जीन थेरेपी लिज़ पैरिश - इसे सुलझाने का प्रयास

यमनकी कारकों की मदद से जीन थेरेपी के मेरे सपनों के प्रकाश में, लिज़ पैरिश ने आत्म-प्रयोग के विवरण की स्मृति को ताज़ा करने का फैसला किया। अचानक, वह यमनोवा चिकित्सा के लिए पहले रोगी के रूप में कार्य करने के लिए सहमत होगी? नहीं, मैं मजाक कर रहा हूं, बेशक, लेकिन इस मजाक में थोड़ी गंभीरता है। मुझे वास्तव में लगता है कि एपिगेनेटिक किकबैक के लिए जीन थेरेपी में चिकित्सीय क्षमता है। और कुछ $ 1520 मिलियन के लिए, इस क्षमता को या तो नैदानिक ​​परीक्षणों की शुरुआत में लाया जा सकता है या खंडन किया जा सकता है।

वैसे भी, स्वर्ग से धरती पर लौटते समय - लिज़ पैरिश ने अपना परिचय क्या दिया? उसके आश्वासन के अनुसार, लिज़ ने एडेनो-जुड़े वायरल (एएवी) वैक्टर: हेटर टेलोमेरेज़ जीन और फोलिस्टैटिन एफएस जीन (मायोस्टैटिन को बाधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया) का उपयोग करके खुद को 2 अलग-अलग जीन थेरेपी के लिए पेश किया।

यह स्पष्ट किया जाना चाहिए कि, सबसे अधिक संभावना है, यह एएवी की दो किस्में नहीं थीं, लेकिन बहुत अधिक, चूंकि लिज़ को प्रत्येक प्रकार के लक्ष्य ऊतक के लिए एक विशिष्ट एएवी तैयार करने की आवश्यकता थी। और फिर उसे इस टार्गेट टिशू को इस विशेष AAV को वितरित करना था। इस बात को मैंने इस साक्षात्कार से समझा अब लॉन्गसिटी पर लिज़ के साथ:

http://www.longecity.org/media/Liz_Parrish_LongeCity_Now2016.mp3

यह ध्यान देने योग्य है कि एएवी जानबूझकर जीनोम में एकीकृत नहीं करता है - अर्थात, उन कोशिकाओं के लिए जो विभाजित करते हैं, बेटी कोशिकाओं को उन जीनों को प्राप्त नहीं होगा जिन्हें एएवी का उपयोग करके मूल सेल में वितरित किया गया था। लेकिन उनके पास टेलोमेरस बढ़ेगा, बशर्ते कि उनकी माँ कोशिका में hterT जीन काम करता हो:

https://www.addgene.org/viral-vectors/aav/aav-guide/

तथ्य यह है कि लिज़ ने वास्तव में किसी तरह के इंजेक्शन के साथ खुद को इंजेक्ट किया (हाँ, संदेह है, मैं आपको सुनता हूं) एक दस्तावेज के निदेशक द्वारा उसकी पुष्टि की जाती है जिसने कोलंबिया में इस प्रक्रिया को फिल्माया था:

एमआईटी प्रौद्योगिकी की समीक्षा ने लॉस एंजिल्स के एक फिल्म निर्देशक मैथ्यू एंड्रयूज से बात करके पेरिश की कहानी के पहलुओं की पुष्टि करने की कोशिश की, जिन्होंने कहा कि वह सितंबर में पारिश का इलाज कर रहे थे - एक डॉक्टर और एक नर्स के साथ एक मामूली डॉक्टर के कमरे में भी रक्त परीक्षण एकत्र किए गए थे। । “यह एक उपचार कक्ष था, विशेष रूप से उच्च तकनीक वाले गैजेट नहीं थे। वह बिना एनेस्थीसिया के बिस्तर पर लेट गई, इंजेक्शन प्राप्त किया और एक ड्रॉपर से जुड़ी, ”उन्होंने कहा। “यह एक बाहरी पर्यवेक्षक के दृष्टिकोण से उबाऊ था, हालांकि मैं, निश्चित रूप से, यह नहीं जानता कि शरीर के अंदर क्या चल रहा था।

https://www.technologyreview.com/s/542371/a-tale-of-do-it-yourself-gene-therapy/

वैसे, लिज़ के अनुसार, एएवी थेरेपी ने अपनी कोशिकाओं के केवल 20% में सफलतापूर्वक एचईआरटी टेलोमेरेज़ जीन दिया। उसने 22 अक्टूबर, 2016 को मॉस्को में डिजिटल अक्टूबर में अपनी प्रस्तुति में यह बात कही (इस वीडियो में लगभग 1:46:41 पर):



लिज़ ने इन विशेष उपचारों को क्यों चुना? माइकल फॉसेल और बिल एंड्रयूज कई वर्षों से टेलोमेरेज़ की एंटी-एजिंग क्षमता के बारे में बात कर रहे हैं। TERT थेरेपी के उपयोग के लिए एक विशिष्ट दृष्टिकोण की पुष्टि चूहों में मारिया ब्लास्को द्वारा की गई, जहां उन्होंने औसत जीवित रहने और दोनों समूहों में चूहों की अधिकतम आयु दोनों को बढ़ाया - एक ने 420 दिनों की उम्र में टीईटी इंजेक्शन प्राप्त किया (24% द्वारा माध्य अस्तित्व में वृद्धि और अधिकतम 13% की वृद्धि हुई। जीवन प्रत्याशा), और अन्य 720 दिनों की उम्र में (मध्ययुगीन अस्तित्व में 20% की वृद्धि और अधिकतम जीवन प्रत्याशा में 13% की वृद्धि):

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494070/

वैसे, माइकल फॉसेल ने कहा कि उन्होंने लिज़ को कई बार सलाह दी, क्योंकि वह अल्जाइमर रोग के रोगियों के लिए hterT थेरेपी के लिए एक समान दृष्टिकोण के नैदानिक ​​परीक्षणों की शुरुआत में काम कर रहे थे:

हमारी बायोटेक्नोलॉजी फर्म, टेलोसाइट, लगभग एक जैसा करने का इरादा रखती है, लेकिन कई महत्वपूर्ण अंतरों के साथ: हम टेलोमेरेस जीन (हर्टेट) के साथ केवल एक थेरेपी - थेरेपी का उपयोग करेंगे, और हम इस प्रक्रिया के साथ एफडीए की मंजूरी के साथ पूर्ण मानव परीक्षण करने का इरादा रखते हैं। IRB का सामंजस्य, साथ ही GMP थेरेपी उत्पादन मानकों का उपयोग करना।

उसी समय, मैंने खुद को शोध के विषय के रूप में उपयोग करने में लिज़ के साहस की सराहना की। अपने आप को एक विषय के रूप में उपयोग करने से नैतिक आलोचना की अधिकता दूर हो जाती है जो अधिक प्रासंगिक होगी यदि लिज़ ने अन्य रोगियों का उपयोग किया। कई अन्य लोगों की तरह, हम अधिक प्रभावी चिकित्सीय हस्तक्षेपों को विकसित करने और लागू करने की तत्काल आवश्यकता देखते हैं: रोगी न केवल पीड़ित होते हैं, बल्कि मर जाते हैं, जबकि हम आगे बढ़ने की कोशिश करते हैं। उदाहरण के लिए अल्जाइमर रोग के मामले में (टेलोसाइट के लिए हमारा मुख्य चिकित्सीय लक्ष्य), दुर्भाग्य से, वर्तमान में कोई प्रभावी उपचार नहीं हैं, और रोगियों की एक बड़ी आबादी को मरने के लिए मजबूर किया जाता है जब हम उनके लिए एक नया उपचार विकसित कर रहे हैं। उपचार की मांग के लिए एक धीमी, संतुलित दृष्टिकोण शायद ही ऐसी स्थिति में उनके द्वारा स्वागत किया जाता है।

और अभी तक ...

हमने एक मानक दृष्टिकोण का पालन करने का फैसला किया - मानव परीक्षणों के एफडीए अनुमोदन के साथ - तीन कारणों से जिन्हें हम महत्वपूर्ण मानते हैं: 1) हम सुरक्षा सुनिश्चित करना चाहते हैं, 2) हम दक्षता सुनिश्चित करना चाहते हैं, और 3) हम विश्वास सुनिश्चित करना चाहते हैं। सुरक्षा का सवाल आसान नहीं है: अल्जाइमर घातक है, इसलिए यहां सुरक्षा प्रभावशीलता से कम महत्वपूर्ण लग सकती है। और हम वास्तव में मानते हैं कि हताश रोगियों के लिए प्रायोगिक चिकित्सा की कोशिश न करने का कोई कारण नहीं है यदि आसानी से हटाने योग्य जोखिम अग्रिम में हटा दिए जाते हैं (उदाहरण के लिए, वायरल वैक्टर के लिए सुरक्षित उत्पादन प्रक्रियाओं का उपयोग करके)। प्रभावशीलता का सवाल भी आसान नहीं है: कोई कहता है कि आपको किसी भी टेरुपिया की कोशिश करने की आवश्यकता है, यहां तक ​​कि दूर से प्रभावी। लेकिन हम न्यूनतम प्रभावी चिकित्सा का उपयोग करने का कोई कारण नहीं देखते हैं यदि हम केवल थोड़े से अधिक पूर्वाभास और देखभाल का उपयोग करके सबसे प्रभावी चिकित्सा प्रदान कर सकते हैं। विश्वास का सवाल भी सरल नहीं है: किसी का दावा है कि यह अल्जाइमर रोग के कम से कम एक रोगी को ठीक करने के लिए पर्याप्त होगा। ऐसा है, लेकिन केवल इस शर्त पर कि वे हमें विश्वास दिलाते हैं कि हमने वास्तव में उसे ठीक कर दिया है। लेकिन अगर कोई हम पर विश्वास नहीं करता है, तो यह तथ्य कि हमने किसी को ठीक किया है, लाखों अन्य रोगियों की मदद नहीं करेगा।

http://www.michaelfossel.com/blog/?p=139

फोलिस्टैटिन जीन का उपयोग करते हुए लिज़ की दूसरी चिकित्सा के रूप में, जैसा कि मैं इसे समझता हूं, इस दृष्टिकोण को पहले लिज़ के साथी और बायोविवा के सह-मालिक, जेसन विलियम्स ने खुद पर परीक्षण किया था। वैसे, विलियम्स ने पहले कई अन्य प्रायोगिक जीन एएवी थैरेपी विकसित की थीं, और कोलम्बिया में उनका अपना क्लिनिक भी है, जहाँ वे मरीजों को इनमें से कुछ उपचार प्रदान करते हैं (लेकिन लिज़ अपने क्लिनिक में अपनी प्रक्रियाओं से नहीं गुज़रे):

http://www.neuralgene.com/technology-pipeline.cfm

विशिष्ट एफएस एएवी थेरेपी जो लिज़ ने खुद को पेश किया, वह ब्रिटेन में सीआई के दूसरे चरण को सफलतापूर्वक पारित कर चुकी है, और अब तीसरे से गुजर रही है:

http://www.nature.com/mt/journal/v23/n1/full/mt2014200a.html

प्रश्न: एक ही समय में दो अलग-अलग थेरेपी का परीक्षण क्यों करें? लिज़ कहती हैं कि उन्हें एक synergistic प्रभाव की उम्मीद है, और यह सबूत है कि FS थेरेपी स्टेम सेल को ख़त्म कर सकती है, और hterT थेरेपी को इसे रोकने में मदद करनी चाहिए।

बायोविवा द्वारा बताई गई चिकित्सा के पहले परिणाम थे कि उपचार के बाद लिस लिम्फोसाइटों के टेलोमेरेस 6,710 से 7,330 आधार जोड़े तक बढ़ गए थे। बयान है कि यह "टेलोमेयर को छोटा करने के 20 साल पीछे आने" के बराबर है, हालांकि यह दयनीय लगता है, इसमें कुछ प्रकार का वैज्ञानिक औचित्य है, क्योंकि ल्यूकोसाइट टेलोमेयर को छोटा करने की औसत गति प्रति वर्ष लगभग 30 आधार जोड़े हैं:

सामान्य उम्र बढ़ने के दौरान, टेलोमेर को सीडी 4 + टी-हेल्पर्स, सीडी 8+ साइटोटॉक्सिक टी-कोशिकाओं और एंटीबॉडी-उत्पादक बी-कोशिकाओं को 1935 आधार जोड़े की वार्षिक दर से छोटा किया जाता है।
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10903716
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12437664

इसी समय, कुछ लोग ध्यान देते हैं कि टेलोमेयर बढ़ाव 9% qPCR माप त्रुटि के 8-10% के भीतर है, लेकिन मैंने qPCR के बारे में जो पढ़ा है, उससे 8-10% अंतर-प्रयोगशाला या अंतर-विधि त्रुटि है, और उपयोग करते समय कोई त्रुटि नहीं। एक ही प्रयोगशाला में एक ही उपकरण। यही है, आप दो अलग-अलग प्रयोगशालाओं में एक ही नमूने का परीक्षण करते समय या दो अलग-अलग तरीकों का उपयोग करके परिणामों में 10% अंतर देख सकते हैं। लेकिन लिज़ का दावा है कि एक ही प्रयोगशाला - स्पेक्ट्रासेल लेबोरेटरीज में उपचार प्राप्त करने से पहले और बाद में उसके टेलोमेरस दोनों को मापा गया था।

इसके अलावा, लिज़ का दावा है कि परिणामों की पुष्टि दो अन्य वैज्ञानिक संगठनों द्वारा की गई थी: बेल्जियम के एनजीओ HEALES और ब्रिटिश फाउंडेशन फॉर बायोगेरोन्टोलॉजिकल रिसर्च। इसलिए, संभावना है कि 9% का अंतर एक माप त्रुटि के कारण है, मुझे इस संभावना से बहुत कम लगता है कि यह अंतर वास्तविक जैविक परिवर्तनों के कारण है। बेशक, आत्मविश्वास के लिए, अन्य तरीकों (qPCR नहीं, बल्कि TRF, उदाहरण के लिए), और अन्य प्रयोगशालाओं का उपयोग करके सभी लिज़ नमूनों का विश्लेषण करना आवश्यक होगा। उम्मीद है कि यह किया जाएगा।

वैसे, मुझे यह ध्यान देना होगा कि यह प्रश्न ऊपर के वैज्ञानिक संगठनों से कितना स्वतंत्र है, क्योंकि HEALES ILA (अंतर्राष्ट्रीय दीर्घायु गठबंधन) से जुड़ा हुआ है, जहां Liz निदेशक मंडल का सदस्य है, और ब्रिटिश फाउंडेशन फॉर बायोटेक्नोलॉजिकल रिसर्च का नेतृत्व Avi रॉय करते हैं, जो कि भी हैं। विज्ञान के निदेशक, जैवविवा।

वैसे, मास्को में एक संवाददाता सम्मेलन में, लिज़ ने कहा कि उन्होंने हार्वर्ड में जॉर्ज चर्च की प्रयोगशाला में चिकित्सा से पहले और बाद में अपने कुछ नमूने भेजे, जिसमें उनमें से एक विस्तृत विश्लेषण करने का वादा किया गया, जिसमें मेथिलिकरण परिवर्तन (देखने की उम्मीद में) का परीक्षण शामिल है। एक छोटे से " मेथिलिकरण घंटे की प्रोफाइल स्टीव होरवाथ के कार्यों में पहचानी गई)। Liz उसी वीडियो में इसके बारे में बात करता है (लगभग 1:48:41):



जॉर्ज चर्च, निश्चित रूप से, शांत है, क्योंकि वह लगभग आधुनिक आनुवंशिकी के आइंस्टीन हैं, लेकिन ... वे बायोवा वैज्ञानिक परिषद के सदस्य हैं। आइए आशा करते हैं कि समय के साथ एक पूरी तरह से स्वतंत्र तीसरी पार्टी होगी जो लिज़ के परिणामों की पुष्टि करने का कार्य करेगी, अधिमानतः टेलोमेरेस को मापने की एक अन्य विधि का उपयोग करेगी। उसी प्रेस कॉन्फ्रेंस में, लिज़ ने कहा कि वह स्वतंत्र प्रयोगशालाओं में परीक्षण के लिए अपने नमूने प्रदान करने के लिए तैयार थीं, बशर्ते कि वे वास्तव में सम्मानित थे।

मार्च 2017 में, लिज़ ने अपने विश्लेषणों से अपने नवीनतम परिणामों के साथ एक प्रेस विज्ञप्ति जारी की:

https://bioviva-science.com/blog/2017/3/2/dual-gene-therapy-has-beneficial-effects-on-blood-biomarkers-and-muscle-composition

वहां, वह दावा करती है कि उसके कूल्हों का एमआरआई डेटा मांसपेशियों के मार्बलिंग में कमी दर्शाता है, यानी इंट्रामस्क्युलर वसा जमा की मात्रा में कमी, जिसे फॉलिस्टैटिन चिकित्सा के सकारात्मक प्रभाव के रूप में माना जा सकता है:



लेकिन, शायद, छवियों के बीच दृश्य अंतर केवल एमआरआई के रिज़ॉल्यूशन में सुधार के कारण है: पुरानी छवि 1 टेस्ला के एक उपकरण पर ली गई थी, और नया 1.5 टेस्ला था। इसके अलावा, यह मुझे लगता है कि चित्र कूल्हों में थोड़ा अलग स्थानों से प्राप्त किए गए थे - अधिक हाल की छवियां, पैरों के बीच की दूरी को देखते हुए, पुराने लोगों की तुलना में श्रोणि से थोड़ा कम स्लाइस से ली गई थीं। और पुजारियों को कम, पैरों में वसा का प्रतिशत कम होता है। हालांकि, हो सकता है कि लिज़ ने आखिरी टेस्ट में अपने पैरों को थोड़ा फैला दिया हो।

वैसे, लिज़ के हालिया आंकड़ों में, जीन थेरेपी की शुरुआत से पहले सी-रिएक्टिव प्रोटीन का एक बल्कि उच्च (1.6) स्तर और फरवरी 2016 में सीआरपी में 0.2 की कमी के बाद यह देखना दिलचस्प था। यह जानना दिलचस्प होगा कि 2016 में परीक्षण के दौर में सीआरपी मूल्य क्या था - लिज़ अगस्त 2016 से ग्लूकोज और ट्राइग्लिसराइड मान देता है, लेकिन सीआरपी नहीं।

अंत में, मैं "कायाकल्प" के मार्कर के रूप में लिम्फोसाइटों की टेलोमेरस की लंबाई के उपयोग के बारे में आलोचनाओं का एक जोड़ा उल्लेख करूंगा:

• लिम्फोसाइटों के टेलोमेरस का माप (ए) सिद्धांत में एक अच्छा मीट्रिक नहीं है, क्योंकि उनके पास टेलोमॉर्ट की लंबाई में बहुत अधिक भिन्नता है
• (बी) टेलोमेर की औसत लंबाई, विशेष रूप से श्वेत रक्त कोशिकाओं (डब्ल्यूबीसी) में, काफी कम समय (2 वर्ष से कम) के लिए स्वाभाविक रूप से उतार-चढ़ाव हो सकता है

आइटम (ए) के तहत, माइकल फॉसेल ने अपने ब्लॉग पर एक विस्तृत पोस्ट लिखा है, इसलिए मैं उन्हें केवल एक लिंक दूंगा:

http://www.michaelfossel.com/blog/?p=182

और आइटम (बी) के अनुसार - हां, टेलोमेरेस की औसत लंबाई, जाहिरा तौर पर, कभी-कभी अनायास बढ़ सकती है, हालांकि लिज़ के मामले में उतना नहीं है, और यह अक्सर होता है (10-15% मामलों में)। यहाँ विषय पर दो अच्छे काम हैं:

http://www.clinsci.org/content/128/6/367.full
https://www.hindawi.com/journals/jir/2016/5371050/

पिछले काम से यह ग्राफ विशेष रूप से सांकेतिक है - जैसा कि हम देख सकते हैं, 18 महीनों के लिए पर्याप्त लोगों ने टेलोमेरस को लंबा कर दिया है (सभी बिंदु शून्य से ऊपर हैं):


वैसे, कुछ कट्टर संदेहियों को सबूत की आवश्यकता होती है कि लिज़ ने वास्तव में दावा किए गए जीन को पेश किया था। सिद्धांत रूप में, यह चिकित्सा से पहले और बाद में Lys लिम्फोसाइटों पर RT-qPCR का उपयोग करके सस्ते और जल्दी से सत्यापित किया जा सकता है: यदि AAV ने अपने जीन को वितरित किया, तो हमें घटता में अंतर देखना चाहिए। शायद जॉर्ज चर्च की प्रयोगशाला ऐसा विश्लेषण कर सकती थी। लेकिन मुझे नहीं लगता कि यह आवश्यक है, क्योंकि स्पष्ट रूप से इन जीनों को अपने आप को पेश करने के बारे में झूठ बोल रहा है, और फिर अपने नमूने जॉर्ज चर्च को भेजना मूर्खता की ऊंचाई होगी।