मास्को खरीदारों क्लब उम्र बढ़ने चिकित्सा - अनुसंधान योजना

1980 के दशक में एड्स कार्यकर्ता

मेरे पिछले पोस्ट के परिणामों के आधार पर , कुछ पाठकों ने इसमें एक योजना का वर्णन नहीं करने के लिए मुझे फटकार लगाई, लेकिन केवल एक परिकल्पना। हालांकि दोनों ही थे। बस एक योजना सामान्य शब्दों में थी, एक पक्षी की दृष्टि। लेकिन परिकल्पना बहुत सरल है: एपिजेनेटिक रोलबैक एपिजेनेटिक कायाकल्प है । इसलिए, किसी भी तरह से जीन मेथिलिकरण प्रोफ़ाइल को वापस करके, हम शरीर के जैविक युग को भी वापस ला रहे हैं, जिसका अर्थ है कि हम इसे फिर से जीवंत करते हैं।

अगर किसी को मेरे शोध की विस्तृत योजना में दिलचस्पी है, तो मैं इसे नीचे बताऊंगा। लेकिन पहले मैं एक और आपत्ति का जवाब देना चाहता था जो मैंने सुना: "क्या बेलमोंट के लिए इंतजार करना आसान नहीं है?" यह, ज़ाहिर है, सरल है। अपनी सभी समस्याओं को हल करने के लिए दूसरों के लिए बैठना और इंतजार करना वास्तव में आसान है। लेकिन जब एक घातक बीमारी की बात आती है, तो यह एक अच्छी रणनीति नहीं है।

यदि 80 के दशक में एचआईवी संक्रमित लोग चुपचाप बैठे और इंतजार करते थे, तो मुझे लगता है कि उनमें से बहुत कम प्रतिशत जीवनरक्षक एंटीरेट्रोवाइरल शेक में बच गए होंगे। उन्होंने इसे बहुत अच्छी तरह से समझा, और इसलिए हजारों प्रदर्शनों का आयोजन किया , जल्द से जल्द एचआईवी का इलाज खोजने की मांग की, और खुद पर विभिन्न प्रयोगात्मक उपचारों की कोशिश करने के लिए " दलास बयर्स क्लब " भी बनाया।

मेरा मानना ​​है कि एचआईवी 2.0 का इलाज उसी तरह किया जाना चाहिए। कम से कम कुछ अधिक या कम प्रभावी चिकित्सा के तेजी से विकास के लिए हर संभव प्रयास करना। क्योंकि अन्यथा हमारे माता-पिता ऐसी चिकित्सा के लिए नहीं रहेंगे।
और मुझे यकीन नहीं है कि बेलमोंटे इस विचार से ग्रस्त हैं जैसा कि मैं हूं। लेकिन यहां तक ​​कि अगर वह इस क्षेत्र में सक्रिय रूप से अनुसंधान जारी रखता है, तो कई टीमों के ऐसा करने में कुछ भी गलत नहीं है। किसी भी मामले में, बेलमॉंट मुख्य रूप से एक वैज्ञानिक है। और मैं एक अभ्यासी हूँ। जीवन-दीर्घ चिकित्सा के रूप में केवल अंतिम परिणाम मेरे लिए महत्वपूर्ण है, और यहां तक ​​कि इसका व्यावसायिक मूल्य भी मेरे लिए गौण है। यद्यपि यदि सब कुछ ठीक है, तो मुझे यकीन है कि व्यावसायिक सफलता भी आएगी। लेकिन पैसा अपने आप में एक अंत नहीं है, यह केवल अधिक महत्वपूर्ण लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए एक उपकरण है।

दरअसल, अनुसंधान योजना

सबसे पहले, एक छोटी माँ अध्यापन। इसलिए, मुख्य परिकल्पना: पूरे शरीर को फिर से जीवंत करने के लिए, हमें शरीर की अधिकांश कोशिकाओं की एपिजेनेटिक घड़ी को वापस लाने की आवश्यकता है, यदि हर कोशिका नहीं है। बेलमॉंट समूह के काम के लिए धन्यवाद, हम जानते हैं कि यह संभव है कि OSKM कारकों (या अन्य प्रतिलेखन कारकों) को सेल में वितरित करके। इसके अलावा, प्रक्रिया "गोल्डीलॉक्स समस्या" के अधीन है: रोलबैक बहुत कमजोर है, हमें एक महत्वपूर्ण एंटी-एजिंग प्रभाव नहीं मिलेगा; रोलबैक बहुत अधिक, आप कैंसर प्राप्त कर सकते हैं, क्योंकि कोशिकाएं अपने फेनोटाइप को खो देंगी और स्टेम, प्लूरिपोटेंट राज्य में वापस आ जाएंगी।

यह मत भूलो कि यह प्लूरिपोटेंट राज्य में कोशिकाओं को प्रभावी ढंग से वापस करने की क्षमता थी जो प्रारंभिक 24 उम्मीदवारों से 4 ओएसकेएम कारकों का चयन करने के लिए यामानाका के लिए मुख्य चयन मानदंड के रूप में कार्य करता था। इसलिए, हालांकि OSKM कारकों ने आंशिक रोलबैक द्वारा कायाकल्प के लिए अपनी प्रभावशीलता दिखाई है और "हाथ में चूची" हैं, वे सुरक्षित कायाकल्प के उद्देश्य से आदर्श से बहुत दूर हैं। तो, यह एपिजेनेटिक रोलबैक के लिए सुरक्षित तरीकों की खोज जारी रखने के लायक है। यह मूल 24 यमनकी कारकों से शेष 20 कारकों की जांच करके शुरू करने के लिए समझ में आता है , और अकेले ऑक्ट 4 कारक का उपयोग करने की भी कोशिश करता है, क्योंकि इस बात का सबूत है कि वह अकेले ही एपिजेनेटिक्स को रोल करने में सक्षम है और सामान्य रूप से मुख्य "एपिजेनेटिक गेट का संरक्षक" है।

यह हाल के वर्षों में विकसित किए गए अन्य रीप्रोग्रामिंग तरीकों की भी जाँच करने योग्य है। उदाहरण के लिए, प्रतिलेखन कारकों Oct4, Sox2, c-Myc को एंटीबॉडी के साथ बदलने की विधि को देखें, जो इस सप्ताह शाब्दिक रूप से प्रकाशित हुई थी । यदि यह दृष्टिकोण काम करता है, तो आनुवंशिक हेरफेर बिल्कुल आवश्यक नहीं हो सकता है, और एंटीबॉडी का आवधिक प्रशासन पर्याप्त होगा। हालांकि दोहराया प्रशासन के साथ, एक माध्यमिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के साथ समस्याएं हो सकती हैं।

किसी भी मामले में, अब तक मेरे लिए थेरेपी की मुख्य परिकल्पना जीन थेरेपी है, कुछ पुलबैक कारकों की मदद से। लेकिन सबसे अच्छे कारक खोजना केवल आधी लड़ाई है। अन्य आधा यह है कि उन्हें कैसे सुरक्षित रूप से वितरित किया जाए और, आदर्श रूप से, सस्ते में। एपिजेनेटिक एजिंग प्रोग्राम साप्ताहिक किकबैक के सामने भी बहुत जिद्दी है, जैसा कि बेलमोन्ट समूह के काम ने दिखाया है। इसलिए, लोगों में महत्वपूर्ण कायाकल्प प्राप्त करने के लिए, सबसे अधिक संभावना है, आपको मासिक या साप्ताहिक आधार पर रोलबैक कारकों को सक्रिय करना होगा।

ऐसा करने का सबसे किफायती तरीका मुझे एक विशेष रूप से एकीकृत करने के लिए लगता है, डिफ़ॉल्ट रूप से निष्क्रिय जीन कैसेट (पुलबैक फैक्टर जीन युक्त) द्वारा रोगी के लगभग हर कोशिका में, संभवतः लेंटिवायरस या किसी अन्य एकीकृत वितरण पद्धति का उपयोग करके। इसके अलावा, इस तरह के कैसेट को समय-समय पर एक अद्वितीय और निष्क्रिय एजेंट द्वारा सक्रिय करना होगा जिसे अलग से विकसित किया जा सकता है और इस तरह के कैसेट ब्रॉडबैंड को सक्रिय बना देगा। आज, ऐसे कैसेट सक्रिय हैं, उदाहरण के लिए, टेट्रासाइक्लिन या डॉक्सीसाइक्लिन के साथ । इस दृष्टिकोण के साथ, एंटी-एजिंग कारकों की साप्ताहिक प्रेरण की लागत केवल इंडक्शन एजेंट (संभवतः एक छोटे अणु या पेप्टाइड) की लागत से निर्धारित की जाएगी - अर्थात, यह अपेक्षाकृत सस्ता होगा।

इष्टतम योजना जो मैं देख रहा हूं वह एक कदम-दर-चरण है, पहले से ही सिद्ध दृष्टिकोण का दोहराव सुधार (डॉक्सीसाइक्लिन का उपयोग करके ओएसकेएम कारकों का समावेश; ओएसकेएम कारकों के साथ ऐसा कैसेट आज बाजार पर उपलब्ध एक लेविविरल वाहक का उपयोग करके शरीर तक पहुंचाया जा सकता है) और आदर्श चिकित्सा के समानांतर विकास और सबसे सुरक्षित और सबसे प्रभावी कारक। एक अद्वितीय, निष्क्रिय, पेटेंट एजेंट द्वारा सक्रिय)।

इस प्रकार, अनुसंधान को तीन समानांतर पटरियों में विभाजित किया जा सकता है:

• 4 OSKM स्रोत कारकों का उपयोग करके एक इष्टतम खुराक आहार विकसित करें
• सुरक्षित (डि-भेदभाव को पूरा करने के लिए अग्रणी नहीं) कारक या एपिगेनेटिक रोलबैक के तरीके
• जीन वितरण का सबसे अच्छा साधन बनाएं (अधिमानतः पेटेंट योग्य)

आगे, मैं अनुसंधान के सभी तीन क्षेत्रों में और अधिक विस्तार से वर्णन करूंगा।

अनुसंधान ट्रैक 1 (हाथ में टाइट): 4 OSKM स्रोत कारकों का उपयोग करके एक इष्टतम खुराक आहार विकसित करें

Belmonte समूह ने पाया कि OSKM के लगातार तीन दिनों के बाद चूहों की मृत्यु होने लगती है:


इसलिए, उन्होंने 2/5 प्रोटोकॉल का उपयोग किया, जिसमें चूहों (OSKM कैसेट के साथ एलील की केवल पहली प्रति के साथ - यह महत्वपूर्ण है क्योंकि 2 प्रतियों के साथ चूहों में गठित टेरेटोमास) पंक्ति में 2 दिनों के लिए OSKM प्रेरण के अधीन थे (doxycycline का उपयोग करके), और फिर उपचार चक्र को दोहराने से पहले 5 दिनों का ब्रेक प्राप्त किया।

हालांकि, प्रेरण के 2 वें दिन से चूहों का वजन पहले से ही कम होना शुरू हो गया:


इससे पता चलता है कि दो-दिवसीय अनुक्रमिक प्रेरण इष्टतम नहीं है। इसके अलावा, 5-दिवसीय ब्रेक मुझे बहुत लंबा लगता है, जो कि मैं सेल साइकल के बारे में जानता हूं, उसके आधार पर। मुझे लगता है कि 1/2 या 1/3 उपचार के लिए सबसे अच्छा दीर्घकालिक क्षमता (1-दिन का इंडक्शन और 2- या 3-दिन का ब्रेक) है।

इन मान्यताओं को सत्यापित करने के लिए, निम्नलिखित कदम आवश्यक हैं (इन अध्ययनों को सबसे बड़ी सीआरएस से ऑर्डर किया जाता है, जैसे कि चार्ल्स नदी):

• जैक्सन प्रयोगशालाओं में ओएसकेएम जीन कैसेट के साथ जंगली प्रकार के चूहों को खरीदें, अधिमानतः 12 महीने की उम्र में।
• आदर्श 30 डोज / रेजिमेंस के लिए प्रत्येक 12 चूहों के 30 नियंत्रण चूहों + 20 समूहों होगा
• सभी समूहों को समानांतर में चलाएँ
• समय-समय पर प्रत्येक समूह के कुछ चूहों से रक्त, लार और मूत्र लेती हैं, विशेषकर OSKM कारकों के शामिल होने से पहले और बाद में मिथाइलेशन प्रोफाइल में परिवर्तन की निगरानी करने के लिए - यह सुनिश्चित करने के लिए कि वास्तव में एपिजेनेटिक कायाकल्प होता है
• कुछ समूह परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए संज्ञानात्मक और शारीरिक परीक्षणों से गुजरते हैं कि उपचार समूहों में चूहों की जैविक आयु कम होती है और सभी समूहों में पूर्ण मृत्यु दर की प्रतीक्षा किए बिना सर्वोत्तम खुराक आहार की स्थापना के लिए (क्योंकि नियंत्रण चूहे अकेले रहते हैं 2.5 वर्ष, और) यदि चिकित्सा सफल है, तो यह संकेतक प्रयोगात्मक समूहों के लिए महत्वपूर्ण रूप से बढ़ सकता है)
• पालतू जानवरों के लिए एक जीएमओ परियोजना के लिए, OSKM कैसेट के साथ कई ट्रांसजेनिक कुत्ते और बिल्ली की नस्लों को बाहर लाएं और इन जीनों को शामिल करने के विभिन्न तरीकों का परीक्षण करें, चूहों पर समान डेटा एकत्र करें

अनुसंधान ट्रैक 2 ("आकाश में क्रेन"): सुरक्षित एपिगेनेटिक पुलबैक कारकों के लिए खोजें (डी-भेदभाव को पूरा करने के लिए अग्रणी नहीं)

• केवल ep4 में आत्मकेंद्रित परिवर्तन (हनुम / होर्वाथ मेथाइलेशन घड़ी का उपयोग करके) इन विट्रो कारक में अध्ययन के साथ शुरू करें - चूंकि इस बात के सबूत हैं कि केवल प्रतिलेखन कायाकल्प के लिए यह प्रतिलेखन कारक पर्याप्त है
• आदर्श रूप में, एपिजेनेटिक परिवर्तन (एक ही हनुम / होर्वाथ मिथाइलेशन घड़ी का उपयोग करके) इन विट्रो में 24 प्रारंभिक यमनकी कारकों में से प्रत्येक की जांच करें
• फिर पहचान के कारकों के प्रत्येक संयोजन को तेजी से उम्र बढ़ने वाले LAKI चूहों पर एक डॉक्सीसाइक्लिन कैसेट का उपयोग करके प्रत्येक संयोजन के लिए एक नया ट्रांसजेनिक तनाव बनाकर देखें।
• लगातार दैनिक सक्रियण का उपयोग करके इन कारकों की सुरक्षा की जाँच करें (जैसा कि ओएसकेएम के साथ बेलमॉंट के काम में)। लक्ष्य OSKM कारकों (जिसमें से चूहों को लगातार 3 दिनों के बाद मरना शुरू हुआ) की तुलना में बेहतर अस्तित्व का पता लगाना है।
• इसके अलावा, सबसे सुरक्षित कारकों के लिए, अपने जीवन का 50% से अधिक विस्तार करने के लिए LAKI चूहों पर नए खुराक की जाँच करें
• समानांतर परियोजना: इस कार्य में कारकों Oct4, Sox2, c-Myc के बजाय एंटीबॉडी का उपयोग करें । यदि यह दृष्टिकोण काम करता है, तो जीन हेरफेर की बिल्कुल भी आवश्यकता नहीं होगी । पर्याप्त एंटीबॉडी की शुरूआत होगी। LAKI चूहों के साथ शुरू करें, मेथिलिकरण घंटों में परिवर्तन के लिए एक आंख के साथ WT चूहों पर जांच करें (क्या बायो-एजिंग गिरावट OSKM से बदतर नहीं होगी?)
• समानांतर परियोजना: पिपी और पीवी-इंटरेक्टिंग आरएनए की भूमिका की जांच करने के लिए ट्रांसपोज़न सप्रेसर्स और संभावित एपिजेनेटिक कायाकल्प के रूप में, इस लेख में ।
• समानांतर परियोजना: हिस्टोन वेरिएंट TH2A और TH2B की जांच करने के लिए, जो इस काम के अनुसार, Sox2 और c-Myc की जगह ले सकता है, जिसका अर्थ है कि वे स्वयं एपिजेनेटिक किकबैक को प्रेरित कर सकते हैं।

रिसर्च ट्रैक 3: डिलिवरी व्हीकल (कैरियर) और पेटेंटेबिलिटी

• AAB और OSKM कैसेट lentiviruses अब खरीदे जा सकते हैं। LAKI और WT वयस्क चूहों को लेना और (a) वयस्क जीन को इन जीनों की डिलीवरी की दक्षता और (b) मेथिलिकरण घंटे और उनके प्रेरण से जैविक मापदंडों पर प्रभाव की एक श्रृंखला का संचालन करना आवश्यक है। क्या ऐसे चूहे लंबे समय तक जीवित रहेंगे, भले ही ओएसकेएम जीन सभी कोशिकाओं से दूर हो? इस तरह के अध्ययन को भी आदेश देने की आवश्यकता होगी।
• एकीकृत के लिए (अर्थात, डीएनए में नए जीन के एकीकरण के साथ) दृष्टिकोण, वयस्क जानवरों में उपयोग करने के लिए मुख्य बाधा एकीकरण की कम डिग्री (एएवी या लेंटिवायरल वैक्टर के लिए 10-50%) है, साथ ही रक्त-मस्तिष्क बाधा की कम पारगम्यता (और हम सबसे अधिक संभावना है) हाइपोथैलेमस को फिर से जीवंत करना महत्वपूर्ण है)। इसलिए, यह अनुसंधान के मुख्य क्षेत्रों में से एक होना चाहिए। अनुक्रमिक कई अभिकर्मक का परीक्षण करना आवश्यक है - क्या इस तरह से सभी ऊतकों में कम से कम 75% कोशिकाओं में आवश्यक जीन की डिलीवरी को प्राप्त करना संभव है? हमें एक ही सेल में बार-बार शामिल होने से सुरक्षा के लिए एक एल्गोरिथ्म की आवश्यकता होती है - यदि जीन के साथ कई कैसेट इसमें मिल जाते हैं, तो हम नहीं चाहते कि वे सभी प्रेरित हों।
• अन्य प्रसव के तरीके: प्रोटीन या एमआरएनए (गैर-एकीकृत, लेकिन महंगा) का वितरण । जीन वितरण विधियों के विकास में शामिल कंपनियों से आदेश अनुसंधान। उदाहरण के लिए, स्कारब जीनोमिक्स ।
• एक अन्य विधि: एंटीबॉडी-रिलीज़ डीएनए रिलीज़ (नई, प्रयोगात्मक, महंगी विधि)। इसके डेवलपर्स के साथ परामर्श करना आवश्यक होगा।
• इस थेरेपी के साथ बिग फार्मा में रुचि की संभावना को अधिकतम करने के लिए - जिसके बिना सैकड़ों मिलियन डॉलर के नैदानिक ​​परीक्षणों का संचालन करना असंभव होगा - आपको न केवल एक सुरक्षित और प्रभावी के लिए प्रयास करने की आवश्यकता है, बल्कि एक पेटेंट दृष्टिकोण के लिए भी: आदर्श रूप से, यह कारकों के एक अद्वितीय संयोजन के साथ एक कैसेट होना चाहिए। एक सुरक्षित, निष्क्रिय और पेटेंट कार्यकर्ता (डॉक्सीसाइक्लिन के विपरीत) द्वारा सक्रिय। इस तरह के डिलीवरी सिस्टम उपलब्ध होते ही कारतूस खुद (शेल + प्रारंभ करनेवाला) दोनों को विकसित किया जा सकता है और खरीदा (लाइसेंस प्राप्त) किया जा सकता है।

कीमतें, तिथियाँ

यहां मुझे कीमतों और शर्तों के बारे में बताया गया है:

• अनुसंधान ट्रैक 1 (चूहों में OSKM कारक): $ 1.5-2 मिलियन; अवधि: 3 साल
• अनुसंधान ट्रैक 1 (पालतू जानवर): $ 3-4 मिलियन; अवधि: 2 साल
• अनुसंधान ट्रैक 2 (सर्वोत्तम कारक): 6–8 मिलियन अमरीकी डॉलर; अवधि: 4-5 साल
• रिसर्च ट्रैक 3 (डिलीवरी वाहन): $ 2–3 मिलियन; अवधि: 2-3 साल
• सुरक्षा: 3-5 मिलियन अमरीकी डॉलर; अवधि: 2-3 साल
• प्राइमेट्स (वैकल्पिक) पर अध्ययन: 2-2.5 मिलियन अमरीकी डॉलर; अवधि: 1-2 साल
• वेतन / ओवरहेड / पेटेंट / कानूनी और अन्य: प्रति वर्ष $ 1.52 मिलियन

प्रमुख परियोजना मील के पत्थर:

• डॉक्सीसाइक्लिन से प्रेरित OSKM जीन वाले GMO घरेलू पशुओं के लॉन्च से 2 साल पहले
• वयस्क पालतू जानवरों के लिए न्यूनतम चिकित्सा से 3-4 साल पहले (OSKM या अन्य कारकों के साथ लेंटवायरस)
• मनुष्यों में न्यूनतम चिकित्सा के परीक्षणों की शुरुआत से 5-6 साल पहले (एफडीए के साथ एक भारत आवेदन दाखिल करने का चरण)

5-6 साल की परियोजना अवधि का मतलब है, प्रति वर्ष 1.5-2 मिलियन अमरीकी डॉलर से ऊपर के आधार पर, यूएस $ 7.5–12 मिलियन की राशि में ओवरहेड। इस प्रकार, भारत चरण से पहले खर्च की कुल राशि है: 24-37.5 मिलियन अमरीकी डॉलर।

यदि यह परियोजना सफलतापूर्वक भारत के चरण में पहुंचती है, तो बड़ी फार्मा कंपनियां इसे हथियारों और पैरों के साथ फाड़ देंगी, जिसके बाद इस तरह की चिकित्सा के नैदानिक ​​परीक्षण शुरू होंगे (पहले एथेरोस्क्लेरोसिस, अल्जाइमर रोग, मधुमेह या अन्य आयु-निर्भर नोसोलोजी से, जिसके लिए आज उम्र बढ़ने को धीमा करने के लिए दवाओं का परीक्षण करना आवश्यक है, इसलिए) उम्र बढ़ने के रूप में अभी तक डब्ल्यूएचओ द्वारा एक बीमारी के रूप में वर्गीकृत नहीं किया गया है)।

सारांश

मास्को क्लब ऑफ बायर्स के इस तरह के एक प्रोजेक्ट ने मेरे दिमाग में रोष जगा दिया। या यहां तक ​​कि "आत्म-बचावकर्ताओं का क्लब"। देखते हैं क्या होता है। यदि आप उसके लिए वित्तपोषण पा सकते हैं, तो मुझे लगता है कि यह एक शानदार शिकार होगा। मुझे उम्मीद है कि इसके परिणामों के अनुसार, एचआईवी 2.0 को महत्वपूर्ण नुकसान होगा, और हम हमारे और हमारे प्रियजनों के लिए स्वस्थ जीवन के कम से कम कई दशकों को वापस जीतने में सक्षम होंगे।