जॉर्ज चर्च - वापस घड़ी की ओर मुड़ते हुए

स्टीव हिल प्राक्कथन

आप में से बहुत से लोग शायद पहले से ही प्रोफेसर जॉर्ज चर्च को जानते हैं, क्योंकि वह उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं के उपचार में शामिल अनुसंधान समुदाय के एक महत्वपूर्ण सदस्य हैं, उनका लक्ष्य उम्र से संबंधित बीमारियों को रोकने या रिवर्स करना है, न कि सभी प्रकार के आनुवंशिक इंजीनियरिंग के अन्य अनुप्रयोगों का उल्लेख करना। जो लोग इससे परिचित नहीं हैं, उनके लिए एक छोटी जीवनी इस प्रकार है।

जॉर्ज चर्च हार्वर्ड और मैसाचुसेट्स इंस्टीट्यूट ऑफ टेक्नोलॉजी में प्रोफेसर हैं, जो 425 से अधिक पत्रों के सह-लेखक, 95 पेटेंट प्रकाशन और पुस्तक रीजेनसिस हैं । उन्होंने 1994 में पहले जीनोम अनुक्रमण के लिए तरीके विकसित किए, और अगली पीढ़ी के अनुक्रमण, नैनोपोर्स और बारकोड, एक चिप पर डीएनए असेंबली, जीनोम के पुन: एन्कोडिंग, का उपयोग करके इसकी कीमत कम करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई।

उन्होंने दुनिया के एकमात्र खुले, व्यक्तिगत चिकित्सा डेटा को बनाने और व्याख्या करने के लिए 1984 और 2005 में जीनोमिक परियोजनाओं की शुरुआत की। उन्होंने 2011 में ब्रिन पहल के शुभारंभ में भी भाग लिया।

हम उसके साथ बात करने में सक्षम थे, और वह अपने काम के बारे में हमारे सवालों के जवाब देने के लिए पर्याप्त था और निकट भविष्य में उम्र बढ़ने के अनुसंधान के क्षेत्र में हम क्या सफलता की उम्मीद कर सकते हैं।

जॉर्ज चर्च के साथ साक्षात्कार

हिल : हैलो प्रोफेसर, आपको हाल ही में टोरंटो सन से परिचित कराया गया था , जहाँ आपने भविष्यवाणी की थी कि हम उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को समाप्त करने जा रहे हैं। अगले पाँच वर्षों में - बिना असफल हुए! " यद्यपि कायाकल्प जैव प्रौद्योगिकी में प्रगति वास्तव में बहुत तेज है, क्या आप स्पष्ट कर सकते हैं, क्या मानव कोशिकाओं, नैदानिक ​​परीक्षणों या वास्तव में इसे प्राप्त करने के लिए पांच साल का समय है?

चर्च : पांच साल के लिए, कुत्तों में एफडीए द्वारा अनुमोदित नैदानिक ​​परीक्षण सामान्य से उम्र बढ़ने के उद्देश्य से व्यवहार्य - जीन थैरेपी से अधिक रहा है, लेकिन सबसे अधिक संभावना विशिष्ट रोगों के उपचार के लिए नामित है (और जल्द ही मनुष्यों में)।

हिल : आप चिकित्सा नियंत्रण के तहत विभिन्न उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं को कैसे प्रस्तावित करते हैं?

चर्च : उम्र बढ़ने के अधिकांश ज्ञात तंत्र के उद्देश्य से जीन थेरेपी के संयोजन, हालांकि प्रभावी प्रसव में गंभीर समस्याएं हैं।

पहाड़ी : क्या आप सहमत हैं कि हॉलमार्किंग ऑफ एजिंग में वर्णित एपिजेनेटिक परिवर्तन उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के मुख्य कारण हैं, और क्या हम सुरक्षित रूप से OSKM सेल रिप्रोग्रैगमिंग कारकों (OCT4, SOX2, KLF4 और MYC) का उपयोग कर सकते हैं और संभवतः अतिरिक्त कारकों के लिए मनुष्यों में सेल उम्र बढ़ने का इलाज, जैसा कि हाल ही में बेलमॉंट और उनके समूह ने चूहों में किया था?

चर्च : हाँ। एपिजेनेटिक्स बहुत महत्वपूर्ण है, लेकिन यह हॉलिंग ऑफ एजिंग का केवल एक हिस्सा है - और ओएसकेएम, बदले में, इसका केवल एक हिस्सा होगा। अन्य उदाहरण हेटरोक्रोनस पेराबायोसिस कारक हैं। दक्षता विभिन्न ऊतकों पर निर्भर हो सकती है।

नोट। OCT4, SOX2, KLF4 और MYC (OSKM) की अस्थानिक अभिव्यक्ति का उपयोग करके कोशिकाओं को प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (IPS) में परिवर्तित किया जा सकता है। यह उन्हें पहले की स्थिति में पुनर्स्थापित करता है, वे कम विभेदित हो जाते हैं और अधिक आसानी से अन्य प्रकार की कोशिकाओं में परिवर्तित हो जाते हैं। पिछले साल, बेलमोन्ट और उनके समूह ने दिखाया कि एक सेल में इन चार कारकों को अस्थायी रूप से प्रेरित करके, आप सेल के प्रकार को बदले बिना इसकी उम्र को रीसेट कर सकते हैं। इसने विशिष्ट ऊतकों और अंगों को अपनी संरचना और कार्यों, कायाकल्प कोशिकाओं को बनाए रखने और चूहों के जीवन काल को बढ़ाने की अनुमति दी।

हिल : इन कारकों को व्यक्त करने के लिए चूहे को doxycycline के लिए उत्तरदायी बनाया जाना चाहिए। क्या एक सुरुचिपूर्ण समाधान है जिसमें छोटे अणु और उनसे जुड़े सभी दुष्प्रभाव शामिल नहीं हैं?

चर्च : चूंकि छोटे अणुओं और उम्र से संबंधित जीन के साथ उनके संबंध दोनों को बदला जा सकता है, इसलिए हम सबसे सुरक्षित छोटे अणुओं का चयन कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, हम सुक्रालोज़ और दर्जनों अन्य अणुओं के आधार पर डॉक्सीसाइक्लिन के विकल्प विकसित कर रहे हैं जिन्हें सुरक्षित (जीआरएएस) के रूप में मान्यता दी गई है।

नोट। इसका मतलब यह है कि वैज्ञानिक साइड इफेक्ट के बिना ओएसकेएम को प्रेरित करने के लिए अपने स्वयं के अणु बना सकते हैं। यह स्तनधारियों में कोशिकाओं को पुन: उत्पन्न करने और शरीर को आनुवंशिक रूप से डिजाइन करने की आवश्यकता के बिना सेल की उम्र को छोड़ने का द्वार खोलता है। अंततः, यह भविष्य में नैदानिक ​​परीक्षणों से गुजरते ही मनुष्यों में कोशिकाओं और ऊतकों के युवा कार्य को बहाल कर सकता है।

हिल : डीएनए की क्षति को हम उम्र का मुख्य कारण मानते हैं। क्या डीएनए मरम्मत की सुविधा के लिए जाना जाता है, जो एनएडी (सभी जीवित कोशिकाओं में कोएंजाइम जो ऊर्जा उत्पादन को बढ़ावा देता है) की मात्रा में वृद्धि करने के लिए टीएफएएम (प्रतिलेखन कारक ए, माइटोकॉन्ड्रियल अग्रदूत) को प्रभावित करके इसे बहाल करना संभव है?

चर्च : हमने टीएफएएम पर काम किया और एनएडी के स्तर को सफलतापूर्वक बढ़ाया। एनएडी-निर्भर मरम्मत एकमात्र तरीका नहीं है - हम डीएनए क्षति (मुक्त कण नियंत्रण के माध्यम से) को रोक सकते हैं, इस तरह के नुकसान के प्रभाव को रोक सकते हैं (उदाहरण के लिए, ट्यूमर शमन जीन का दोहराव), कुछ प्रकार की मरम्मत का समर्थन करते हैं (जीन रूपांतरण और गैर-होमोसियस टर्मिनल कनेक्शन - एक तरीका है,) जो डीएनए में दो किस्में के टूटने को पुनर्स्थापित करता है) या संभावित ऑन्कोजेनिक म्यूटेशन प्राप्त करने वाली कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है।

नोट। ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर ए, माइटोकॉन्ड्रियल अग्रदूत (टीएफएएम), एक अणु है जो माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को नियंत्रित करता है और निकोटिनमाइड एडेनिन डायन्यूक्लियोटाइड (एनएडी) के माध्यम से सेलुलर ऊर्जा के निर्माण की सुविधा प्रदान करता है, जो सभी जीवित कोशिकाओं में पाया गया एक कोएंजाइम है और डीएनए मरम्मत में एक भूमिका निभाता है।

पहाड़ी : कैंसर डीएनए की क्षति के कारण अस्थिर जीन के कारण होता है, और इसे उम्र से संबंधित बीमारियों का परिणाम माना जा सकता है, क्या हम इसे हराने के लिए CRISPR का उपयोग कर सकते हैं?

चर्च : जीनोम एडिटिंग (टैलेन, CRISPR, आदि) और ट्रांसजेनिक तरीके (CART) "सफलतापूर्वक" लागू होते हैं, लेकिन सामान्यता और दीर्घकालिक छूट का कोई सबूत नहीं है। प्रभावी विकल्प निवारक हैं - 11 संक्रामक, कैंसर पैदा करने वाले एजेंटों (जैसे एचपीवी), जीनोम अनुक्रमण, आनुवांशिक परामर्श, निवारक सर्जरी और पर्यावरणीय जोखिम कारकों की रोकथाम में से कुछ के खिलाफ टीके।

कुछ रणनीतियाँ जो चूहों में कैंसर की रोकथाम में काम करती हैं वे जर्मलाइन इंजीनियरिंग या जीन थेरेपी के अधिक कुशल वितरण में उपयोगी हो सकती हैं (क्योंकि कैंसर में एकल कोशिकाएं किसी अन्य बीमारी की तुलना में अधिक महत्वपूर्ण हैं)।

पहाड़ी : हाल के एक लेख से पता चला है कि CRISPR-cas9 आपके विचार में कई अवांछित म्यूटेशन का कारण बनता है, क्या हम CRISPR-cpf1 या अन्य विकल्पों का उपयोग करके ऐसी समस्याओं को हल कर सकते हैं जो स्तनधारी कोशिकाओं के लिए बेहतर अनुकूल हैं?

चर्च : हमारे सहित तीन समूहों ने, यहां और यहां अपने निष्कर्षों के साथ गंभीर समस्याओं का उल्लेख किया। कई समूहों ने गलत लक्ष्यीकरण से बचने के लिए CRISPR का उपयोग करने के पहले लेख के बाद से अवांछित उत्परिवर्तन का अध्ययन किया है। अवांछित म्यूटेशन सहज उत्परिवर्तन की दर से कम हो सकता है, और शायद 0.01% से कम हानिकारक होगा।

हिल : जैसा कि हम उम्र में, थाइमस कम हो जाता है और टी कोशिकाओं का उत्पादन करने की क्षमता खो देता है, जिससे हम संक्रमण और बीमारी की चपेट में आ जाते हैं। आपका निर्णय क्या होगा?

चर्च : हम प्रतिरोपित कोशिकाओं और अंगों के उत्पादन के लिए उन्नत तरीके विकसित कर रहे हैं (उदाहरण के लिए, जूनो और ईजेनेसिस में )। प्रारंभ में, वे अंग विफलता और कैंसर के उद्देश्य से होंगे, लेकिन इसके ढांचे के भीतर, वे प्रतिरक्षात्मक सहिष्णुता, सूजन, उम्र बढ़ने और रोगजनकों के उपचार के लिए एक प्रतिरक्षा प्रणाली के विकास को भी शामिल करते हैं।

नोट: प्रतिरक्षाविरोधी सहिष्णुता एक प्रतिजन के लिए प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया स्थापित करने में असमर्थता है। यह दो रूपों में हो सकता है:

• प्राकृतिक। यह शरीर के अपने प्रोटीन और अन्य एंटीजन पर हमला करने में असमर्थता है। यदि प्रतिरक्षा प्रणाली आपके शरीर के प्रति प्रतिक्रिया करती है, तो एक ऑटोइम्यून बीमारी हो सकती है।
• प्रेरित किया। यह बाहरी एंटीजन के लिए सहिष्णुता है। इसके उदाहरण हैं: एलर्जी से अत्यधिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को कम करने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली में हेरफेर, प्रतिरोपित अंगों और प्रतिरक्षा बैक्टीरिया में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को कम करके।

पहाड़ी : आपको क्या लगता है कि वर्तमान में मनुष्यों में उम्र बढ़ने के लिए सबसे अच्छा बायोमार्कर है?

चर्च : आणविक (डीएनए 5mC, एसए-बीटा-गैल, टेलोमेरेस) से सिस्टमिक कार्यों (प्रतिरक्षा, मांसपेशियों की शक्ति, क्षति मरम्मत समय और संज्ञानात्मक परीक्षणों) तक बायोमार्कर की पूरी श्रृंखला का उपयोग करना महत्वपूर्ण है।

नोट। सिद्धांत रूप में, बायोमार्कर का एक बड़ा पैनल सबसे अच्छा है, क्योंकि उनमें से प्रत्येक में संभावित नुकसान हैं, और बेहतर मार्करों के उपयोग से जो हो रहा है उसकी अधिक सुसंगत और विश्वसनीय तस्वीर बनाने में मदद मिलती है। हमने उनके बारे में पहले के एक लेख में विस्तार से बात की थी।

हिल : क्या आपको लगता है कि हम उपयोगी ज्ञान प्राप्त कर सकते हैं जो 400 साल पुराने ग्रीनलैंड शार्क जैसे लंबी प्रजातियों के पूरे जीनोम के अनुक्रम से लोगों पर लागू होता है?

चर्च : सबसे आशाजनक जानकारी आम लोगों के निकटतम जीवों के जीनोम से आने की संभावना है, जैसे कि नग्न तिल चूहे, गैंडा व्हेल और मानव सुपर-लांग-लिवर्स।

इससे भी अधिक महत्वपूर्ण इन अनुक्रमों के आधार पर एक सस्ती, उच्च परिशुद्धता वाली परिकल्पना परीक्षण है, साथ ही मॉडल जीवों और कोशिका जीव विज्ञान ( जेनएज डेटाबेस देखें) से सैकड़ों परिकल्पनाएं हैं।

हिल : आपकी राय में, क्या यह संभव है कि जीन थेरेपी के साथ अल्जाइमर रोग के उपजाऊ रूप जैसी बीमारियों का प्रबंधन किया जाए? यदि नहीं, तो क्या अन्य तरीके न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए सबसे अधिक आशाजनक हैं?

चर्च : हाँ। एक निवारक उपाय के रूप में आनुवंशिक परामर्श मौजूदा विकल्पों की तुलना में अधिक किफायती, नैतिक और मानवीय है। इसके अलावा, कई जीन थेरेपी विकसित और परीक्षण किए जा रहे हैं (जैसे, NGF, NEU1, NGFR, miR-29b, BACE1-siRNAs, एंटी-एमिलॉइड एंटीबॉडी, APP-sα)। और नए का पता लगाया जा सकता है और इन विट्रो न्यूरल एडी मॉडल का उपयोग करके परीक्षण किया जा सकता है, जैसा कि यांकनर लैब में है ।

हमारे साथ बात करने के लिए समय निकालने और अपने सभी प्रयासों में हर सफलता की कामना करने के लिए हम प्रोफेसर चर्च को धन्यवाद देना चाहते हैं। उनका काम हमें यहां LEAF के लिए प्रेरित करता है, और जब वह कहते हैं कि उम्र बढ़ने की प्रक्रिया कुछ समय बाद चिकित्सा नियंत्रण में होगी, तो हम अपने भविष्य की प्रशंसा नहीं कर सकते।

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