👩🏿‍🚒 🤛🏿 🤮 MiRNAs का घूमना 📢 👲🏻 🧑🏽‍🤝‍🧑🏼

MicroRNAs 18-25 न्यूक्लियोटाइड्स की लंबाई के साथ छोटे गैर-कोडिंग आरएनए अणुओं का एक वर्ग है जो जीन अभिव्यक्ति के विनियमन में सक्रिय रूप से शामिल हैं। MiRNAs की कार्रवाई बहुत विविध है और शरीर में होने वाली कई प्रक्रियाओं से निकटता से संबंधित है। जिसमें जीनोम की स्थिरता को बनाए रखना, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया, विभेदन, प्रसार, कोशिकाओं का एपोप्टोसिस, दोनों सामान्य और विभिन्न पैथोलॉजी के लिए शामिल हैं। और अंतिम परिस्थिति उन्हें शोधकर्ताओं और डॉक्टरों के लिए एक साथ दो दिशाओं में आकर्षक बनाती है: एक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में और लगभग सभी आयु-संबंधी (और न केवल) रोगों के निदान के लिए एक संभावित बायोमार्कर।

पहली माइक्रोआरएनए, जिसे लिन -4 कहा जाता है, को हार्वर्ड विश्वविद्यालय के वैज्ञानिकों द्वारा सी। लालित्य निमेटोड [1] का उपयोग करके एक सदी पहले खोजा गया था। वैज्ञानिकों ने पाया कि लिन -4 जीन ने एक प्रोटीन को एनकोड नहीं किया, लेकिन दो छोटे आरएनए - ने 22 न्यूक्लियोटाइड्स की लंबाई और माइक्रोआरएनए में 61 न्यूक्लियोटाइड का एक अग्रदूत, जो नेमाटोड लिन -14 जीन की अभिव्यक्ति को दबा दिया, इसे सामान्य रूप से विकसित होने से रोक दिया। लंबे समय से यह माना जाता था कि miRNA एक विकासवादी विदेशी है, नेमाटोड जीनोम की एक संपत्ति है, सात साल बाद, 2000 में, दूसरे miRNA अणु, Let-7, की खोज की गई [2]। उसने एक ही बार में कई जीनों की अभिव्यक्ति को दबा दिया और फिर उसे मनुष्यों सहित कई जीवित जीवों में वर्णित किया गया। और उसके बाद, "बांध टूट गया" - miRNA खोजों ने एक के बाद एक का पालन करना शुरू किया।

आज यह ज्ञात है कि प्रत्येक miRNA कई (कई सौ तक) जीन को नियंत्रित कर सकता है, जबकि एक विशिष्ट जीन कई mRNA के लिए एक लक्ष्य हो सकता है। यह छोटा अणु कैसे काम करता है? miRNAs एक जीन को कई तरीकों से शांत करता है। सबसे पहले, वे दूत आरएनए (एमआरएनए) के साथ बातचीत करके जीन अभिव्यक्ति को रोकते हैं। miRNAs mRNA से जुड़ते हैं, जो अनुवाद प्रक्रिया (यानी, प्रोटीन संश्लेषण) और mRNA गिरावट को रोकते हैं। जीन शटडाउन का दूसरा संस्करण ट्रांसक्रिप्शनल है, जब पॉलीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स में miRNAs जीनोम के एपिजेनेटिक संशोधनों का कारण बनता है - डीएनए मिथाइलेशन और हिस्टोन डेसेटाइलेशन और मिथाइलेशन।

इसके अलावा, दमनकारी प्रोटीन के साथ उनकी बातचीत के द्वारा माइक्रोआरएनए प्रोटीन संश्लेषण को दबाने का एक और रूप जो ब्लॉक अनुवाद को वर्णित किया गया है [3]। लेकिन, एक ही समय में, यह पाया गया कि कुछ मामलों में, अर्थात् जब सेल चक्र बंद हो जाता है, तो माइक्रोएएनएक्सस को दबा नहीं सकता है, लेकिन अनुवाद प्रक्रिया को सक्रिय कर सकता है। इस घटना को 2007 में जर्नल साइंस [4] में वर्णित किया गया था। लेकिन यह घटना इतनी दुर्लभ है और इसकी विशेषता नहीं है कि अधिकांश वैज्ञानिक लेखों में भी इसका उल्लेख नहीं किया गया है।

लगभग 10 साल पहले यह पहली बार वर्णित किया गया था कि एक प्रकार के सेल द्वारा स्रावित miRNAs को अन्य सेल प्रकारों में स्थानांतरित किया जा सकता है। यह सुझाव देने का कारण था कि सेलुलर माइक्रोआरएनए के अलावा, शरीर में बाह्यकोशिकी, तथाकथित भी मौजूद है। miRNA (परिसंचारी miRNA, c-miPHK), जो तब रक्त प्लाज्मा और अन्य जैविक तरल पदार्थों में पाया जाता था। जैसा कि आज सुझाव दिया गया है, रक्त में सी-miRNA की उपस्थिति उनकी कोशिकाओं द्वारा स्राव और एपोप्टोसिस और नेक्रोसिस के दौरान कोशिकाओं की मृत्यु दोनों का परिणाम हो सकती है।

यह जल्दी से स्पष्ट हो गया कि माइक्रोआरएनए अंतर्जात राइबोन्यूक्लियूसेस (आरएनए डिस्ट्रॉयर्स) के लिए प्रतिरोधी हैं और सीरम और प्लाज्मा में उच्च स्थिरता है। और उनकी संख्या को कई तरीकों से उच्च संवेदनशीलता और विशिष्टता के साथ मापा जा सकता है, जिनमें से सबसे आम है वास्तविक समय पीसीआर और फ्लोरोसेंट जांच के साथ संकरण। और इसने हमें माइक्रोआर्नाइन के परिसंचारी स्तर का प्रभावी ढंग से विश्लेषण करने, उन्हें जैविक तरल पदार्थों से अलग करने, और विभिन्न पैथोलॉजी के लिए बायोमार्कर के रूप में उपयोग करने की अनुमति दी।

कौन से विकृति का निदान करने के लिए, माइक्रोआरएनए विश्लेषण का उपयोग किया जा सकता है? सबसे पहले, ये निश्चित रूप से मुख्य उम्र से संबंधित बीमारियां हैं - हृदय, न्यूरोडीजेनेरेटिव और ऑन्कोलॉजिकल। इस प्रकार, कई अध्ययनों ने miRNA स्तर और हृदय रोग (CVD) के बीच घनिष्ठ संबंध दिखाया है - miRNAs सीवीडी के विकास और रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। जो उन्हें प्रारंभिक अवस्था में नैदानिक मार्कर के रूप में उपयोग करना संभव बनाता है। आज, इस उद्देश्य के लिए उपयुक्त कई miRNAs पहले से ही ज्ञात हैं।

2009 में वापस, पहले अध्ययनों में से एक ने दिखाया कि miRNA-208 विशेष रूप से हृदय कोशिकाओं में निर्मित होता है और इसकी प्लाज्मा सांद्रता मायोकार्डियल क्षति [5] का एक सटीक संकेतक है। बाद में, वैज्ञानिक दो और miRNAs, miR-423-5p और miRNA-499 की पहचान करने में सक्षम हुए, जिससे हृदय की विफलता और तीव्र रोधगलन [6,7] के निदान में अच्छी प्रभावकारिता दिखाई दी।

10-वर्ष की अवधि में, नॉर्ड-ट्रॉन्डेलैग हेल्थ स्टडी के ढांचे में एक बड़े अध्ययन के दौरान, नार्वे के वैज्ञानिकों (miR-106a-5p, miR-424-5p, let-7g-5p, miR-144-3p) द्वारा कई miRNAs का पता लगाया गया। और miR-660-5p,), जिसका स्तर अभी भी स्वस्थ लोगों में भविष्य में तीव्र रोधगलन की भविष्यवाणी कर सकता है [8]। इसके अलावा, एक ही काम से पता चला कि पुरुषों और महिलाओं के पास अपने विशिष्ट miRNAs (miR-424-5p और miR-26a-5p, क्रमशः) मायोकार्डियल रोधगलन के जोखिम से जुड़े हैं।

वर्तमान में ज्ञात रोगाणु, हृदय रोगों के संभावित बायोमार्कर की एक विस्तृत व्यवस्थित समीक्षा 2018 में रूसी हृदय रोग विशेषज्ञों [9] द्वारा की गई थी।

यह भी पाया गया कि मायोकार्डियल रोधगलन और हृदय की विफलता के अलावा, रक्त में miRNAs के परिसंचारी के विश्लेषण से स्ट्रोक के शुरुआती निदान में मदद मिल सकती है, साथ ही साथ रोगियों में रोगसूचक परिणाम का अनुमान लगा सकते हैं। गंभीर परिणामों के लिए ज्ञात रक्तस्रावी स्ट्रोक के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, जिसके लिए, डॉक्टरों के अनुसार, microRNAs के अलावा, आज स्ट्रोक के निदान के लिए वर्तमान रक्त परीक्षण के लिए कोई स्थापित बायोमार्कर नहीं हैं [10]

2018 में, एक बड़ी व्यवस्थित समीक्षा प्रकाशित की गई, जिसमें आठ अध्ययन शामिल थे, जिसमें 572 रोगी और नियंत्रण समूह में 431 स्वस्थ प्रतिभागी शामिल थे। इस समीक्षा के अनुसार, आज कम से कम 22 miRNAs ज्ञात हैं, जिनमें से अंतर अभिव्यक्ति को तीव्र इस्केमिक स्ट्रोक [11] के बाद सबसे प्रारंभिक अवधि में दर्ज किया गया था।

लेकिन शायद सबसे प्रभावी miRNAs ने कैंसर के शुरुआती निदान में खुद को बायोमार्कर के रूप में स्थापित किया है। इसलिए, 2014-17 में, कई बड़े पैमाने पर अध्ययन, व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण किए गए थे, जिसमें पता चला कि miRNAs को प्रसारित करने की अभिव्यक्ति प्रोफाइल, विशेष रूप से उनमें से एक संयोजन का उपयोग करते हुए, स्तन ट्यूमर के सटीक और शुरुआती पता लगाने के लिए महान संभावित नैदानिक मूल्य हैं [12,13] 14]।

अन्य अध्ययनों में अन्य प्रकार के ऑन्कोलॉजी के लिए विशिष्ट कई miRNAs का भी पता चला है, जो प्रारंभिक अवस्था [15,16] में रोग का पता लगाने में अधिक कुशलता से मदद कर सकता है। सामान्य तौर पर, लगभग सभी प्रकार की विकृति के निदान के लिए miRNA विश्लेषण का उपयोग किया जा सकता है।

लेकिन यह सब नहीं है। यह पता चला कि miRNAs का उपयोग मुख्य रूप से उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव पैथोलॉजी के निदान में भी किया जा सकता है, जिसके उपचार में प्रगति वर्तमान में खराब देखी गई है।

इसलिए, 2015 में, 8 अध्ययनों का एक मेटा-विश्लेषण किया गया था, जिसमें 45 9 रोगियों में न्यूरोडीजेनेरेशन और नियंत्रण समूह में 340 स्वस्थ लोगों ने miRNAs के परिसंचारी के नैदानिक मापदंडों का अध्ययन करने के लिए भाग लिया था। एक मेटा-विश्लेषण ने पुष्टि की कि miRNAs न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के नैदानिक निदान में संभावित बायोमार्कर हो सकते हैं, और कई miRNAs [17] के विश्लेषण का उपयोग करके उनकी नैदानिक सटीकता बेहतर होगी।

2018 में, अमेरिकन न्यूरोलॉजिस्ट द्वारा एक अध्ययन प्रकाशित किया गया था जिसमें हंटिंगटन रोग से जुड़े आनुवंशिक उत्परिवर्तन को ले जाने वाले लोगों के मस्तिष्कमेरु द्रव में विशिष्ट miRNAs के स्तर की जांच की गई थी। नतीजतन, वे 6 माइक्रोआरएनएक्स (miR-520f-3p, miR-135b-3p, miR-4317, miR-3928-5p, miR-8082, miR-14082p) का पता लगाने में सक्षम थे, जिनका स्तर 20 साल पहले वृद्धि दिखाना शुरू कर दिया था रोग के पहले लक्षणों की अपेक्षित शुरुआत। जो, वैज्ञानिकों के अनुसार, उपचार को प्रभावी बनाने और रोग की शुरुआत में देरी की संभावना को बढ़ाता है [18]।

अन्य अध्ययनों में, विशिष्ट माइक्रोआरएनए पाए गए (miR-455-3p, miR-501-3p, miR-26a-5p, miR-181c-3p, miR-126-5p, miR-22-5p, miR-148b-5p,) miR-106b-3p, miR-6119-5p, miR-1246, miR-660-5p)) हमें और अधिक सटीक और जल्दी से एक और गंभीर न्यूरोपैथोलॉजी - अल्जाइमर रोग [1920,21] का निदान करने की अनुमति देता है।

अध्ययनों से यह भी पता चला है कि miRNAs का उपयोग न केवल निदान के लिए किया जाता है, बल्कि रोगों के उपचार में चिकित्सीय लक्ष्यों के रूप में भी किया जाता है [22, 23]। और यह आश्चर्य की बात नहीं है। आधुनिक अनुमानों के अनुसार, लगभग 60% मानव जीन की अभिव्यक्ति सीधे miRNAs की कार्रवाई से संबंधित है, और उनमें से अधिकांश के कार्य अभी भी अस्पष्ट हैं [24]।

MicroRNAs ने खुद को बहुत संवेदनशील बायोमार्कर दिखाया है, जो कि सबसे दूर के दृष्टिकोण पर रोग की पहचान करना संभव बनाता है, जब कोई लक्षण और रोग संबंधी परिवर्तन अभी भी दिखाई नहीं देते हैं। स्वस्थ दीर्घायु की लड़ाई में उन्हें क्या एक अनूठा उपकरण बनाता है। और यद्यपि "जीव विज्ञान के अंधेरे पदार्थ" की परिभाषा अभी भी miRNAs के संबंध में पाई जा सकती है, जो पहले से ही ज्ञात है अब इन छोटे अणुओं के अध्ययन के लिए बहुत संभावनाएं दिखाता है।

समीक्षा के लेखक: एलेक्सी रेज़शेवस्की।

संदर्भ

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