइए अवसादग्रस्तता विकारों (छवि 1) के सरलीकृत वर्गीकरण पर एक नज़र डालें, जो पूर्ण नहीं है, लेकिन बुनियादी उदाहरण शामिल हैं। अवसाद का कारण उस कारण के लिए वर्गीकृत किया जा सकता है जो उन्हें (एटियलजि), और कुछ लक्षणों की प्रबलता, साथ ही साथ उनके विभिन्न संयोजनों के लिए भी।

पहले मामले में, तीन श्रेणियों को अलग किया जा सकता है:

1. मानसिक (प्रतिक्रियाशील) अवसाद एक दर्दनाक कारक के कारण होता है। यह कारक रोगी के भाषण में प्रकट होता है। एक नियम के रूप में, इस तरह के अवसाद अपने स्वयं के समय पर हल कर सकते हैं, कारक का समापन - "समय ठीक करता है"।

2. अंतर्जात - आंतरिक कारकों के कारण होने वाले अवसादों को स्थापित नहीं किया जा सकता है।

3. सोमाटोजेनिक - विभिन्न रोगों के रोगजनन (रोग के विकास के तंत्र) के कारण। यह महत्वपूर्ण है कि उन्हें मनोचिकित्सक के साथ भ्रमित न करें। उदाहरण के लिए, यदि किसी व्यक्ति को किसी बीमारी की उपस्थिति के बारे में जागरूकता से अवसाद है, तो यह मनोवैज्ञानिक (प्रतिक्रियाशील) अवसाद है। सोमाटोजेनिक वे अवसाद हैं जो किसी अन्य बीमारी के तंत्र के कारण होते हैं। उदाहरण के लिए, पार्किंसंस रोग में, डोपामाइन पैदा करने वाली तंत्रिका कोशिकाएं मर जाती हैं, जो भावनात्मक प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। भावनात्मक प्रतिक्रिया के लिए जिम्मेदार मस्तिष्क के क्षेत्रों में डोपामाइन की कमी से अवसाद होता है। एक दूसरा उदाहरण सोरायसिस है, जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में सेरोटोनिन (मूड का एक महत्वपूर्ण नियामक) के उत्पादन में कमी का कारण बन सकता है, और इस तरह अवसादग्रस्तता विकारों के विकास के जोखिम को बढ़ाता है।

अवसाद के प्रचलित लक्षण के अनुसार, निम्न हो सकते हैं: चिंताजनक, डरपोक, एडोनोमिक, एनेस्थेटिक (भावनाओं की कमी का अनुभव - "भावनात्मक संवेदना") - ये "सरल अवसाद" के उदाहरण हैं।

"जटिल अवसाद" अवसाद और अन्य मनोचिकित्सा के लक्षणों को जोड़ते हैं: भ्रम, मतिभ्रम, कैटेटोनिक, नकाबपोश के साथ अवसाद - लक्षण खुद को आंतरिक अंगों के रोगों के रूप में प्रच्छन्न करते हैं या "somatize" दूसरे तरीके से होते हैं - सिरदर्द, पेट दर्द, हृदय, आदि।

अवसादग्रस्तता विकारों के उपचार की जटिलता अवसादग्रस्तता विकारों के गंभीर या जटिल रूपों के मामले में पूर्ण वसूली की कमी है। लेकिन इस बीमारी का आत्म-समाधान भी संभव है, यदि पाठ्यक्रम गंभीर नहीं है, तो अन्य मनोरोगी के लक्षणों के रूप में कोई जटिलताएं नहीं हैं, आदि।


अवसादग्रस्तता विकारों के पाठ्यक्रम की प्रकृति

दवा और मनोचिकित्सा के एक सफल पाठ्यक्रम के बाद, छूट की अवधि शुरू होती है, जो या तो एक कमजोर (आंशिक छूट) या रोग के लक्षणों (पूर्ण छूट) का एक पूर्ण लापता होने के साथ होती है। सक्रिय उपचार और आंशिक या पूर्ण छूट की अवधि के दौरान, रोग के लक्षणों को वापस करने का जोखिम - रिलेप्स - रहता है।

इसके अलावा, पहले एपिसोड से पूरी तरह से ठीक होने के बाद अवसाद के दोहराया एपिसोड के जोखिम हैं। बार-बार होने वाले एपिसोड को अन्य लक्षणों के एक सेट और अधिक गंभीर कोर्स की विशेषता हो सकती है। रोग एक क्रोनिक कोर्स प्राप्त कर सकता है। अक्सर, एक अवसादग्रस्तता विकार का पहला एपिसोड साइकोजेनिक (प्रतिक्रियाशील) होता है, और दोहराया एपिसोड (यदि समस्या अघुलनशील है, तो आघात कारक बहुत मजबूत या विचलित था) एंडोजेनस हैं।

सेरोटोनिन, नॉरपेनेफ्रिन और डोपामाइन

चित्रा 2 अवसाद के मोनोमाइन सिद्धांत के मुख्य मापदंडों को संक्षेप में प्रस्तुत करता है। पदार्थों के इस समूह के नाम की व्याख्या करने के लिए मोनोमाइन सूत्र दिए गए हैं - उनमें केवल एक एमिनो समूह (-NH2) होता है।

अवसादग्रस्तता लक्षणों के विकास में मोनोअमाइंस की भूमिका

अंजीर। 2 मोनोमाइन अवसाद सिद्धांत

* सेरोटोनिन का एक और एनएच समूह एक एमिनो समूह नहीं है, यह इण्डोल हेटरोसायकल का हिस्सा है।

यह माना जाता है कि अवसाद के व्यक्तिगत लक्षणों के निर्माण में मोनोअमाइन की भूमिका विषम है। तो, अपराधबोध और मूल्यहीनता, आत्मघाती विचारों की भावना के साथ-साथ भूख में कमी , सेरोटोनिन की कमी जिम्मेदार हो सकती है। डोपामाइन और नॉरपेनेफ्रिन उदासीनता, कार्यकारी शिथिलता और थकान के लिए जिम्मेदार हैं।

कॉम्प्लेक्स में सभी मोनोअमाइन की कमी उदास मनोदशा, साइकोमोटर डिसफंक्शन और नींद की गड़बड़ी को इंगित करती है ।


चित्र 3। साल्टियल पीएफ, सिल्वरशीन डि मेजर डिप्रेसिव डिसऑर्डर: मेकेनिज्म-आधारित प्रिस्क्राइबिंग फॉर पर्सनलाइज्ड मेडिसिन // न्यूरोप्सिसिएथियासिस डिस ट्रीट। 2015. 11. पी। 875–88।

चित्र 3 मस्तिष्क के उन हिस्सों को दर्शाता है जहाँ प्रस्तुत मोनोअमाइंस की शिथिलता अवसादग्रस्त लक्षणों के विकास की ओर ले जाती है।

जैसा कि हमने पहले ही कहा, सभी आधुनिक नैदानिक ​​रूप से प्रभावी एंटीडिप्रेसेंट अवसाद के मोनोमाइन सिद्धांत के ढांचे के भीतर बनाए जाते हैं।

अवसादरोधी

सशर्त रूप से, एंटीडिपेंटेंट्स की कार्रवाई के सिद्धांत को दो समूहों में विभाजित किया जा सकता है:

1. मतलब है कि मस्तिष्क में मोनोअमाइंस (मुख्य रूप से सेरोटोनिन और नॉरपेनेफ्रिन) की एकाग्रता में वृद्धि ;

2. विशिष्ट रिसेप्टर्स को उत्तेजित करने वाले मीनोमाइन (मुख्य रूप से सेरोटोनिन) के कार्य को लेने वाले साधन।


चित्र 4

आइए हम एंटीडिपेंटेंट्स के आणविक तंत्र के मुख्य समूहों पर अधिक विस्तार से विचार करें। चित्रा 5 दो तंत्रिका कोशिकाओं के बीच सिनैप्टिक संपर्क को दर्शाता है: ऊपर एक न्यूरॉन ( सिनैप्स ) का तंत्रिका अंत है, नीचे एक और तंत्रिका कोशिका है जो एक संकेत प्राप्त करता है।

अवसाद के मोनोमाइन परिकल्पना के संदर्भ में एंटीडिपेंटेंट्स का मुख्य आणविक तंत्र

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न्यूरोट्रांसमीटर (सेरोटोनिन और नॉरपेनेफ्रिन) का संश्लेषण तंत्रिका कोशिकाओं में होता है, जिसकी मदद से कोशिकाएं एक दूसरे को संकेत प्रेषित करती हैं। संश्लेषण के लिए प्रारंभिक सामग्री आवश्यक अमीनो एसिड हैं - एल-ट्रिप्टोफैन और एल-फेनिलएलनिन। संश्लेषण के बाद, न्यूरोट्रांसमीटर को विशेष कणिकाओं - पुटिकाओं में पैक किया जाता है , जिसमें वे तंत्रिका अंत ( सिनेप्स ) में चले जाते हैं और वहां जमा होते हैं।

सेल को एक विशिष्ट उत्तेजना प्राप्त होने के बाद, मध्यस्थों को तंत्रिका अंत (सिनैप्स) से सिनैप्टिक फांक में छोड़ दिया जाता है - दो तंत्रिका कोशिकाओं के बीच की खाई। "प्राप्त" सिग्नल सेल की सतह पर विशेष प्रोटीन संरचनाएं हैं - रिसेप्टर्स (इस मामले में, सेरोटोनिन और एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स) जो मध्यस्थ को बांधते हैं। बाइंडिंग के बाद, मध्यस्थ रिसेप्टर को सक्रिय करता है (उत्तेजित करता है), जो कोशिका के भीतर चयापचय प्रक्रियाओं में बदलाव करता है और तदनुसार अपने कार्य को बढ़ाता है (बढ़ाता है या दबाता है)।

सफलतापूर्वक अपना कार्य करने के बाद, मध्यस्थ का 80% तंत्रिका कोशिका में वापस पकड़ लिया जाता है, जहां मध्यस्थ का हिस्सा एंजाइम मोनोमाइन ऑक्सीडेज प्रकार ए (एमएओ-ए) द्वारा नष्ट हो जाता है, और भाग फिर से पुटिकाओं में पुन: उपयोग के लिए पैक किया जाता है। मध्यस्थ के पुन: कब्जा अमीनो एसिड से मध्यस्थ के संश्लेषण के लिए ऊर्जा लागत को काफी कम कर सकता है।


अंजीर। 6 विपक्ष का समर्थन करें और नई परिकल्पनाओं और लक्ष्यों की खोज को सही ठहराएं।

संक्षेप में एंटीडिप्रेसेंट कैसे कार्य करते हैं

1. तंत्रिका अंत में न्यूरोट्रांसमीटर के फटने का उल्लंघन करें, जिससे सिनैप्टिक फांक में इसकी एकाग्रता बढ़ जाती है और रिसेप्टर्स पर इसका प्रभाव बढ़ जाता है। यह सेरोटोनिन (फ्लुओक्सेटीन, फ्लुवोक्सामाइन, पैरॉक्सैटिन) और नोरेपेनेफ्रिन (रोटोसेटिन, एटमॉक्सिटाइन) और दोनों मध्यस्थों (एमिट्रिप्टिलाइन) के एक साथ उल्लंघन का एक अलग उल्लंघन दोनों संभव है।

2. तंत्रिका अंत (mirtazapine और वर्तमान में प्रतिबंधित tianeptine) से मध्यस्थों की रिहाई बढ़ाएँ।

3. MAO-A एंजाइम की गतिविधि को दबाएं और इस तरह मध्यस्थ को विनाश से बचाएं।

4. 1 उपप्रकार (विलज़ोडोन) के सेरोटोनिन रिसेप्टर्स उत्तेजित होते हैं, जिनमें से सक्रियण अवसादग्रस्तता लक्षणों ("अच्छा" रिसेप्टर्स) की राहत के साथ जुड़ा हुआ है।

5. प्रकार 2 ("खराब" रिसेप्टर्स) के सेरोटोनिन रिसेप्टर्स को ब्लॉक करें, जो चिंता और अवसादग्रस्तता के लक्षणों (ट्रैजोडोन) के विकास के लिए जिम्मेदार हैं।

अवसाद और तनाव

वर्तमान में, तनाव को अवसादग्रस्तता सहित भावनात्मक विकारों (भावनात्मक क्षेत्र के विकार, प्रभावित) के ट्रिगरिंग (ट्रिगर) तंत्र में से एक की भूमिका सौंपी जाती है। यह माना जाता है कि यह न केवल एक बार और गंभीर तनावपूर्ण घटना है, बल्कि तनाव का कम तीव्र और निरंतर प्रभाव है, विशेष रूप से हर रोज़ अप्रत्याशित तनावपूर्ण घटनाओं के लिए खतरनाक है। इस तरह के तनावपूर्ण प्रभावों के लिए अनुकूलन करना असंभव है, और यह उनके बाद की कमी के साथ रक्षा और अनुकूलन तंत्र के जीर्ण सक्रियण की ओर जाता है।

तनाव के लिए शरीर की शारीरिक प्रतिक्रिया के सबसे महत्वपूर्ण घटकों में से एक हाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी-एड्रेन अक्ष (छवि 7) है।


अंजीर। 7. वर्गीस एफपी एंड ब्राउन ईएस मेजर डिप्रेसिव डिसऑर्डर में हाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी-एड्रेनल एक्सिस: प्राथमिक देखभाल चिकित्सकों के लिए एक संक्षिप्त प्राइमर // नैदानिक ​​देखभाल के जर्नल के लिए प्राथमिक देखभाल साथी। 2001.3 (4)। पी। 151-155।

केंद्रीय संरचनाओं (टॉन्सिल - हाइपोथैलेमस - पिट्यूटरी ग्रंथि) के क्रमिक तनाव सक्रियण से अधिवृक्क प्रांतस्था - ग्लूकोकार्टोइकोड्स (कोर्टिसोल) - तनाव हार्मोन के हार्मोन का विकास होता है। उत्तरार्द्ध मस्तिष्क की संरचना (भावनात्मक-तनाव प्रतिक्रिया (प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस) के लिए जिम्मेदार) पर कार्य करने में सक्षम हैं और न्यूरोप्लास्टिक की प्रक्रियाओं को बाधित करते हैं।

तंत्रिका-संबंधी विकार *

न्यूरोप्लास्टी के उल्लंघन से मस्तिष्क की संरचनाओं के बीच सामान्य संबंध का उल्लंघन होता है (भावनात्मक प्रतिक्रिया के लिए जिम्मेदार)।

* न्यूरोप्लास्टी मस्तिष्क के पुनर्गठन की क्षमता को सामान्य विकास के तहत और विकृति विज्ञान की स्थितियों में बदलने की क्षमता है।

अंजीर। 8 फुच्स ई।, फ्लुगे जी। वयस्क न्यूरोप्लास्टी: 40 से अधिक वर्षों का अनुसंधान // तंत्रिका प्लास्टिक। 2014. अनुच्छेद आईडी 541870. डोई: 10.1155 / 2014/541870; जायसी श। न्यूरोप्लास्टी एंड क्लिनिकल प्रैक्टिस: बिल्डिंग ब्रेन पावर फॉर हेल्थ // फ्रंटियर्स इन साइकोलॉजी। 7 (2016): 1118. पीएमसी। वेब। 7 मई, 2017. केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की एक अनुकूली संपत्ति के रूप में ज़िल्स के। न्यूरोनल प्लास्टिसिटी // एनल्स ऑफ़ एनाटॉमी। 1992. वॉल्यूम। 174. नहीं। 5. पी। 383-391।

अवसादग्रस्तता विकारों के संदर्भ में सबसे महत्वपूर्ण प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, टॉन्सिल और हिप्पोकैम्पस हैं।

मस्तिष्क संरचनाओं की बातचीत सामान्य है

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आम तौर पर, जब इन संरचनाओं के न्यूरॉन्स के बीच एक पूर्ण संबंध होता है, तो प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स हिप्पोकैम्पस (स्मृति, यादों और घटनाओं के भावनात्मक रंग) से प्राप्त जानकारी को संसाधित करता है। टॉन्सिल भय की भावना के लिए जिम्मेदार संरचना है। आम तौर पर, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स इस संरचना की अत्यधिक गतिविधि को दबा देता है।


अंजीर। 10

यह ज्ञात है कि अवसादग्रस्तता विकारों की पृष्ठभूमि के खिलाफ, न्यूरोप्लास्टिक की प्रक्रिया बाधित होती है, विशेष रूप से, तंत्रिका कोशिकाओं के बीच संपर्कों की संख्या कम हो जाती है, आवेग संचरण की गति में परिवर्तन होता है, और न्यूरॉन्स की संख्या घट जाती है। इसके अलावा, अवसाद की पृष्ठभूमि के खिलाफ, हिप्पोकैम्पस और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स की मात्रा में कमी नोट की जाती है। इस तरह के बदलाव प्रस्तुत संरचनाओं के बीच सामान्य कार्यात्मक संबंध के विघटन में योगदान करते हैं।

अवसाद के लक्षण, जाहिरा तौर पर, इन परिवर्तनों द्वारा मध्यस्थता की जा सकती है: अनियंत्रित चिंता जो अक्सर अवसाद के रोगियों में होती है, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स द्वारा टॉन्सिल के निषेध की कमी के कारण हो सकती है।

अवसाद में मस्तिष्क संरचनाओं की बातचीत (सिद्धांत)

चित्र 11। गोर्डन जेएम, डॉचर जेपी ए हाइपोथिसाइज्ड रोल फॉर डेंड्रिटिक रीमॉडेलिंग इन द एटिएटोलॉजी ऑफ मूड एंड एनेक्सिटी डिसऑर्डर। जर्नल ऑफ़ न्यूरोप्सिक्युट्री और क्लिनिकल न्यूरोसाइंसेस। 2010.22 (3)। पी। 256–64। कुदर्यशोव एन.वी. पाइरोजोलो के साइकोट्रोपिक गतिविधि का एक प्रायोगिक अध्ययन [c] पाइरिडाइन डेरिवेटिव GIZh-72 और पाइरोलोडायजेपाइन GMAL-24 की स्थिति अनियंत्रित क्रोनिक मध्यम तनाव / जैविक विज्ञान के उम्मीदवार के शोध प्रबंध की स्थितियों में। 14.03.06। एम।, 2016. 198 पी।

स्थिति का पर्याप्त रूप से आकलन करने और पिछले सकारात्मक अनुभव का उपयोग करने में असमर्थता प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस के बीच संबंध के उल्लंघन का परिणाम है। हिप्पोकैम्पस की मात्रा में कमी एक रोगजनक रूप से कम मूड की व्याख्या कर सकती है।

अवसादग्रस्तता विकारों की स्थापना में न्यूरोप्लास्टिक के नियमन के तंत्र

चित्र 12

न्यूरोप्लास्टिक की प्रक्रियाओं का एक महत्वपूर्ण नियामक मस्तिष्क न्यूरोट्रॉफिक कारक (BDNF - मस्तिष्क व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक ) है, जिसका स्तर तनाव और अवसाद के कारण घटता है।

तनाव हार्मोन, जैसे कि कोर्टिसोल, एक ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड जो अधिवृक्क प्रांतस्था द्वारा निर्मित होता है, न्यूरोप्लास्टिक के नकारात्मक नियामकों के रूप में भी कार्य कर सकता है। यह सर्वविदित है कि इस्तेमाल किए गए अधिकांश एंटीडिप्रेसेंट (पुरानी उपयोग में) BDNF के स्तर को बढ़ाने में सक्षम हैं और, जाहिर है, यह उनके चिकित्सीय प्रभाव का हिस्सा है।

सेरेब्रल न्यूरोट्रॉफिक कारक (BDNF *) के गुण और एक अवसादरोधी के रूप में इसके उपयोग की संभावना

चित्र 13। Castrén E., Rantamäki T। अवसाद और अवसादरोधी दवा की क्रिया में BDNF और इसके रिसेप्टर्स की भूमिका: विकासात्मक प्लास्टिसिटी का पुन: सक्रियण // विकासात्मक तंत्रिका-विज्ञान। 2010.70 (5)। पी। 289-97।

* BDNF कई मनोरोगों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जिसमें शामिल हैं और अवसाद। BDNF का उपयोग करना कई कारणों (जो कि आंकड़े में सूचीबद्ध हैं) के कारण संभव नहीं है।

एंटीडिप्रेसेंट्स के अलावा, अन्य कारक हैं जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में BDNF के स्तर में वृद्धि में योगदान करते हैं और वे न्यूरोप्लास्टी के सकारात्मक उत्तेजनाओं के साथ मेल खाते हैं - प्रशिक्षण, व्यायाम, नया अनुभव, आहार, आदि। इसके अलावा, अक्सर ये कारक अवसादग्रस्तता विकारों के लिए दवा चिकित्सा को पूरक कर सकते हैं।

चित्र 14 बीडीएनएफ के एंटीडिप्रेसेंट गुणों के अध्ययन पर डेटा को पशु मॉडल (चूहों) में प्रस्तुत करता है। चूंकि BDNF परिधीय प्रशासन के दौरान मस्तिष्क (रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से) में प्रवेश नहीं कर सकता है, प्रयोगों में BDNF को सीधे मस्तिष्क में इंजेक्ट किया गया था।

पशु मॉडल में सेरेब्रल न्यूरोट्रॉफिक कारक (BDNF) के अवसादरोधी गुणों का अध्ययन

अंजीर। 14 Eisch AJ, Bolaños CA, डी विट जे। एट अल। उदर मध्य-नाभिक-नाभिक मार्ग में मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक मार्ग: अवसाद / जीवविज्ञानी मनोचिकित्सा में एक भूमिका। 2003.54 (10)। पी। 994-1005; शिरयामा वाई।, चेन एसी, नकागावा एस।, रसेल डीएस, डूमन आरएस ब्रेन-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक अवसाद के व्यवहार मॉडल में अवसादरोधी प्रभाव पैदा करता है। जर्नल ऑफ़ न्यूरोसाइंस। 2002.22 (8)। पी। 3251-61।

1. हिप्पोकैम्पस का परिचय । मुख्य विचार न्यूरोजेनेसिस के लिए जिम्मेदार मस्तिष्क क्षेत्र में बीडीएनएफ का लक्षित परिचय था (हिप्पोकैम्पस के डेंटेट गाइरस तथाकथित "न्यूरोजेनिक निचेस" ) में से एक है। प्रशासन के बाद, जानवरों के अवसादग्रस्ततापूर्ण व्यवहार का मूल्यांकन किया गया था। (अवसाद के डिस्फ़ोरिक घटक का आकलन किया जाता है। जानवरों (चूहों या चूहों) को पानी के साथ एक सिलेंडर में रखा जाता है, जिसमें से अपने आप बाहर निकलना असंभव है। कुछ समय बाद, सिलेंडर से बाहर निकलने के पशु के सक्रिय प्रयासों को "निराशा की स्थिति" द्वारा बदल दिया जाता है (पशु वस्तुतः बिना किसी हलचल के पानी में रहता है।)

जानवर की गतिहीनता (स्थिरीकरण) की कमी को एंटीडिप्रेसेंट प्रभाव का सहसंबंध माना जाता है। BDNF में डेंटेट गाइरस (न्यूरोजेनिक आला) और हिप्पोकैम्पस के CA3 क्षेत्र (इस क्षेत्र में न्यूरॉन्स हिप्पोकैम्पस के अन्य क्षेत्रों के साथ डेंटेट गाइरस की बातचीत प्रदान करते हैं) में सम्मिलन के बाद एक अवसादरोधी प्रभाव था।

2. जब BDNF को टायर के वेंट्रल क्षेत्र (डोपामाइन उत्पादन के लिए जिम्मेदार क्षेत्र और अवसादग्रस्तता विकारों से पीड़ित) में पेश किया गया था, तो विपरीत प्रभाव दर्ज किया गया था - अवसादग्रस्तता-व्यवहार में वृद्धि।

mimetics

चूंकि बीडीएनएफ का उपयोग स्वयं औषधि के रूप में करना संभव नहीं है, इसलिए इस कारक पर आधारित दवा विकसित की जा रही है। विशेष रूप से, बीडीएनएफ अणु के सक्रिय क्षेत्रों का अच्छी तरह से अध्ययन किया गया (स्थानिक संरचना जिसका नाम - लूप। छवि 15) निर्धारित करता है।

वर्तमान में BDNF के मेटामिक्स (पदार्थ जो गतिविधि की नकल करते हैं) का सक्रिय रूप से अध्ययन किया जा रहा है।

सेरेब्रल न्यूरोट्रॉफिक कारक (BDNF) पर आधारित दवाओं की एक नई पीढ़ी का विकास

चित्र 15। फ्लेचर जेएम, मॉर्टन सीजे, ज़वर आरए एट अल। मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक // जैव रासायनिक रसायन के जर्नल // एक संकेंद्रित रूप से परिभाषित और प्रोटियोलिटिक रूप से स्थिर परिपत्र नकल का डिजाइन। 2008.283 (48)। पी। 33375–83। मस्सा एसएम, यांग टी।, ज़ी वाई एट अल। V लघु अणु BDNF mimetics TrkB संकेतन को सक्रिय करता है और कृन्तकों में न्यूरोनल अध: पतन को रोकता है। 2010.120 (5)। पी। 1774–85। .., .., .. . BDNF, -106 // Acta Naturae. 2013. 4(19). P. 116–120.

4 (BDNF) — -106

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GSB-106 - पेप्टाइड संरचना का एक पदार्थ, एक नकल 4 लूप BDNF (घरेलू विकास) है। पदार्थ का प्रशासन के विभिन्न तरीकों के तहत पशु मॉडल में एक अवसादरोधी प्रभाव होता है। वर्तमान में, इस यौगिक के औषधीय गुणों का व्यापक अध्ययन इसके आधार पर एक नई पीढ़ी के एंटीडिप्रेसेंट बनाने के उद्देश्य से किया जा रहा है।

न्यूरोजेनेसिस * और अवसाद

* न्यूरोजेनेसिस परिपक्व केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में नई तंत्रिका कोशिकाओं के निर्माण की एक बहु-चरण प्रक्रिया है, जो तंत्रिका तंत्र का एक अनुकूली कार्य है।

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अंजीर। 17

चित्रा 17 में हम स्तनधारियों के न्यूरोजेनिक ज़ोन (niches) दिखाते हैं:

1) हिप्पोकैम्पस के डेंटेट गाइरस

2) घ्राण बल्ब

3) सबवेंट्रिकुलर ज़ोन

यह माना जाता है कि मनुष्यों में मुख्य न्यूरोजेनिक आला हिप्पोकैम्पस (डेंटेट गाइरस) है।
तनाव, जो अवसादग्रस्तता विकारों के मुख्य ट्रिगर में से एक माना जाता है, बीडीएनएफ के स्तर में कमी और कोर्टिसोल में वृद्धि की ओर जाता है, जो बदले में, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर ग्लूटामेट के प्रभाव को बढ़ाता है।


अंजीर। 18

ये परिवर्तन, समग्र रूप में, हिप्पोकैम्पस न्यूरोजेनेसिस को दबाते हैं और हिप्पोकैम्पस की मात्रा में कमी का कारण बनते हैं। ग्लूटामेट की कार्रवाई के तहत, एपोप्टोसिस (तंत्रिका कोशिकाओं की क्रमादेशित मृत्यु) भी संभव है। न्यूरोजेनेसिस के उल्लंघन में, मस्तिष्क नुकसान की पूरी क्षतिपूर्ति नहीं कर सकता है और अवसादग्रस्तता के लक्षण विकसित होते हैं।

ग्लूटामेट केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के मुख्य उत्तेजक अमीनो एसिड में से एक है। ग्लूटामेट की अत्यधिक कार्रवाई के प्रभाव के तहत न्यूरोप्लास्टिक का उल्लंघन, जाहिरा तौर पर, एक प्रतिपूरक प्रतिक्रिया के साथ जुड़ा हुआ है। न्यूरॉन्स केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को इस प्रक्रिया के अतिरेक और बाद के हानिकारक परिणामों से बचाने के लिए अनावश्यक कनेक्शन और डाई (एपोप्टोसिस) को हटाते हैं।

एक प्रसिद्ध तथ्य न्यूरोजेनेसिस को उत्तेजित करने के लिए एंटीडिपेंटेंट्स की क्षमता है, हालांकि, इस घटना को अंतर्निहित तंत्र अभी तक पूरी तरह से अध्ययन नहीं किया गया है। यह ज्ञात है कि एंटीडिप्रेसेंट्स के सभी समूह मस्तिष्क के मोनोएमाइन सिस्टम पर कार्य करते हैं और सेरोटोनिन और नॉरपेनेफ्रिन के कार्यात्मक या भौतिक घाटे के लिए बनाते हैं। इसके अलावा, इस औषधीय समूह की दवाएं सेरेब्रल न्यूरोट्रॉफिक कारक के स्तर को बढ़ाती हैं।

एंटीडिप्रेसेंट्स न्यूरोजेनेसिस को उत्तेजित कर सकते हैं

अंजीर। 19

न्यूरोजेनेसिस की उत्तेजना एंटीडिप्रेसेंट की विशेषता है, उनकी कार्रवाई के तंत्र, रासायनिक संरचना या वर्ग की परवाह किए बिना। इसलिए, सभी एंटीडिपेंटेंट्स के लिए सामान्य गुणों में न्यूरोजेनेसिस के विनियमन के तंत्र की खोज की जानी चाहिए। इस तरह के सामान्य गुण सेरोटोनिन और नॉरपेनेफ्रिन के खिलाफ अवसादरोधी की गतिविधि है।

आज, हिप्पोकैम्पस न्यूरोजेनेसिस के नियमन में सेरोटोनिन की भूमिका के बारे में एक विचार बन रहा है।

एंटीडिपेंटेंट्स की न्यूरोजेनिक गतिविधि के संभावित तंत्र

अंजीर। 20. एलेनिना एन।, क्लेम्पिन एफ। वयस्क हिप्पोकैम्पस न्यूरोजेनेसिस में सेरोटोनिन की भूमिका। व्यवहार मस्तिष्क अनुसंधान। 2015. 277. पी। 49–57।

सबसे पहले, हिप्पोकैम्पस के डेंटेट गाइरस सिवनी के बड़े नाभिक से सेरोटोनिन विनियमन प्राप्त करते हैं (तंत्रिका कोशिकाओं का संचय जो सेरोटोनिन का उत्पादन करते हैं; मस्तिष्क के स्टेम में स्थित है) दोनों सीधे और बीच के न्यूरॉन्स के माध्यम से जो उनकी सतह पर सेरोटोनिन रिसेप्टर्स के विभिन्न उपप्रकारों को ले जाते हैं।

दूसरे, स्टेम कोशिकाओं पर स्वयं, उपप्रकार 1 ए के सेरोटोनिन रिसेप्टर्स का पता लगाया गया था , जो मस्तिष्क स्टेम कोशिकाओं को विनियमित करने के लिए सेरोटोनिन की संभावित क्षमता को इंगित करता है।

एंटीडिप्रेसेंट्स की न्यूरोजेनिक गतिविधि के तंत्र

अंजीर। 21

जैसा कि प्रायोगिक अध्ययन (जानवरों और सेल संस्कृतियों पर) में दिखाया गया है, चयनात्मक सेरोटोनिन रीपटेक इनहिबिटर (एसएसआरआई, इस समूह की एक क्लासिक दवा - फ्लुओसेटिन) हिप्पोकैम्पस में न्यूरोजेनेसिस के प्रसार चरण को उत्तेजित कर सकता है।

प्रस्तावित तंत्र केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में सेरोटोनिन (5-HT - सेरोटोनिन, जिसे 5-हाइड्रोक्सीट्रिप्टामाइन भी कहा जाता है) की एकाग्रता में वृद्धि है और सेरोटोनिन न्यूरोजेनेसिस की बाद में (बढ़ाया) उत्तेजना। सेरोटोनिन उपप्रकार 1 ए रिसेप्टर्स (5HT1A रिसेप्टर्स) भी न्यूरोजेनेसिस के दौरान

एंटीडिपेंटेंट्स के लिए संभावित लक्ष्य के रूप में काम कर सकते हैं। ये धारणा अवसादग्रस्तता विकारों की एक पृष्ठभूमि के खिलाफ एंटीडिप्रेसेंट्स (जैसे, विलाज़ोडोन) द्वारा सेरोटोनिन 5-HT1A रिसेप्टर्स के सक्रियण के सकारात्मक (चिकित्सीय) प्रभाव पर डेटा के अनुरूप हैं।

एक और तर्क जो हमें न्यूरोजेनेसिस की उत्तेजना पर विचार करने की अनुमति देता है क्योंकि एंटीडिपेंटेंट्स की कार्रवाई का मुख्य तंत्र चिकित्सीय प्रभाव की शुरुआत के औसत समय (2 से 7 सप्ताह तक) और न्यूरोजेनेसिस (3-7 सप्ताह) के पूर्ण चक्र के बीच का समय है।

इन तंत्रों के अलावा, SSRI एंटीडिपेंटेंट्स BDNF के स्तर को बढ़ाने की क्षमता भी प्रदर्शित करते हैं, लेकिन इस प्रभाव के तंत्र अज्ञात रहते हैं।

नॉनमैन प्राइमेट्स के न्यूरोजेनेसिस पर फ्लुओसेटिन (प्रोज़ैक) का प्रभाव

अंजीर। 22. परेरा टीडी, डवर्क ए जे, कीगन के, एट अल। वयस्क गैर-अमानवीय प्राइमेट्स // पीएलओएस वन में एंटीडिप्रेसेंट्स की चिकित्सीय कार्रवाई के लिए हिप्पोकैम्पल न्यूरोजेनेसिस की आवश्यकता। 2011.6 (4): e17600। doi: 10.1371 / journal.pone.0017600।

प्राइमेट्स (सबसे प्रासंगिक पशु मॉडल) पर अध्ययन ने तनाव के खिलाफ न्यूरोजेनेसिस को प्रोत्साहित करने के लिए फ्लुओसेटाइन (व्यापार नाम "प्रोज़ैक") की क्षमता को दिखाया है (इस मामले में, हमने अलगाव तनाव के मॉडल का इस्तेमाल किया)। चित्रा 22 से पता चलता है कि फ्लुक्सैटाइन प्राइमेट के हिप्पोकैम्पस में स्टेम तंत्रिका कोशिकाओं के प्रसार (विभाजन) की दर में काफी वृद्धि हुई है।

गैर-अमानवीय प्राइमेट्स के न्यूरोजेनेसिस पर फ्लुओक्सेटीन का प्रभाव

अंजीर। 23. परेरा टीडी, डवर्क ए जे, कीगन के, एट अल। वयस्क गैर-अमानवीय प्राइमेट्स // पीएलओएस वन में एंटीडिप्रेसेंट्स की चिकित्सीय कार्रवाई के लिए हिप्पोकैम्पल न्यूरोजेनेसिस की आवश्यकता। 2011.6 (4): e17600। doi: 10.1371 / journal.pone.0017600।

तनाव के प्रभाव से हिप्पोकैम्पस के डेंटेट गाइरस की दानेदार परत में कमी आई - प्राइमेट्स मस्तिष्क का मुख्य न्यूरोजेनिक ज़ोन। तनावपूर्ण जोखिम की पृष्ठभूमि के खिलाफ फ्लुओक्सेटीन के प्रशासन ने इस परिवर्तन को रोका और इस संरचना की मात्रा (कुल मात्रा) को सामान्य रखा।

गैर-अमानवीय प्राइमेट्स के न्यूरोजेनेसिस पर फ्लुओक्सेटीन का प्रभाव

एनहेडोनिया (अवसादग्रस्तता जैसा व्यवहार) और न्यूरोजेनेसिस के बीच सहसंबंध

परेरा टीडी, डवर्क ए जे, कीगन के, एट अल। वयस्क गैर-अमानवीय प्राइमेट में एंटीडिप्रेसेंट्स के चिकित्सीय कार्रवाई के लिए हिप्पोकैम्पल न्यूरोजेनेसिस की आवश्यकता। PLOS ONE। 2011.6 (4): e17600। doi: 10.1371 / journal.pone.0017600।

यह पाया गया कि फ्लुओक्सेटीन द्वारा न्यूरोजेनेसिस की उत्तेजना और अवसादग्रस्तता व्यवहार (एनीडोनिया) के विकास को रोकने के बीच एक संबंध है।

जब गैर-मानव प्राइमेट्स के न्यूरोजेनेसिस पर फ्लुओक्सिटाइन के प्रभाव का अध्ययन करते हैं, तो न्यूरोजेनेसिस में कमी (तनाव के कारण) के बीच एक विश्वसनीय सहसंबंध स्थापित किया गया था और प्राइमेट्स के अवसादग्रस्ततापूर्ण व्यवहार में वृद्धि हुई थी (एनाहेडोनिया, जो सामाजिक और खाने के विकारों के संयोजन से निर्धारित किया गया था), साथ ही साथ न्यूरोजेनेसिस के साथ सहसंबंध भी शामिल है। -उपहार समान।

नोरेपेनेफ्रिन एक और महत्वपूर्ण मोनोअमाइन है, जो सेरोटोनिन के साथ, हिप्पोकैम्पस न्यूरोजेनेसिस के नियमन में भाग लेने में सक्षम है।

एंटीडिपेंटेंट्स की न्यूरोजेनिक गतिविधि के संभावित तंत्र

चित्र 25। झावेरी डीजे, मैके ईडब्ल्यू, हैमलिन एएस, एट अल। Norepinephrine ipp3 एड्रेनर्जिक रिसेप्टर्स // न्यूरोसाइंस जर्नल के माध्यम से सीधे वयस्क हिप्पोकैम्पस अग्रदूतों को सक्रिय करता है। 2010.30 (7)। जेड। 2795-2806। doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780-09-09।

हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन संस्कृतियों पर किए गए अध्ययनों में, यह दिखाया गया कि नोरपाइनफ्राइन (सेरोटोनिन के विपरीत) स्टेम कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि हुई। सेरोटोनिन, जैसा कि पहले दिखाया गया था, ने मात्रा को प्रभावित नहीं किया, लेकिन प्रसार दर।

मात्रात्मक परिवर्तनों के अलावा, नॉरपेनेफ्रिन भी गुणात्मक लोगों का कारण बनता है - इसने न्यूरोसर्फ़ के आकार में वृद्धि की, जो स्पष्ट रूप से इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोप छवि (चित्र देखें। 26) में दिखाया गया है।

एंटीडिपेंटेंट्स की न्यूरोजेनिक गतिविधि के संभावित तंत्र

अंजीर। 26. झावेरी डीजे, मैके इव, हैमलिन एएस, एट अल। Norepinephrine ipp3 एड्रेनर्जिक रिसेप्टर्स // न्यूरोसाइंस जर्नल के माध्यम से सीधे वयस्क हिप्पोकैम्पस अग्रदूतों को सक्रिय करता है। 2010.30 (7)। जेड। 2795-2806। doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780-09-09।

अवसादग्रस्तता विकारों के गठन में glial कोशिकाओं की भूमिका

हमने पहले न्यूरॉन्स में परिवर्तनों की जांच की, लेकिन अवसादग्रस्तता विकारों के गठन में glial कोशिकाओं की भूमिका को नजरअंदाज कर दिया। हालांकि, प्रायोगिक और नैदानिक ​​अध्ययन अवसाद के रोगजनन में glial सेल पैथोलॉजी के लिए एक संभावित भूमिका का संकेत देते हैं।

अवसादग्रस्तता विकारों के गठन में ग्लिया की भूमिका

अंजीर। 27. राजकोव्स्का जी, मिगुएल-हिडाल्गो जे जे ग्लियोजेनेसिस और डिप्रेशन में ग्लिया पैथोलॉजी // सीएनएस एंड न्यूरोलॉजिकल डिसऑर्डर ड्रग टारगेट्स। 2007.6 (3)। पी। 219-233।

शोधकर्ताओं ने अवसादग्रस्तता संबंधी विकारों के रोगजनन के एक चित्र को प्रस्तुत किया, जिसमें ग्लिया (चित्र 27) शामिल है।

एक आनुवंशिक प्रवृत्ति में शामिल हो सकते हैं: एक वंशानुगत कारक (माता-पिता में से किसी एक में अवसादग्रस्तता विकार की उपस्थिति बच्चे में इस बीमारी का खतरा बढ़ाती है); जीन बहुरूपता: BDNF, सेरोटोनिन ट्रांसपोर्टर (जो तंत्रिका और ग्लियाल कोशिकाओं में सेरोटोनिन के फटने में शामिल है), सेरोटोनिन रिसेप्टर्स, सेरोटोनिन संश्लेषण एंजाइम (टाइप 2 ट्रिप्टोफैन हाइड्रॉक्सिलेज़)।

आनुवंशिक भेद्यता, पर्यावरण और तनाव कारकों के साथ संयुक्त, अवसादग्रस्तता विकार के गठन के लिए अनुकूल वातावरण बनाती है।

वैज्ञानिकों ने पाया है कि युवा और बुजुर्ग रोगियों में ग्लिअल कोशिकाओं की भूमिका समान नहीं है (चित्र 28)। अवसादग्रस्तता विकारों के शुरुआती चरणों के रोगजनन में ग्लिअल कोशिकाएं महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकती हैं, जिससे वयस्कता में पिरामिड न्यूरॉन्स की संख्या में स्पष्ट कमी हो सकती है।

अवसादग्रस्तता विकारों के गठन में glial कोशिकाओं की भूमिका युवा और बुजुर्ग रोगियों में समान नहीं है।

अंजीर। 28. राजकोव्स्का जी, मिगुएल-हिडाल्गो जेजे ग्लियोजेनेसिस और डिप्रेशन में ग्लिया पैथोलॉजी // सीएनएस एंड न्यूरोलॉजिकल डिसऑर्डर ड्रग टार्गेट्स। 2007.6 (3)। पी। 219-233।

विशेष रूप से, कम उम्र में ग्लिअल सेल फ़ंक्शन के नुकसान से बुढ़ापे में अवसाद के दोहराया एपिसोड के विकास का खतरा बढ़ जाता है, लेकिन ग्लिअल कोशिकाओं के बजाय पिरामिड न्यूरॉन्स की कमी पहले से ही प्रबल होगी।


अंजीर। 29. राजकोव्स्का जी, मिगुएल-हिडाल्गो जेजे ग्लियोजेनेसिस और डिप्रेशन में ग्लिया पैथोलॉजी // सीएनएस एंड न्यूरोलॉजिकल डिसऑर्डर ड्रग टार्गेट्स। 2007.6 (3)। पी। 219-233।

इस तरह की गतिशीलता ग्लियाल कोशिकाओं के सबसे महत्वपूर्ण कार्यों में से एक के अनुरूप है - सिनैप्टिक फांक (तंत्रिका कोशिकाओं के बीच संपर्क) से अतिरिक्त ग्लूटामेट का अवशोषण। ग्लूटामेट केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के मुख्य उत्तेजक न्यूरोट्रांसमीटर में से एक है और इसकी अत्यधिक कार्रवाई से बिगड़ा हुआ न्यूरोप्लास्टिकिटी और एक्साइटोटॉक्सिसिटी हो सकती है (अत्यधिक उत्तेजना के साथ जुड़े न्यूरोटॉक्सिसिटी; यह ओवरएक्सिटेशन से तंत्रिका कोशिकाओं की सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया लगती है - उनके बीच न्यूरॉन्स और कनेक्शन की संख्या कम हो जाती है)।

ग्लियाल कोशिकाओं में, एक ट्रांसपोर्टर प्रोटीन होता है, जो सिनैप्टिक क्लीफ्ट से ग्लिअम सेल में ग्लूटामेट के हस्तांतरण में शामिल होता है, जहां ग्लूटामेट को चयापचय किया जाता है।


अंजीर। 30. राजकोव्स्का जी, मिगुएल-हिडाल्गो जेजे ग्लियोजेनेसिस और डिप्रेशन में ग्लिया पैथोलॉजी // सीएनएस एंड न्यूरोलॉजिकल डिसऑर्डर ड्रग टार्गेट्स। 2007.6 (3)। पी। 219-233।

अन्य कारकों के साथ संयोजन में तनाव के संपर्क में आने पर:

1. मस्तिष्क की लिम्बिक प्रणाली की संरचनाओं में ग्लियाल कोशिकाओं की संख्या में कमी;

2. ग्लूटामेट का हाइपरप्रोडक्शन।

इस प्रकार, इस रोमांचक न्यूरोट्रांसमीटर का एक अतिरिक्त गठन होता है, जो न्यूरोप्लास्टी का एक नकारात्मक न्यूनाधिक है (यह माना जाता है कि यह प्रतिपूरक प्रतिक्रिया का हिस्सा हो सकता है जो तंत्रिका तंत्र को ओवरएक्सिटेशन से बचाता है)।

ग्लियाल कोशिकाओं का कार्य केवल ग्लूटामेट के अवशोषण तक सीमित नहीं है, वे विशेष रूप से बीडीएनएफ (छवि 31) में, न्यूरोट्रॉफिन के उत्पादन में भी शामिल हैं।


अंजीर। 31

एक साथ लिया गया, न्यूरोट्रॉफ़िन की कमी और ग्लूटामेट की अधिकता से न्यूरोप्लास्टिकिटी और डिप्रेसिव जैसे परिवर्तन (हिप्पोकैम्पस की मात्रा में कमी और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, लिम्बिक सर्कल की संरचनाओं के बीच सामान्य कार्यात्मक संबंध का उल्लंघन) का उल्लंघन होता है।

इस अवधारणा के संदर्भ में, एंटीडिपेंटेंट्स (चित्र 32) की चिकित्सीय प्रभावकारिता के लिए स्पष्टीकरण खोजना भी संभव है।

1. एंटीडिप्रेसेंट हाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी-अधिवृक्क अक्ष की गतिविधि को सामान्य करके तनाव के प्रभाव को "कम" करने में सक्षम हैं;

2. केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में BDNF की एकाग्रता में वृद्धि;

3. न्यूरोप्लास्टिक की प्रक्रियाओं को उत्तेजित करें।


अंजीर। 32

चित्रा 33 एक सामान्यीकृत अवसादग्रस्तता विकार योजना दिखाता है, जो तनाव-मध्यस्थता वाले न्यूरोडीजेनेरेशन की अवधारणा पर आधारित है। यह देखा जाता है कि एंटीडिपेंटेंट्स "तनाव के प्रभावों के सुधारकों" के स्थान पर कब्जा कर लेते हैं। सभी फायदे और चिकित्सीय क्षमता के साथ अवसादरोधी लक्षणों को खत्म करने में एंटीडिप्रेसेंट हमेशा प्रभावी नहीं होते हैं।


अंजीर। 33

अवसादग्रस्तता विकारों के तथाकथित फार्माकोथेरेपी-प्रतिरोधी रूप हैं। वे इस घटना को विभिन्न प्रकार के तनाव कारकों के साथ, और अलग-अलग शक्ति और तनाव प्रदर्शन की अवधि के साथ, और व्यक्तिगत विशेषताओं (एंटीडिप्रेसेंट लक्ष्यों का म्यूटेशन) के साथ समझाने की कोशिश करते हैं। लेकिन इस स्थिति से केवल एक निष्कर्ष है - अवसादग्रस्तता विकारों के फार्माकोथेरेपी के लिए मौलिक रूप से नए लक्ष्यों की खोज आवश्यक है।

एंटीडिपेंटेंट्स के निर्माण में नए रुझान

एक आशाजनक दिशा ग्लूटामेट प्रणाली पर प्रभाव है, अगर हम इस न्यूरोट्रांसमीटर को अवसादग्रस्तता विकारों के रोगजनन में प्रमुख तत्वों में से एक मानते हैं। इस क्षेत्र में महत्वपूर्ण सफलता हासिल की गई है - एक मौलिक रूप से नए एंटीडिप्रेसेंट का निर्माण किया गया है, जो इसके तंत्र द्वारा ग्लूटामेट एनएमडीए रिसेप्टर्स का अवरोधक है और इस एमिनो एसिड की अत्यधिक गतिविधि को रोकता है। रैपासिंटेल एंटीडिप्रेसेंट अब क्लिनिकल ट्रायल के फेज I और II को सफलतापूर्वक पास कर चुका है, जहां इसे अत्यधिक प्रभावी दिखाया गया है और इसे अवसादग्रस्तता विकारों के लगातार रूपों के उपचार के रूप में माना जाता है।

अवसादग्रस्तता विकारों के ग्लूटामेटेरिक सिद्धांत के ढांचे में, कोई केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के मुख्य निरोधात्मक मध्यस्थ की भूमिका पर विचार कर सकता है - गामा-एमिनोब्यूट्रिक एसिड (जीएबीए या जीएबीए)।


अंजीर। 34. चिंता और अवसाद में गेबलर एच। गाबा प्रणाली और इसकी चिकित्सीय क्षमता // न्यूरोफार्माकोलॉजी। 2012. जनवरी। 62 (1)। पी। 42–53।

GABA ग्लूटामेट के कार्यात्मक विपरीत है और इसके उत्तेजक प्रभाव को सीमित करने में सक्षम है, इसलिए, अवसादग्रस्तता विकारों में GABA की भूमिका का आकलन काफी तर्कसंगत लगता है।

यह स्थापित किया गया है कि अवसादग्रस्तता विकारों की पृष्ठभूमि के खिलाफ, गाबा और इसके रिसेप्टर्स के cortical स्तरों की कमी देखी जाती है। विशेष रूप से, ग्लूटामेट का उत्पादन करने वाले पिरामिड न्यूरॉन्स को GABA का उत्पादन करने वाले इंटिरियरनों द्वारा बाधित किया जा सकता है। GABA-A रिसेप्टर को सक्रिय करके GABA इसके निरोधात्मक प्रभाव का एहसास करता है।


अंजीर। 35. मोहेलर एच। चिंता और अवसाद में गाबा प्रणाली और इसकी चिकित्सीय क्षमता // न्यूरोपैथोलॉजी। 2012. जनवरी। 62 (1)। पी। 42–53।

GABA-A रिसेप्टर की संरचना चित्र 35 में दिखाई गई है। रिसेप्टर में 5 सबयूनिट्स (2α, 2 2 और γ) होते हैं, प्रत्येक सबयूनिट का एक उपप्रकार होता है, उदाहरण के लिए, α-सबयूनिट्स के 6 वेरिएंट ज्ञात हैं। विभिन्न सबयूनिट वेरिएंट का संयोजन GABA-A रिसेप्टर के उपप्रकार को निर्धारित करता है।

GABA की भूमिका के समर्थन में, GABA-A रिसेप्टर, एस्कोपिकॉन के सकारात्मक न्यूनाधिक की प्रभावशीलता भी बोलती है। इस दवा का लक्ष्य गाबा-ए रिसेप्टर्स हैं जो अपनी संरचना में α2 और α3 सबयूनिट ले जाते हैं। Eszopiklon को कभी-कभी अवसादरोधी के साथ संयोजन में उपयोग किया जाता है और अवसादरोधी वापसी के बाद भी अवसादग्रस्तता के लक्षणों को कम करता है। यह माना जाता है कि इसका उपचारात्मक प्रभाव ग्लूटामेट फ़ंक्शन में कमी के साथ जुड़ा हुआ है। दिलचस्प बात यह है कि गाबा-ए रिसेप्टर के अन्य सकारात्मक मॉड्यूलेटर (जिन्हें α सबयूनिट्स के अन्य वेरिएंट की उपस्थिति की आवश्यकता होती है, उदाहरण के लिए, ज़ोलपिडेम ) में ऐसी गतिविधि नहीं होती है।


अंजीर। 36

और इसलिए, प्रस्तुत योजना (चित्र। 37) में हम न्यूरोप्लास्टिक प्रक्रियाओं के उल्लंघन और अवसादग्रस्तता लक्षणों के विकास पर डेटा का सारांश देते हैं।

1) न्यूरोप्लासिटी की प्रक्रियाओं का दमन अवसादग्रस्तता विकारों के लिए कड़ाई से विशिष्ट नहीं है, लेकिन अन्य मनोचिकित्सा (सिज़ोफ्रेनिया, द्विध्रुवीय भावात्मक विकार) और न्यूरोलॉजिकल रोगों (मल्टीपल स्केलेरोसिस, पार्किंसंस रोग, अल्जाइमर रोग) में भी मनाया जाता है।

2) पशु मॉडल में, रासायनिक एजेंटों द्वारा स्टेम सेल प्रसार का दमन एंटीडिपेंटेंट्स के प्रभाव को ब्लॉक नहीं करता है (एक्स-रे के विपरीत, जहां विपरीत प्रभाव नोट किया जाता है)।

3) न्यूरोजेनेसिस का संसाधन सीमित हो सकता है, और अत्यधिक उत्तेजना से थकावट हो सकती है।

4) न्यूरोजेनेसिस के लंबे समय तक कृत्रिम उत्तेजना के दीर्घकालिक प्रभाव अज्ञात हैं। क्या ट्यूमर की प्रक्रिया विकसित होने का जोखिम है?

5) न्यूरोप्लास्टी का उल्लंघन अवसादग्रस्तता विकारों की एक संपूर्ण अवधारणा नहीं है। अवधारणा पूरी तरह से रोग के सभी लक्षणों की उपस्थिति की व्याख्या नहीं कर सकती है (उदाहरण के लिए, अवसादग्रस्तता के लक्षणों की विकृति, जब अवसाद के लक्षण आंतरिक अंगों के रोगों के रूप में प्रच्छन्न होते हैं - सिरदर्द, हृदय, पेट में दर्द, आदि), पाठ्यक्रम की प्रकृति (चक्र) और प्रतिरोध। दवा चिकित्सा के लिए अवसाद के कुछ रूप (इस तथ्य के बावजूद कि एंटीडिप्रेसेंट न्यूरोजेनेसिस को सक्रिय करते हैं और बीडीएनएफ बढ़ाते हैं)।

न्यूरोप्लास्टिक और अवसादग्रस्तता विकारों की प्रक्रियाओं का उल्लंघन - अवधारणा में दोष

अंजीर। 37

- अवसादग्रस्तता विकारों के लिए न्यूरोप्लास्टिक प्रक्रियाओं का दमन विशिष्ट नहीं है

- पशु मॉडल में, स्टेम सेल प्रसार का दमन हमेशा एंटीडिपेंटेंट्स के प्रभाव को अवरुद्ध नहीं करता है

- न्यूरोजेनेसिस का संसाधन सीमित हो सकता है, और अत्यधिक उत्तेजना से थकावट हो सकती है।

- लंबे समय तक न्यूरोजेनेसिस की "हिंसक" उत्तेजना के दीर्घकालिक परिणाम अज्ञात हैं। क्या ट्यूमर की प्रक्रिया विकसित होने का जोखिम है?
- न्यूरोप्लास्टी का उल्लंघन अवसादग्रस्तता विकारों की एक संपूर्ण अवधारणा नहीं है।

न्यूरोट्रांसमीटर अमीनो एसिड - ग्लूटामेट और जीएबीए की भूमिका के बारे में सिद्धांत संपूर्ण नहीं हैं। सबसे पहले, प्रस्तुत सिस्टम (ग्लूटामेटेरिक और गैबैर्जिक) को अन्य कारकों से अलग करने पर विचार नहीं किया जा सकता है, क्योंकि वास्तव में, वे अवसादग्रस्तता विकारों या व्यक्तिगत लक्षणों के रोगजनन में एक मध्यवर्ती कड़ी हैं। दूसरे, मस्तिष्क के ग्लूटामेटेरिक और गैबैर्जिक सिस्टम में परिवर्तन न केवल अवसादग्रस्तता में मनाया जाता है, बल्कि कई अन्य विकारों और स्थितियों में भी होता है (स्किज़ोफ्रेनिया, चिंता विकार, घबराहट के दौरे, मिर्गी, दर्द संवेदनशीलता, पार्किंसंस रोग, अल्जाइमर रोग)।


अंजीर। 38

अगर हम ग्लूटामेटरिक सिस्टम में औषधीय हस्तक्षेप पर विचार करते हैं, तो यह निस्संदेह आशाजनक है और यहां तक ​​कि अभिनव भी है, क्योंकि इससे पहले, सभी एंटीडिपेंटेंट्स ने मस्तिष्क के मोनोमैजिक सिस्टम पर विशेष रूप से काम किया था। हालांकि, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में ग्लूटामेट की इस तरह की एक विस्तृत कार्यात्मक अवांछनीय प्रभाव और कई मतभेदों के विकास को जन्म दे सकती है। लेकिन भविष्यवाणियां करना जल्दबाजी होगी, ग्लूटामेट रिसेप्टर अवरोधक को अभी तक चरण III नैदानिक ​​परीक्षणों से गुजरना है। दवा को आधुनिक एंटीडिपेंटेंट्स के प्रतिस्थापन के रूप में नहीं माना जाता है, लेकिन सहायक चिकित्सा के साधन के रूप में (उदाहरण के लिए, अवसाद के लगातार रूपों के साथ)।

ड्रग्स जो GABAA रिसेप्टर्स के सकारात्मक न्यूनाधिक हैं, उन्हें वर्तमान में स्वतंत्र अवसादरोधी नहीं माना जाता है, वे अवसादग्रस्तता विकारों के व्यक्तिगत लक्षणों को खत्म करने में उपयोगी हैं।

"आदर्श" दवा

नए प्रभावी और सुरक्षित एंटीडिपेंटेंट्स के विकास के लिए एक आशाजनक दिशा स्वयं तनाव के तंत्र का अध्ययन है, क्योंकि यह तनाव कारक (तनावपूर्ण घटनाएं) है जिसे अवसादग्रस्तता विकारों के गठन के लिए मुख्य ट्रिगर माना जाता है।

एक आशाजनक दवा क्या दिखना चाहिए?

एक "आदर्श" एंटीडिप्रेसेंट की खोज और निर्माण दो सरल सिद्धांतों पर आधारित होना चाहिए (फ्रेंको बोर्सिनी के अनुसार):

1. दवा को एक स्वस्थ व्यक्ति के मानस को नहीं बदलना चाहिए

2. दवा केवल मनोचिकित्सा की स्थितियों में कार्य करना चाहिए


अंजीर। 39. बोर्सिनी एफ। ड्रग स्क्रीनिंग और प्रीक्लिनिकल अध्ययन में अवसाद के लिए मॉडल: भविष्य की दिशाएं // वर्ल्ड जर्नल ऑफ फार्माकोलॉजी। 2012.1 (1)। पी। 21–29।

प्रारंभिक अवस्था में तनाव तंत्र का व्यवधान उन सभी परिवर्तनों को रोक देगा जो हमारे लेख के संदर्भ में माना जाता था। इस तरह की एक सुधार पद्धति, सिद्धांत रूप में, न केवल अवसाद के विकास को रोकने के लिए सबसे प्रभावी लगती है, बल्कि relapses और बार-बार के खिलाफ विश्वसनीय सुरक्षा के लिए, और अधिक गंभीर एपिसोड।

ड्रग थेरेपी, अपने आप में, माना मनोचिकित्सा के सुधार का एकमात्र साधन नहीं है। रोगियों के साथ संवाद करने, बीमारी के कारण की पहचान करने के लिए कोई कम महत्व नहीं दिया जाना चाहिए। कुछ मामलों में, मनोचिकित्सा की प्रभावशीलता में भी उच्च क्षमता है, जैसे यह समस्या का समाधान खोजने में मदद करता है, और बीमारी के लक्षणों से नहीं लड़ता है, इस समस्या को अनसुलझा छोड़कर अवसाद को उपकालिक और पुरानी रूपों में अनुवाद करता है।