उम्र बढ़ने के खिलाफ लड़ाई में एक गलत निशान - सीन्सेंट ज़ोंबी कोशिकाएं?

सहसंबंध का अर्थ कार्य-कारण नहीं है। यह वाक्यांश उन सभी के सिर में अंकित है जो पहले पाठों से आँकड़ों का अध्ययन कर रहे हैं। इसके अलावा, सहसंबंध, ज़ाहिर है, यह बहुत ही कार्य-कारण पर संकेत देता है - अक्सर दो सहसंबंधी मापदंडों के लिए, यदि प्रत्यक्ष कारण संबंध नहीं है, तो कम से कम एक सामान्य बाहरी कारण। मेरे पसंदीदा उदाहरणों में से एक: आइसक्रीम की बिक्री अच्छी तरह से डूबने की संख्या के साथ अच्छी तरह से संबंधित है, लेकिन दोनों चर एक दूसरे से स्वतंत्र हैं, और तीसरे कारक - मौसम के कारण हैं।

उम्र बढ़ने के खिलाफ लड़ाई में, कुछ महान थेरेपी के नए और नए परिकल्पना लगातार दिखाई दे रहे हैं और फैशन में आ रहे हैं, जो इस संघर्ष में निर्णायक जीत हासिल करने में मदद करेगा। बहुत समय पहले ऐसा नहीं था, यह महामहिम टेलोमेरेस था, लेकिन कुछ साल पहले उसे सेनोलिटिक्स के सिंहासन से हटा दिया गया था - जो अर्धसैनिक कोशिकाओं से निपटने का एक साधन था। ये ज़ोंबी कोशिकाएं हैं जो न केवल अपने कार्यों को पूरा करती हैं और एक ही समय में मरने से इनकार करती हैं, बल्कि उनके आस-पास के सभी चीज़ों को भी जहर देती हैं, जो "भड़काऊ -संबंधी स्रावी फेनोटाइप " या एसएएसपी नामक समर्थक सूजन वाले पदार्थों के कॉकटेल को उजागर करती हैं।


सच है, जैसा कि अक्सर हुआ है, सहसंबंध फिर से अपनी चालाक दिखाने की कोशिश कर सकता है और हमें गलत राह में निर्देशित कर सकता है: यह तथ्य कि शरीर उम्र बढ़ने के साथ अधिक सेन्सेटिव कोशिकाएं बन जाता है इसका मतलब यह नहीं है कि वे इसके चालक हैं। और यह बहुत संभावना है कि वे इस तरह के झूठे निशान को बदल सकते हैं। आंद्रेई गुडकोव के हालिया शोध - जैविक विज्ञान के प्रोफेसर, जैव प्रौद्योगिकी कंपनी क्लीवलैंड बायोलैब्स के संस्थापक और वैज्ञानिक निदेशक, और विदेश में सबसे सफल रूसी जीवविज्ञानी में से एक - जिसके परिणाम उन्होंने जनवरी 2017 में उम्र बढ़ने के जीव विज्ञान पर स्क्रिप्स सम्मेलन में प्रस्तुत किए , मुझे और अधिक बनाते हैं। यह सुनिश्चित करने के लिए। सामान्य तौर पर, मेरे लिए यह बहुत दिलचस्प है, मैं क्रांतिकारी भी कहूंगा, डेटा। यहां उनकी पूरी वीडियो प्रस्तुति है, देखिए, आपको इसका अफसोस नहीं होगा:

प्रायोगिक अवलोकन

आंद्रेई ने इतना क्रांतिकारी क्या कहा? और यहाँ है:

• 11 Gy के "घातक" विकिरण खुराक के साथ जीवन के 10 वें सप्ताह में विकिरणित चूहों में (जाहिर है कि यह खुराक घातक है यदि चूहों के तुरंत बाद दाता अस्थि मज्जा को प्रत्यारोपित नहीं किया जाता है, जैसा कि गुडकोव के प्रयोगों में किया गया था), कोई भी सेन्सेंट कोशिकाओं का पता नहीं लगा है। एक्सपोजर के 30 सप्ताह बाद। जो बहुत ही विचित्र है, क्योंकि इन विट्रो (सेल कल्चर) में विकिरण एक गारंटीकृत तरीका है जो कोशिकाओं के एक महत्वपूर्ण हिस्से को एक सेन्सेन्ट स्टेट में भेज देता है (यहाँ, नीचे दी गई फोटो में, डार्क क्लस्टर सीन्सेंट सेल हैं; ध्यान दें कि 11 गीग की खुराक के साथ सेल संस्कृति को विकिरणित करते समय कितने होते हैं; ):

• इसके अलावा, विकिरण के बाद एक वर्ष में विकिरणित चूहों में नाजुकता, नियंत्रण चूहों की तुलना में बेहतर था जो विकिरण प्राप्त नहीं करते थे, और विकिरणित चूहे नियंत्रण वाले लोगों की तुलना में कम नहीं रहते थे (इसका मतलब है कि आरवी 90 सप्ताह बनाम 120 नियंत्रण में है, और विकिरणित चूहों की अधिकतम आरवी 120 थी। सप्ताह बनाम 135 सप्ताह एक और प्रयोग में):

• इसी समय, चूहों में न केवल सीनेट की कोशिकाओं का पता नहीं लगाया जाता है, बल्कि भड़काऊ प्रतिक्रिया का साइटोकाइन प्रोफ़ाइल नियंत्रण चूहों से अलग नहीं होता है, जिसे पुराने विकिरणित चूहों के बारे में नहीं कहा जा सकता है, जिनकी भड़काऊ प्रतिक्रिया बहुत अधिक है (एक ही भड़काऊ )। यही है, विकिरण के बाद प्रतिरक्षा प्रणाली पूरी तरह से उसी स्तर पर काम करती है जैसे कि अनियंत्रित साथियों की। यहां, हालांकि, यह याद रखना महत्वपूर्ण है कि विकिरणित चूहों का अस्थि मज्जा दाता है, और यह वह है जो हेमटोपोइएटिक स्टेम कोशिकाओं का स्रोत है, प्रतिरक्षा कोशिकाओं (ऊतक मैक्रोफेज और अन्य ऊतक प्रतिरक्षा निवासियों) के विशाल बहुमत के अग्रदूत एक अपवाद हैं)। लेकिन किसी भी मामले में, यह देखना बहुत अजीब है कि विकिरण या तो भड़काऊ प्रतिक्रिया या सेन्सेंट कोशिकाओं की संख्या को प्रभावित नहीं करता है। नीचे दी गई स्लाइड में 40-सप्ताह पुराने (1 पंक्ति) चूहों की तुलना में 40-सप्ताह पुरानी (पहली पंक्ति) और 98-सप्ताह पुरानी (2 वीं पंक्ति) गैर-विकिरणित चूहों की तुलना में दिखाया गया है। यह स्पष्ट रूप से देखा गया है कि सेन्सेंट कोशिकाएं (नीले धब्बे) केवल अनधिकृत 98 सप्ताह पुराने चूहों में मौजूद हैं। दाईं ओर का अंतिम स्तंभ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का साइटोकाइन प्रोफाइल है:

• वैसे, 98-सप्ताह के चूहों के प्रतिलेख के विपरीत, विकिरणित और गैर-विकिरणित 40-सप्ताह पुराने चूहों की प्रतिलेख लगभग समान है:

• और विकिरणित चूहों में कैंसर प्रतिरोध आम तौर पर अधिक होता है। प्रेरित कैंसर के मॉडल में, जब चूहों को मेलेनोमा कोशिकाओं ( बी 16 मेलेनोमा कोशिकाओं ) के साथ इंजेक्ट किया जाता है, तो विकिरणित चूहों को गैर-विकिरणित की तुलना में लंबे समय तक जीवित रहता था, हालांकि उनके पास फेफड़ों के मेटास्टेस बहुत अधिक थे:

• और विकिरणित चूहों में कैंसरग्रस्त ट्यूमर बहुत धीमा (लाल वक्र बनाम हरा) हो गया, और औसत जीवित अस्तित्व गैर-विकिरणित की तुलना में 3.5 गुना अधिक था (जो पिछले प्रयोग में बराबर औसत उत्तरजीविता से भी बेहतर है):

आंद्रेई गुडकोव की परिकल्पना

इस विषय पर आंद्रेई गुडकोव की परिकल्पना क्या है? क्या, उनकी राय में, इन सभी रहस्यमय टिप्पणियों को नीचे स्लाइड पर संक्षेप में बताया गया है?


परिकल्पना निम्नलिखित है: जैसा कि डीएनए की क्षति होती है, कोशिकाओं के बहुमत (एपोप्टोसिस द्वारा तुरंत नहीं मारे गए) जिसमें शरीर को तुरंत ठीक नहीं किया जा सकता है, उन्हें तुरंत सेन्सेंट लोगों में परिवर्तित नहीं किया जा सकता है (जैसा कि एंड्रे की राय में, परिकल्पना आमतौर पर ऊपर स्लाइड से आज स्वीकार की गई है) ), और एक निश्चित अवस्था में इसे डीएसपीसी ( डॉर्मेंट सेन्सेंट-प्रोन सेल्स या "लेटेंट सीनेटेड सेल") कहते हैं।

यही है, ये कोशिकाएँ जीवित रहती हैं और कार्य करती रहती हैं, और यदि वे साझा करने की आवश्यकता होती हैं तो केवल सीन्सेंट बन जाती हैं, लेकिन तब (सहज) प्रतिरक्षा प्रणाली चलन में आ जाती है, जिसमें सेन्सेंट कोशिकाओं को फंसाने और मारने का कार्य पूरी तरह से हो जाता है - मैक्रोप्रेज और इम्युनोग्लोबुलिन इसके लिए जिम्मेदार हैं एम (आईजीएम)। योजनाबद्ध रूप से, आंद्रेई की नई परिकल्पना इस प्रकार है:


सच है, आंद्रेई का मानना ​​है कि उपरोक्त सभी मेसेंकाईमल कोशिकाओं के लिए ही सही है, और विकिरण के बाद उपकला कोशिकाएं ऊपर की स्लाइड पर ऊपर की ओर पथ का अनुसरण करती हैं, अर्थात उनमें तुरंत डीएनए ब्रेक की मरम्मत की जाती है। इस तथ्य के समर्थन में कि मेसेनकाइमल कोशिकाएं टूटने से भरी हैं, आंद्रेई डेटा का हवाला देते हैं कि विकिरणित चूहों में परिमाण का क्रम अधिक डबल-स्ट्रैंड डीएनए टूटता है:



क्या आंद्रेई ने अपनी परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए डबल-फंसे हुए ब्रेक के लिए उपकला कोशिकाओं की जांच की कि टूटने की तुरंत मरम्मत की गई थी, मुझे नहीं पता। लेकिन मेसेनकाइमल कोशिकाओं पर प्रयोगात्मक डेटा के आधार पर, आंद्रेई का मानना ​​है कि विकिरण के बाद, उनमें से लगभग 100% "प्रो-सीनेसेंट" (डीएसपीसी) के रूप में बन जाते हैं, जैसा कि वह इस स्लाइड पर लिखते हैं:


और बहुत ही तथ्य यह है कि विभाजन के दौरान वे सीन्सेंट हो जाते हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा मारे जाते हैं, एंड्री के अनुसार, कैंसर के लिए विकिरणित चूहों का सबसे अच्छा प्रतिरोध बताते हैं - ट्यूमर तेजी से नहीं बढ़ सकता है, क्योंकि रक्त के साथ आपूर्ति करने के लिए डिज़ाइन किए गए नए रक्त वाहिकाएं ऐसे में बढ़ती हैं चूहे बहुत धीमे होते हैं क्योंकि इन जहाजों के पूर्वज कोशिकाएं सभी समर्थक-सीनेट होती हैं।

आंद्रेई ने प्रायोगिक तौर पर ऐसी कोशिकाओं की प्रो-सेन्सेन्टनेस को साबित कर दिया - सेल कल्चर में, विकिरणित चूहों की कोशिकाएँ लगभग तुरंत सेन्सेंट में बदल जाती हैं और नियंत्रण चूहों की कोशिकाओं के विपरीत नहीं बढ़ती हैं:


आंद्रेई के अनुसार, इस परिकल्पना की पुष्टि करता है कि एक उच्च कैलोरी आहार (या उच्च वसा , सटीक होने के लिए) पर, विकिरणित चूहों और भी तेजी से मर जाते हैं। सच है, अन्य प्रयोगों में यह दिखाया गया था कि अपने आप में एक वसा युक्त आहार चूहों के जीवन को छोटा कर देता है, और यह तथ्य कि एक वसा वाले आहार पर गैर-विकिरणित नियंत्रण समूह ने भी लगभग 10% आबादी को एक साथ विकिरणित समूह के साथ खो दिया, मेरी आँखों में, कुछ संदेह को जन्म देता है । इसलिए, मैं वसा आहार पर गैर-विकिरणित नियंत्रण के लिए पूर्ण उत्तरजीविता वक्र देखना पसंद करूंगा:

इम्यून सिस्टम - वन सैंडर

आंद्रेई ने यह कैसे दिखाया कि प्रतिरक्षा प्रणाली सीनेसेंट कोशिकाओं को नियंत्रित करने और समाप्त करने के लिए जिम्मेदार है? बहुत सुन्दर। उन्होंने शार्क के गोताखोरों के लिए एक धातु के पिंजरे के सदृश निर्माण में सीनेसेंट कोशिकाओं को रखा, और इन संरचनाओं को एक माउस में प्रत्यारोपित किया। और फिर उसने देखा कि वे किस तरह के शार्क को पाल रहे थे। मैक्रोफेज (अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सामान्य परिवेश के साथ - ईोसिनोफिल्स, आदि) शार्क के रूप में निकले।

इस ग्राफ पर यह दिखाया गया है कि बिना सुरक्षात्मक "कोशिकाओं" के, चूहे (हरे रंग की वक्र) में आरोपण के बाद सेन्सेंट कोशिकाएं बहुत तेज़ी से गायब हो जाती हैं (जनसंख्या घट जाती है), और जब उन्हें एक सुरक्षात्मक कैप्सूल में रखा जाता है, तो उन्हें किसी अन्य कोशिकाओं के लिए दुर्गम बना दिया जाता है, उनकी संख्या व्यावहारिक रूप से घटता नहीं है (नीला वक्र):



और यहाँ शार्क हैं: मैक्रोफेज। और, आश्चर्यजनक रूप से, ये मैक्रोफेज स्वयं बीटा-गैलेक्टोसिडेस के एक सेनेसेट मार्कर को व्यक्त करना शुरू करते हैं, जिसे पहले विशेष रूप से सीनेट्स कोशिकाओं का मार्कर माना जाता था। मुझे समझ नहीं आ रहा है कि ऐसा क्यों हो रहा है, और एंड्री, मेरी राय में भी।


इसके अलावा, आंद्रेई ने एक अन्य प्रयोग में यह भी दिखाया कि उन कोशिकाओं का एक महत्वपूर्ण हिस्सा जिसे हम पहले सीनेसेंट मानते थे, मैक्रोफेज हैं, जो खुद को सेनेसेंट होने की संभावना नहीं है (अर्थात, वे एसएएसपी को स्रावित नहीं करते हैं - समर्थक सूजन कारकों का पहले से उल्लेख किया गया कॉकटेल), लेकिन, सबसे अधिक संभावना है। युद्ध के मैदान में सेनानियों की तरह, असली सेन्सेंट कोशिकाओं की आबादी के बीच बिखरे हुए:


मेरे और आंद्रेई के लिए मुख्य प्रश्न यह है कि ये सेनानी बूढ़े होने से पहले इतनी अच्छी तरह से सेन्सेंट कोशिकाओं का सामना क्यों करते हैं, और फिर वे अचानक मुकाबला करना बंद कर देते हैं। यहाँ हमारे दृष्टिकोण को बदलते हैं। आंद्रेई का मानना ​​है कि उम्र के साथ, प्रतिरक्षा प्रणाली का एक निश्चित संसाधन समाप्त हो जाता है, और यही कारण है कि वह उनके साथ सामना करना बंद कर देता है। और विकिरणित चूहों में इस संसाधन का उपयोग तेजी से किया जाता है, क्योंकि बहुत अधिक सेन्सेन्ट कोशिकाएं हैं:


बेशक, मैं संसाधन परिकल्पना से सहमत नहीं हूं। मैं कल्पना नहीं कर सकता कि 11 Gy विकिरण, जो 100% मेसेनकाइमल कोशिकाओं को प्रो-सेन्सेंट कोशिकाओं में बदल देता है, एक वर्ष के बाद ही संसाधन समाप्त करना शुरू कर देता है, और फिर भी यह औसत अग्न्याशय को केवल 28% और अधिकतम अग्न्याशय को 18-20% तक कम कर देता है।

उसी समय, मुझे बहुत दिलचस्पी है कि एंड्रयू की परिकल्पना के अनुसार उपकला कोशिकाओं को इस भाग्य से क्यों बचाया जाता है। मुझे यह समझना महत्वपूर्ण लगता है कि विकिरणित चूहों में वास्तव में क्या हुआ, जो तेजी से विभाजित ऊतकों के साथ हुआ और यह कैसे समर्थक-अर्धसैनिक कोशिकाओं की परिकल्पना के साथ फिट बैठता है। वास्तव में, शरीर में काफी तेजी से नवीकरण करने वाली आबादी होती है: आंत, पेट, फेफड़े, प्रजनन प्रणाली (रक्त प्रणाली की गिनती नहीं होती है, क्योंकि यह मुख्य रूप से अस्थि मज्जा द्वारा बनाई जाती है, जिसे बरकरार दाताओं से विकिरणित चूहों में प्रत्यारोपित किया गया था):


इसके अलावा, यह मेरे लिए बहुत स्पष्ट नहीं है कि कैसे विकिरणित चूहों की मेसेनकाइमल कोशिकाएं अपने जीवन के लिए सही प्रोटीन को सही ढंग से काम करने और सही ढंग से संश्लेषित करने में कामयाब रहीं, यदि उनके पास कई गुना अधिक डीएनए ब्रेकडाउन था (आखिरकार, डीएनए का उपयोग करके प्रोटीन बनाया गया था)। वैसे, यह "उत्परिवर्तन के संचय से उम्र बढ़ने" की परिकल्पना के खिलाफ एक और उत्कृष्ट प्रतिवाद है (आखिरकार, कोई और है जो इस परिकल्पना में विश्वास करता है ...)। अगर आपको याद हो, विकिरणित चूहों में डबल स्ट्रैंड डीएनए टूटना परिमाण का एक बड़ा क्रम था ।

किसी भी मामले में, मैं मरम्मत तंत्र की गुणवत्ता में एक क्रमिक कमी की एक बहुत अधिक प्रशंसनीय अवधारणा देखता हूं, जो कि युवावस्था में, विकिरण की एक मेगा-खुराक के बाद भी, सीनेसेंट कोशिकाओं की उपस्थिति की अनुमति नहीं देता है, और बुढ़ापे में वे नियंत्रण चूहों में समान संख्या का कारण बनते हैं।

इसी समय, उम्र बढ़ने में तेजी लाने के लिए वसायुक्त आहार आंतरिक घड़ी के लिए एक संकेत है। और कैलोरी प्रतिबंध विपरीत संकेत है, जो सामान्य चूहों के जीवन का विस्तार करता है। हां, विकिरण की सुबलथल खुराक (पृष्ठभूमि से 25-50 गुना अधिक), वैसे, चूहों के जीवन को भी 20% तक बढ़ाया। जो, मेरी समझ में, किसी भी संसाधन अवधारणाओं के साथ अच्छी तरह से फिट नहीं है। वैसे, विकिरणित चूहों पर कैलोरी प्रतिबंध के प्रभाव को देखना दिलचस्प होगा।

तो सेनोलिथिक के साथ क्या हो रहा है?

आंद्रेई के पास अपना स्वयं का सिओलिटिक, ईबीएस 3899 ( एवरन बायोसाइंसेस से ) है, जिसने सेल संस्कृतियों में अच्छा काम किया, लेकिन जब एक जीवित जीव में अनुवाद किया गया, तो आंद्रेई के अनुसार, बहुत कम प्रभावी था: एएलएस में 13% की वृद्धि का प्रभाव केवल पुरुष चूहों में देखा गया था, और सिर्फ़ सिलेओटिक का उपयोग जीवन के 89 वें सप्ताह में किया गया था (पहले अग्न्याशय को बढ़ाने के लिए आवेदन नहीं हुआ था, जैसा कि महिलाओं में इसका उपयोग होता है):


इसलिए, आंद्रेई का मुख्य निष्कर्ष, जैसा कि मैंने उसे सुना, यह है कि अगर हम अग्न्याशय में बहुत बड़ी वृद्धि हासिल करना चाहते हैं, तो हमें अन्य बुढ़ापे तंत्र (स्लाइड पर समायोज्य रिंच) को प्रभावित करने के लिए उपकरणों की तलाश करनी होगी:


और एंड्री से असहमत होना मुश्किल है।

वैसे, शायद नेयल डेविड, यूनिटी बायोटेक्नोलॉजी के प्रमुख, सेनोलिटिक्स के विकास का सबसे बड़ा स्टार्टअप, जिसमें पीटर थिएल और जेफ बेजोस ने निवेश किया था, उनसे सहमत हैं। डेविड मेरे पसंदीदा काम के लेखक जुआन कार्लोस इस्पिसुआ बेलमोन्टे के साथ पहले ही दो बार मिल चुके हैं , और मार्च 2017 में उन्होंने पहले ही कुछ संभावित अगले कदमों पर चर्चा की।

खैर, बड़ी दिलचस्पी के साथ हम घटनाओं के आगे विकास का पालन करेंगे।