उम्र बढ़ने के बायोमार्कर। पैनल धोखाधड़ी। भाग 1

थ्रोम्बोस्पोंडिन -2 प्रोटीन संरचना

इस वर्ष के जुलाई के अंत में, शोधकर्ताओं के एक अंतरराष्ट्रीय समूह का एक बड़ा अध्ययन जो कि क्रैटिलिटी (नाजुकता, या सीनील एस्थेनिया) की अवधारणा के ढांचे में उम्र बढ़ने के प्रभावी बायोमार्कर की खोज के लिए समर्पित था।

शब्द "धोखाधड़ी" को जेएच मित्र के वैज्ञानिक परिसंचरण में 1954 में वापस लाया गया था, पहली बार लेख "एलास फॉर ह्यूमन फ्रैटिलिटीज" में लिखा गया था! । क्रूरता की आज की अवधारणा को एक बुजुर्ग व्यक्ति में इस तरह के संकेतों की उपस्थिति के रूप में परिभाषित किया गया है: वजन घटाने (सरकोपेनिया), गतिशील रूप से हाथ की ताकत में कमी, गंभीर कमजोरी और थकान में वृद्धि, गति में कमी, शारीरिक गतिविधि में उल्लेखनीय कमी। यह आम तौर पर स्वीकार किया जाता है कि तीन या अधिक लक्षणों के होने पर फ्रैटिलिटी (सेनील एस्थेनिया) होती है, लेकिन अगर एक या दो लक्षण हैं, तो यह सीने में बेचैनी है।

यूनाइटेड स्टेट्स द फेडरल काउंसिल ऑन एजिंग ने "महत्वपूर्ण शारीरिक, संज्ञानात्मक और भावनात्मक विकलांग लोगों के एक विशेष समूह के लिए" क्रूरता "शब्द गढ़ा , जिसे अतिरिक्त ध्यान देने की आवश्यकता है । " आधुनिक अनुमानों के अनुसार, वृद्ध लोगों की संख्या, जिन्हें धोखाधड़ी के रूप में वर्गीकृत किया जा सकता है, आज 12.9% है, सीने में विकलांगता 48.9% है, जो पर्याप्त उपचार और पुनर्वास उपायों के अभाव में, 4-5 वर्षों में विस्तारित रूप में चला जाता है।

इस अध्ययन के लेखक "वृद्धावस्था के मुख्य फेनोटाइप" के रूप में परिभाषित करते हैं, जो बहु-अंग शिथिलता या बहु- रुग्णता का वर्णन करता है (जो कि 2 पुरानी बीमारियों की उपस्थिति या अधिक, etiologically और रोगजनक रूप से असंबंधित है), साथ में बुजुर्गों में अतिरिक्त बीमारियों की संभावना बढ़ जाती है ।

अपने काम के आधार के रूप में, वैज्ञानिकों ने जीन अभिव्यक्ति डेटाबेस (http://genomics.senescence.info/genes, GenAge, AnAge, LongevityMap, CellAge, DrugAge, Digital Aging Atlas सहित) का उपयोग उन जीनों की पहचान करने के लिए किया जो उम्र बढ़ने, दीर्घायु और के दौरान विनियमित होते हैं आयु संबंधी रोग। इसी समय, उन्होंने जैविक तरल पदार्थों में पाए जाने वाले स्रावित कारकों और अणुओं पर संभावित बायोमार्कर के रूप में विशेष ध्यान दिया।

कार्य के पहले चरण में, कारकों की पहचान की गई थी जो व्यापक रूप से व्यक्त किए गए थे और "उम्र बढ़ने के विशिष्ट संकेतों" के साथ-साथ कई तरह से जुड़े थे, साथ ही वे जो पहले से ही आयु-संबंधित विकृति के निदान में बायोमार्कर के रूप में उपयोग किए गए थे। फिर अध्ययन के लेखकों के अनुभव के अनुसार बायोमार्कर के इस सेट का विस्तार किया गया।

बायोमार्कर की खोज छह दिशाओं में की गई, छह "उम्र बढ़ने के संकेत":

1. सूजन
2. माइटोकॉन्ड्रिया और एपोप्टोसिस
3. कैल्शियम होमियोस्टेसिस,
4. फाइब्रोसिस
5. NMJ (न्यूरोमस्कुलर जंक्शन) और न्यूरॉन्स
6. साइटोस्केलेटन और हार्मोन।

44 संभावित बायोमार्कर का विश्लेषण किया गया, जिनमें से 19 को उच्च प्राथमिकता स्कोर प्राप्त हुआ, 22 को मध्यम प्राथमिकता के रूप में पहचाना गया।

नतीजतन, शोधकर्ताओं ने एक छह-सूत्री मुख्य और फैले हुए बायोमार्कर पैनल की पहचान की।

सूजन। प्रतिरक्षा प्रणाली में सामान्य परिवर्तन, दोनों अनुकूली और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित करते हैं, सबसे महत्वपूर्ण "उम्र बढ़ने के संकेत" में से एक बन गए, और प्रतिरक्षात्मक कारक सनील एस्टेनिया के लिए वर्णित पहले मार्करों में से एक थे। उम्र बढ़ने की प्रक्रिया विभिन्न प्रकृति के समर्थक भड़काऊ मध्यस्थों में प्रणालीगत वृद्धि से निकटता से संबंधित है। यह वृद्धि या तो सीधे तौर पर जीवन भर संक्रामक एजेंटों के संपर्क में रहने या आंतों में संक्रमण से संबंधित हो सकती है।

इसका कारण मोटापा में मनाया जाने वाला चयापचय संबंधी विकार हो सकता है, साथ ही कोशिका मृत्यु के कारण प्रतिजन का स्राव और कोशिका मलबे का बाद में संचय हो सकता है। सामान्य तौर पर, सूजन से प्रतिरक्षा कोशिकाओं की पुरानी उत्तेजना होती है, जो निम्न-श्रेणी और दीर्घकालिक सूजन में बदल जाती है, जो जन्मजात और अनुकूली दोनों प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित करती है।

इसके अलावा, उम्र बढ़ने से फेनोटाइप्स और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के कार्यों में ध्यान देने योग्य परिवर्तन होते हैं। सामान्य तौर पर, "इम्यूनोजेनेसिटी" नामक यह फेनोटाइप उम्र बढ़ने के ऊतकों में सेलुलर और आणविक क्षति के संचय को बढ़ावा देता है, कई उम्र से संबंधित विकारों (उदाहरण के लिए, एथेरोस्क्लेरोसिस, मधुमेह और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों) को प्रबल करता है और सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि संक्रमण, कैंसर और अन्य ऊतक क्षति के लिए प्रभावी प्रतिक्रिया कम कर देता है ।

सूजन के संबंध में, निम्नलिखित बायोमार्कर की पहचान की गई थी:

1. CD14 प्रतिजन । यह एक ग्लाइकोप्रोटीन है जो मुख्य रूप से मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज द्वारा व्यक्त किया जाता है। टीएलआर 4 - सीडी 14 कॉम्प्लेक्स के हिस्से के रूप में, यह शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में भाग लेता है - बैक्टीरिया लिपोपॉलेसेकेराइड्स का बंधन।
2. फ्रैक्टकलिन (CX3CL1) । Fractalkin सक्रिय एंडोथेलियल कोशिकाओं, चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं और मैक्रोफेज में सबसे अधिक उत्पादन किया जाता है। यह सेलेक्टिन-मध्यस्थता बंधन को बढ़ाकर ऊतक में रक्तप्रवाह से ल्यूकोसाइट्स के प्रवास को बढ़ाता है, जिससे आसंजन होता है और अंत में, एंडोथेलियल परत के माध्यम से ल्यूकोसाइट्स का प्रवास होता है। CX3CL1 में एंटी-एपोप्टोटिक गुण भी हैं।
3. पेंट्राक्सिन (PTX3) । पेंट्राक्सिन, जन्मजात सहज प्रतिरक्षा के एक घटक के रूप में कार्य करता है और यह परिधीय रक्त ल्यूकोसाइट्स और मायलोइड डेंड्राइटिक कोशिकाओं में विभिन्न सूजन साइटोकिन्स द्वारा प्रेरित होता है।
   
   पेंट्राक्सिन को एंडोथेलियल कोशिकाओं, संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं, फाइब्रोब्लास्ट्स और एडिपोसाइट्स द्वारा भी स्रावित किया जाता है, फाइब्रोसाइट्स के भेदभाव में योगदान देता है और एंजियोजेनेसिस और ऊतक रीमॉडेलिंग में भूमिका निभाता है।
4. SVCAM / sICAM आसंजन अणु (टाइप 1 इंटरसेलुलर आसंजन अणु, टाइप 1 संवहनी एंडोथेलियल आसंजन अणु)। वे इम्युनोग्लोबुलिन के सुपरफैमिली से संबंधित हैं। आईसीएएम -1 को एपिथेलियल और डेन्ड्रिटिक कोशिकाओं, फाइब्रोब्लास्ट्स, टिशू मैक्रोफेज और वीकेएम -1 पर व्यक्त किया जाता है - टिश्यू मैक्रोफेज, डेंड्राइटिक सेल्स, बोन फाइब्रोब्लास्ट्स, मायोबोब्लास्ट्स और मांसपेशियों के तंतुओं पर।
5. इंटरल्यूकिन 6 (IL-6) । यह सूजन के तीव्र चरण के सबसे महत्वपूर्ण मध्यस्थों में से एक है। कंकाल की मांसपेशी, मूत्राशय, पित्ताशय, परिशिष्ट, घेघा, अस्थि मज्जा, फेफड़े, अधिवृक्क ग्रंथियों, प्रोस्टेट और वसा ऊतक सहित विभिन्न ऊतकों में व्यक्त किया गया है। IL-6 मुख्य रूप से सूजन की जगहों पर उत्पन्न होता है और IL-6RA (IL-6 रिसेप्टर-अल्फा) के माध्यम से एक ट्रांसक्रिप्शनल भड़काऊ प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है।
6. इंटरफेरॉन ind एक प्रेरक प्रोटीन (आईपी -10) है , एक अन्य पदनाम है CXCL10 CXC मोटिफ केमोकाइन 10. यह CXC उप-कुंडली का एक IFN- प्रेरित रसायन है और CXCR3 रिसेप्टर के लिए एक लिगैंड है, जो मुख्य रूप से सक्रिय टी-लिम्फोसाइट्स और फाइब्रोब्लास्ट द्वारा व्यक्त किया जाता है।

CXCL10 को CXCR3 के बंधन में टी कोशिकाओं के प्रवास की ओर जाता है, मोनोसाइट्स और एनके कोशिकाओं की उत्तेजना के साथ-साथ आसंजन अणु की अभिव्यक्ति के संशोधन और एपोप्टोसिस की प्रेरण

माइटोकॉन्ड्रिया और एपोप्टोसिस । माइटोकॉन्ड्रिया एटीपी उत्पादन में केंद्रीय भूमिका निभाता है, साथ ही साथ बेसल चयापचय दर और शारीरिक प्रदर्शन को कम करने में भी। माइटोकॉन्ड्रिया की आयु-निर्भर शिथिलता में इलेक्ट्रॉन हस्तांतरण दर में कमी, आंतरिक झिल्ली के एच + के संबंध में पारगम्यता में वृद्धि, और बिगड़ा एटीपी संश्लेषण शामिल हैं।

इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए म्यूटेशन उम्र बढ़ने के दौरान जमा होते हैं। सभी कोशिकाएं, विशेष रूप से न्यूरॉन्स और मांसपेशियों की कोशिकाएं ऑक्सीडेटिव क्षति से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के प्रति बहुत संवेदनशील होती हैं, क्योंकि न्यूरोनल प्रक्रियाओं और सिकुड़ा कार्य को बनाए रखने के लिए एटीपी की बड़ी मात्रा आवश्यक होती है।

माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता के संबंध में, निम्नलिखित बायोमार्कर की पहचान की गई थी:

ग्रोथ विभेदन कारक -15 (ग्रोथ विभेदन कारक 15, GDF15)। प्लीओट्रोपिक साइटोकाइन, एक कारक जिसे बदलने वाले कारक बीटा के सुपरफैमिली से होता है। क्षति के मामले में और विभिन्न रोग प्रक्रियाओं के दौरान भड़काऊ प्रतिक्रिया और एपोप्टोसिस के विनियमन में शामिल।
Irizine (फ़ाइब्रोनेक्टिन प्रकार III डोमेन जिसमें 5, FNDC5 हैं)। मेम्ब्रेन प्रोटीन, पेप्टाइड हार्मोन आईरिसिन का एक अग्रदूत। यह भूरे रंग के वसा के भेदभाव को सकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है, माइटोकॉन्ड्रियल जीवजनन को बढ़ावा देता है, हाइपोक्सिया की स्थितियों के तहत माइटोकॉन्ड्रिया के कार्य को संरक्षित करता है, एपोप्टोसिस से बचाता है और इसमें भड़काऊ गतिविधि होती है।
विमिन (VIM) । एक प्रोटीन जो सेल अखंडता को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एपोप्टोसिस प्रक्रियाओं में शामिल।

कैल्शियम के होमियोस्टेसिस ।

कैल्शियम कई शारीरिक और रोग-संबंधी प्रक्रियाओं में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, बाह्य और अंतःकोशिकीय। शारीरिक कैल्शियम के स्तर में काफी संकीर्ण सीमाएं हैं, और यहां तक ​​कि छोटे परिवर्तन से भारी शिथिलता हो सकती है।

आंतों में कैल्शियम अवशोषित होता है, गुर्दे के माध्यम से उत्सर्जित होता है और इसके स्तर को मुख्य रूप से पैराथायराइड हार्मोन द्वारा नियंत्रित किया जाता है। कैल्शियम मुख्य रूप से मांसपेशियों, हृदय और हड्डियों में पाया जाता है। कोशिका के भीतर, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) और माइटोकॉन्ड्रिया मुख्य भंडारण होते हैं और, होमोस्टैटिक परिस्थितियों में, साइटोप्लाज्म में कैल्शियम की अपेक्षाकृत कम सांद्रता मौजूद होती है।

सेल व्यवहार्यता और एंजाइमों की एक बड़ी संख्या की गतिविधि कैल्शियम पर निर्भर करती है। इस प्रकार, यह आश्चर्य की बात नहीं है कि कैल्शियम होमियोस्टेसिस के विकार अंग संबंधी बीमारियों, बुढ़ापे और कई बीमारियों से जुड़े हैं।

निम्नलिखित बायोमार्कर की पहचान यहां की गई है:

S100 कैल्शियम बाइंडिंग प्रोटीन B (S100 कैल्शियम बाइंडिंग प्रोटीन B, S100B)। कैल्शियम-बाध्यकारी प्रोटीन S100 के समूह के अंतर्गत, यह ग्लियाल कोशिकाओं में निर्मित होता है, मुख्यतः एस्ट्रोसाइट्स, साथ ही साथ एडिपोसाइट्स में। इंट्रासेल्युलर और एक्स्ट्रासेलुलर कैल्शियम सिग्नलिंग में भाग लेता है। S100B कई सेल्युलर प्रक्रियाओं के नियमन में शामिल है, जैसे कि सेल चक्र प्रगति और विभेदन।
र्यूगलिन (Regucalcin, RGN) । उम्र बढ़ने के मार्कर प्रोटीन -30 (सिनेसेंस मार्कर प्रोटीन -30, एसएमपी 30) के रूप में भी जाना जाता है। ज्यादातर यकृत और गुर्दे में व्यक्त किए जाते हैं। यह कैल्शियम होमोस्टेसिस में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, कैल्शियम से प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव में शामिल है।
Calreticulin (Calreticulin, CALR) । एक बहुक्रियाशील प्रोटीन जो सीए 2+ आयनों को बांधता है। यह माइटोकॉन्ड्रिया में, प्रॉपोपोटिक कोशिकाओं की सतह पर और एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम में कार्य करता है, जहां यह अपने निर्यात को रोकने के लिए अनुचित रूप से मुड़े हुए प्रोटीन को बांधता है। यह एपोप्टोसिस में और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में कई कार्य करता है।

फाइब्रोसिस ।

फाइब्रोसिस तंतुमय ऊतक के गठन की प्रक्रिया है, जो चोट के बाद घाव भरने की सामान्य प्रक्रिया का हिस्सा हो सकता है। इसी समय, उम्र बढ़ने के परिणामस्वरूप रेशेदार ऊतक स्थायी रूप से कार्यात्मक ऊतकों को भी बदल सकते हैं।

नतीजतन, रेशेदार ऊतक हृदय, फेफड़े, गुर्दे, यकृत जैसे अंगों में जमा हो जाते हैं और अंगों के सामान्य कार्य में बाधा डालते हैं। यह विभिन्न सूजन कोशिकाओं (न्यूट्रोफिल और मैक्रोफेज) की उपस्थिति के कारण हाइपरप्रोलिफरेशन और बढ़ी हुई सूजन की ओर जाता है।

इसके अलावा, अनियंत्रित प्रोटीज गतिविधि सामान्य मरम्मत तंत्र के साथ हस्तक्षेप करती है, और इससे रेशेदार ऊतक में वृद्धि हो सकती है। कई साइटोकिन्स, जैसे कि IL-13 (इंटरल्यूकिन 13), IL-21 (इंटरल्यूकिन -21), TGF- बीटा और केमोकाइन्स, जैसे MCP-1 और MIP-1 बीटा, फाइब्रोसिस में शामिल हैं।

इसके अलावा, एंजियोजेनिक कारक (जैसे, वीईजीएफ (संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर)), वृद्धि कारक (जैसे, पीडीजीएफ (प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक)) और रेनिन-एंजिनेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली के घटकों को फाइब्रोसिस के महत्वपूर्ण नियामकों के रूप में पहचाना गया है और संभावित लक्ष्यों के रूप में जांच की जा रही है। विरोधी रेशेदार दवाओं।

फाइब्रोसिस के संबंध में, निम्नलिखित बायोमार्कर की पहचान की गई थी:

1. ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर बीटा (टीजीएफ-बीटा) । एक प्रोटीन जो अधिकांश कोशिकाओं में प्रसार, सेल भेदभाव और अन्य कार्यों को नियंत्रित करता है। साइटोकिन्स का एक प्रतिनिधि, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया, कैंसर, हृदय रोग, मधुमेह और कई अन्य विकृति में शामिल है।
2. प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर इनहिबिटर 1 (पीएआई -1 या सर्पाइन ई 1)। यह ऊतक प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर और यूरोकाइनेज की गतिविधि को रोकता है, जो बदले में, प्लास्मिन को प्लास्मिनोजेन के संक्रमण को सक्रिय करता है, जो रक्त के थक्के फाइब्रिन को तोड़ता है। इस प्रकार, पीएआई -1 फाइब्रिनोलिसिस को नकारात्मक रूप से प्रभावित करता है और रक्त के थक्कों के विघटन को रोकता है, जिससे संवहनी जटिलताओं, विभिन्न थ्रोम्बोम्बोलिज़्म का खतरा बढ़ जाता है।
3. यूरोकाइनेज प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर (यूरोकाइनेज प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर, यूपीए)। यह एक स्रावित सेरीन प्रोटीज है जो प्लास्मिनोजेन को प्लास्मिन में परिवर्तित करता है। यह कार्यात्मक रूप से ऊपर वर्णित प्लास्मिनोजेन उत्प्रेरक अवरोधक के साथ जुड़ा हुआ है। 1. प्लास्मिन के सक्रियण से प्रोटिओलिटिक कैस्केड का कारण बनता है, जो कि शारीरिक पर्यावरण पर निर्भर करता है, थ्रोम्बोलिसिस या बाह्य मैट्रिक्स के क्षरण में शामिल है। यह कैस्केड संवहनी रोग और कैंसर की प्रगति में शामिल है।
4. मेट्रिल्सिन, मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनस -7 (एमएमपी -7) । MMP-7 यकृत, फेफड़े, हृदय, स्तन ग्रंथि, प्लीहा, मस्तिष्क, रीढ़ की हड्डी, और पिट्यूटरी ग्रंथि सहित विभिन्न अंगों और ऊतकों में व्यक्त किया जाता है। एमएमपी -7 के कार्य आकृति विज्ञान, एंजियोजेनेसिस और ऊतक मरम्मत जैसी प्रक्रियाओं से निकटता से संबंधित हैं। इसकी कार्रवाई की विकृति फाइब्रोसिस से जुड़ी होती है, भड़काऊ साइटोकिन्स और अंतःस्रावी असंतुलन का उत्पादन। सिरोसिस, रुमेटीइड गठिया और कैंसर जैसे कई विकृति में शामिल है।
5. ट्रांसग्लुटामिनेज़ 2 (टीजीएम 2) । यह ट्रांसग्लुटामिन परिवार का सबसे व्यापक सदस्य है और लगभग सभी प्रकार की कोशिकाओं में अलग-अलग डिग्री के लिए व्यक्त किया जाता है। यह तंत्रिका तंत्र के विकास में एक modulating भूमिका निभाता है, साथ ही साथ न्यूरोनल कोशिकाओं की मृत्यु पर एक नियामक प्रभाव। विभिन्न पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं में शामिल हैं, जैसे घाव भरने, कोशिका वृद्धि और उत्तरजीविता, एपोप्टोसिस और ऑटोफैगी।
6. थ्रोम्बोस्पोन्डिन -2 (THBS2) । थ्रोम्बोस्पोंडिन प्रोटीन के परिवार का एक हिस्सा विभिन्न ऊतकों में मौजूद है, जैसे कि उपकला और एंडोथेलियम, संयोजी ऊतक। यह अव्यक्त टीजीएफ-बीटा को सक्रिय करता है और कोशिका प्रसार, एपोप्टोसिस और एंजियोजेनेसिस के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।
7. एंजियोटेंसिनोजेन (एंजियोटेंसिनोजेन, एजीटी)। एंजियोटेंसिन का अग्रदूत यकृत में निर्मित होता है और रेनिन की क्रिया द्वारा एंजियोटेंसिन I में परिवर्तित हो जाता है। प्लाज्मा कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स, एस्ट्रोजन, थायरॉयड हार्मोन और एंजियोटेंसिन II के साथ एंजियोटेंसिनोजेन का स्तर बढ़ता है। यह प्रो-इंफ्लेमेटरी, प्रोथ्रॉम्बोटिक और प्रोब्रोोटिक प्रक्रियाओं में प्रणालीगत रक्तचाप, वासोकोन्स्ट्रिक्शन, पानी का सेवन और सोडियम प्रतिधारण के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

एंजियोटेंसिन I और II

एलेक्सी रेज़ेव्स्की द्वारा तैयार किया गया